毒理学
第一章  绪  论
1、什么是毒理学？包括哪三个方面？
毒理学(toxicology)是研究外源因素（化学、物理和生物因素）对机体的损害作用、生物学机制、安全性评价和危险性分析的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机理学和管理毒理学。
2、毒理学研究方法有哪些？请比较其优缺点。P26
毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物实验的结果可以外推到人的基础。
毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人健康的影响
    毒理学体内试验 优点：易于控制暴露条件，能测定多种效应，能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)，能评价机制 缺点：动物暴露与人暴露相关的不确定性，受控的饲养条件与人的实际情况不一致，暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人的暴露
  毒理学体外试验 优点：影响因素少，易于控制  ，可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)，人力物力花费较少  缺点：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据，难以观察慢性毒作用
多态性的作用
3、3R指的是 
    替代法（alternatives）又称“3R”法，即
  优化（refinement）试验方法和技术
  减少（reduction）受试动物的数量和痛苦
  取代（replacement）整体动物试验的方法                                 
4、危险度评定的四个步骤
危险度评价程序
1.危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；
2.剂量－反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值；
3.接触评定，即要明确人接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；
4.危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信息，阐明接触人中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触人中的发生率。
第二章  毒理学基本概念
1、毒物、毒性、适应、选择毒性、靶器官、生物学标志物及其分类
剂量、反应、剂量-量反应关系、剂量-质反应关系
在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）
化学物质能够引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。
适应（Adaptation）:是机体对一种通常能引起有害作用的化合物显示不易感性或易感性降低.
选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
生物学标志指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。
剂量(dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量(exposure dose) 又称外
剂量(external dose)吸收剂量(absorbed dose)到达剂量(delivered dose)
反剂量－量反应关系（剂量-效应关系）（graded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反
应强度之间的关系。
反应（response）指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。
剂量－质反应关系（剂量-反应关系）（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一体中指反应发生率之间的关系。
2、毒物兴奋效应及其生物学意义
毒物兴奋效应Hormesis：毒物低于抑制浓度时对机体产生的刺激作用。
Hormesis 是生物长期进化过程中为顺应自然选择,提高在各种低水平胁迫下的成活率而形成的一个生理机制，其意义在于当生物体自稳状态(homostatic)受到破坏后能够迅速恢复。Hormesis 的功能主要有：(1) 尽快修复胁迫引起的损伤； (2) 保护生物体在其后的胁迫中免
受或少受伤害,即使是其后不再遭遇相同胁迫,也有利于生物体抵御环境中其他不利因素的影响。在低浓度的外源性因素作用造成轻微的损伤时，如(化学) 兴奋效应机制被激活发挥作用，则机体很快恢复；但如果兴奋效应机制被抑制，则损伤进一步扩大、恶化，形成更大范围的损伤。
3、LD50、LOAEL、NOAEL
绝对致死量或浓度(LD100或LC100)
观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)
未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 
4、简述剂量反应关系的前提和意义。
应用前提1.所研究的反应是由化学物接触引起的。  2.反应的强度与剂量有关。  3.要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。
意义　有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定计提易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种顺还作用存在的因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。
第三章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化
1. 生物转运、和生物转化、毒物动力学
Biotransportation (生物转运)：化学毒物在体内的吸收分布和排泄过程
Biotransformation (生物转化)：化学毒物的代谢变化称为生物转化
Toxicokinetics (毒物动力学 )：研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。通过建立数学模型，计算求出各项动力学参数，以定量描述机体对外源化学物进行处置的特征。
2. 脂/水分配系数
脂/水分配系数：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
3. 血/气分配系数
血气分配系数是气体和挥发性液体在血液中的分压与肺泡气中的分压达到平衡时，在两相中的浓度（均以mg/L计算）之比。此系数值越大，表示该毒物经肺吸收越快，但在血中达到饱和所需时间越长。
4. 生物转化的毒理学意义？生物转化酶的基本特点、亚细胞定位和底物类型？遗传因素和环境因素如何影响外源化学物的生物转化？
生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低
代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。
代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基
、亲核剂、氧化还原剂。
生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性  有结构酶和诱导酶之分
某些酶具有多态性  具有立体选择性
5. 生物转化反应的类型；CYP450
生物转化反应类型：Ⅰ相、Ⅱ相
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物的过程。
Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。特点：结合反应需要酶的参与并消耗能量
反应速度快
如一种化合物先后经历Ⅰ相反应和Ⅱ相反应，其清除速率主要由Ⅰ相反应决定。
Ⅱ相反应亦有代谢解毒和代谢活化两种后果。
细胞素P-450 (CYPs)是一组由结构和功能相关的超家族(superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶
其含有的血铁红素在还原态时与CO结合的复合体在光谱450nm处有最大吸收峰而得名。
又称混合功能氧化酶；单加氧酶
6. 毒物动力学的基本概念、研究目的、Vd、AUC
毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型来研究化学毒物在体内吸收分布代谢和排泄的过程及其动力学的规律。
研究目的：求出动力学参数，以阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据
根据毒物时-量变化规律与毒物效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危险度评价。
表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)  是指外源化学物在体内均匀分布时，由血药浓度推算得到的化学物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。
曲线下面积(AUC) 由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积(area under  the curve，AUC)，它与药物吸收的总量成正比。
7. 一房室模型和二房室模型的时量曲线有何区别？
时-量曲线  在染毒后不同时间采血样，测定血液中毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标即为毒物浓度时间曲线，简称时量曲线。
房室模型是用来描述毒物在体内的分布情况，是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型，二室开放模型或多室模型。
第四章 毒作用机制
1.自由基（free radicals）
自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。
化学物通过接受一个电子，丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。
自由基特点 自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。

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