PPI之大不同
人体胃黏膜壁细胞分泌小管膜上的H+/K+-ATP酶又称质子泵或酸泵,能选择性地抑制H+/K+-ATP酶的药物——质子泵抑制剂( proton-pump inhibitors，PPIs)已成为一代新型抑酸药物，对胃酸分泌均有显著的抑制作用，是目前酸相关疾病（消化性溃疡、反流性食管炎等）的首选药物。
（一）分类及作用机制：
PPIs 的分类，按照其结构特点可分2 种。
类型1: 苯并咪唑类衍生物( 结构式见图1) ，不可逆PPIs，也就是传统的质子泵抑制剂，代表药为:奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑（部分可逆）。
作用机制:PPI为弱碱性化合物，在碱性环境中不易解离，为非活性状态的前药，可通过细胞膜进入到壁细胞分泌管内，遇到PH为2以下的酸性环境，PPI可转化为次磺酸活性体，与H+/K+-ATP酶不可逆结合从而使其失活，从而抑制胃酸的分泌，直到新的质子泵产生，壁细胞
才能恢复泌酸功能，从而使pH值24h维持稳定。由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤，因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。
类型2: 咪唑吡啶替代物( 结构式见图2) ，可逆型PPIs（reversible proton pump inhibitions，RPPIs）新型质子泵抑制剂，代表药: 盐酸瑞伐拉赞（国内未上市），作用机制: 可竞争性抑制胃壁细胞上质子泵中高亲和部位的钾离子结合位点，抑制细胞浆中的H + 与胃分泌管中的K + 间的相互交换，而达到抗胃酸分泌的作用。
（二）药代动力学
不同PPI药代动力学比较
参数 | 奥美拉唑 | 兰索拉唑 | 泮托拉唑 | 雷贝拉唑 | 埃索美拉唑 |
血浆半衰期/h | 0.5-1 | 1.5 | 1-1.9 | 1-2 | 1.2 |
达峰时间/h | 0.5-3.5 | 1.7 | 1.1-3.1 | 2-5 | 1.6 |
生物利用度/% | 单次49,连续70 | 85 | 77 | 52 | 单次64，连续90 |
蛋白结合率/% | 95 | 97 | 98 | 96.3 | 97 |
对CYP450酶系影响 | 1A2诱导剂 2C9抑制剂 2C19抑制剂 | 1A2诱导剂 2C19抑制剂 | 2C19抑制剂 | ||
代谢途径 | 主2C19，次3A4 ;对2C19亲和力比3A4 高10 倍，代谢受CYP2C19 遗传基因调控，存在显著的个体差异 | 2C19， 3A4； 高浓度受3A4 的影响较大，低浓度下2C19影响更明显。3A4对兰索拉唑意义更大。 | 2C19(与酶结合力弱)、II相旁路代谢 | 主要为非酶途径代谢，少量经2C19、 3A4 (血药浓度仍受基因多态性影响) | 主2C19， 次3A4 |
肾清除/% | 77 | 14-23 (主要经胆汁于粪便排泄) | 71-80 | 90 | 80 |
乳汁排泄 | 有 | 有 | 不一致，相关说明书提及未发现进入乳汁报道。但哺乳期用药级别L1 | 有 | 有 |
不同PPI在特殊人中的药动学特点和剂量调整
特殊人 | 奥美拉唑 | 兰索拉唑 | 泮托拉唑 | 雷贝拉唑 | 埃索美拉唑 | |
肾功能衰竭 无需调整剂量 | 与健康人相似，生物利用度轻微升高 | 剂量60mg蛋白结合率稍下降，t1/2缩短 | AUC与T1/2与健康人相似 | 剂量20mg无临床显著差异 | 与健康人相似 | |
肝功能不全 | 轻、中度无需调整 | 生物利用度升高约100%，T1/2为3h | t1/2为3.2-7.2ｈ，AUC升高500% | T1/2为7-9h，AUC升高5-7倍 | 轻中度患者AUC升高2倍，T1/2延长2-3倍 | AUC升高2-3倍 |
严重 | 不得>20mg/d | 需调整剂量 | 需调整剂量 | 慎用 | <20mg/d | |
老年人 无需调整剂量 | 生物利用度升高，消除减慢 | 消除减慢，t1/2延长50%-100%，约为1.9-2.9h | AUC、T1/2与健康年轻者相似 | AUC增加约2倍，Cmax升高60% | AUC增加25%，Cmax升高18% | |
儿童 | 2-5岁AUC低于6-16岁及成年人 | 药动学与健康成年人相似 | — | — | — | |
<20kg,10mg; >20kg,20mg | <30kg,15mg; >30kg,30mg | — | — | — | ||
性别无需调整剂量 | — | 性别对药动学无影响 | AUC和Cmax女性轻度高于男性 | 性别对药动学无影响 | AUC和Cmax女性轻度高于男性 | |
哺乳期妇女 | L2; | L3； | L1; | L3; | L2; | |
妊娠用药 | C | B | B | B | B | |
（三）药理学特点：
不同PPI药理作用特点
药理作用 | 奥美拉唑 | 兰索拉唑 | 泮托拉唑 | 雷贝拉唑 | 埃索美拉唑 |
作用特点 | R 和S光学异构体1：1的混合物，在壁细胞中可留存24h，作用持久，即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。 | 亲脂性较强，生物利用度比奥美 拉唑提高30%，抑制胃酸分泌比奥美拉唑强2-10 倍，夜间反酸效果好。 | 在弱酸条件下比奥美拉唑稳定，其生物利用度比奥美拉唑提高7 倍，对壁细胞的选择性更专一多态性的作用。 | 结合靶点多，故其作用快而持久，此外，能 剂量依赖性持续地抑制基础胃酸和餐后胃酸分泌 | 奥美拉唑的左旋异构体，是S 型光学异构体，较奥美 拉唑表现出更强抑制H + /K + － ATP 酶的作用，它能抑制基础胃 酸分泌和刺激后胃酸分泌。 |
起效时间 | 45min,约为雷贝80% | 45min≈雷贝 | 45min，约为雷贝50% | 快，5min内 (与酶结合位点最多) | 1h内起效 |
活化速度：雷贝拉唑>奥美拉唑、兰索拉唑>泮托拉唑； 起效时间：埃索美拉唑、雷贝拉唑> 兰索拉唑> 奥美拉唑> 泮托拉唑 | |||||
抑酸作用持续时间 即PH>4时间 | 11.8h | 11.3h | 10.1h | 12.1h | 14h |
抑酸作用：埃索美拉唑优于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑 | |||||
（四）相互作用
PPI与药物相互作用主要有以下两种因素：
1、抑制胃酸分泌，胃内PH值升高，影响其他药物吸收；固体食物的胃排空涉及一系列消化水解过程，PPI 抑制酸依赖的消化活性，从而延缓胃排空，影响药物的吸收、分布。
对所有的PPIs：
影响抗真菌药物吸收（伊曲康唑、酮康唑：伊曲康唑、酮康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收）；
影响铁剂吸收（铁剂以亚铁离子形式在十二指肠及空肠近端吸收，胃酸有助于铁吸收，PH升高，铁吸收减少）
增加吸收：降低胃液酸度, 可能减少水解，增加其吸收，加重中毒的危险
2、通过肝药酶CYP450 ，影响经其代谢的其他药物。
奥美拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑主要经CYP2C19和 CYP3A4代谢。由于CYP2C19的基因多态性，导致该同工酶的活性表型发生了变异，使不同个体间的CYP2C19表现型存在着强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）之分。依赖其代谢的PPI的药效发挥受代谢影响极大，使疗效存在显著的个体差异。
奥美拉唑与CYP2C19的亲合力较强,与CYP3A4的亲合力较弱，导致药物相互作用的可能性相当大。埃索美拉唑：奥美拉唑S异构体，同奥美拉唑相比，半衰期长，生物利用度和血浓度高，但更少由CYP2C19代谢，个体差异低于奥美拉唑、兰索拉唑。
奥美拉唑与CYP2C19的亲合力较强,与CYP3A4的亲合力较弱，导致药物相互作用的可能性相当大。埃索美拉唑：奥美拉唑S异构体，同奥美拉唑相比，半衰期长，生物利用度和血浓度高，但更少由CYP2C19代谢，个体差异低于奥美拉唑、兰索拉唑。
泮托拉唑泮托拉唑与P450酶的结合力较奥美拉唑、兰索拉唑弱，而且还可通过硫酸基转移酶的Ⅱ相代谢旁路代谢，故不易发生药物相互作用。
雷贝拉唑：主要经非酶途径, 仅有少量经CYP2C19和3A4代谢，因此与经此酶代谢药物无临床意义的相互作用.
对于奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑，增加以下药物血药浓度，如苯二氮卓类（）、华法林（R-华法林，低活性）、硝苯地平；当本品与克拉霉素或红霉素合用时，奥美拉唑的血药浓度会增加。但与甲硝唑或阿莫西林合用时，无相互作用。
奥美拉唑（每天40mg）使伏立康唑（CYP2C19底物）的Cmax和AUC分别增加15%和41%。伏立康唑使奥美拉唑的AUC增加280%
每日口服奥美拉唑20～40mg并不影响其他相关的CYP同功酶，与下列酶底物无代谢性相互作用，CYP1A2（、非那西丁、茶碱）、CYP2C9（S-华法林、吡罗昔康、双氯芬酸和萘普生）、CYP2D6（美托洛尔、普萘洛尔）、CYP2E1（乙醇）和CYP3A（环孢菌素、利多卡因、奎尼丁、雌二醇、红霉素、布地奈德）。
包括奥美拉唑在内的质子泵抑制剂不应与阿扎那韦（HIV药物）合用。奥美拉唑（40mg，每天一次）与阿扎那韦300mg/利托那韦100mg合用会降低健康人阿扎那韦的暴露量（AUC，Cmax和Cmin约降低75%）。阿扎那韦剂量增加至400mg不能补偿奥美拉唑对阿扎那韦暴露量的影响。
（5）氯吡格雷。氯吡格雷要经过CYP2C19和3A4代谢活化，与奥美拉唑竞争代谢途径，同时奥美拉唑为CYP2C19抑制剂，抑制氯吡格雷活化，使氯吡格雷药效降低。
（五）不良反应
PPIs 是临床广泛应用的抑酸药，应用较安全。常见不良反应包括头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、头晕等，发生率为1%-5%，这些反应较为轻微，为自限性，偶有报道致过敏性休克、全血细胞减少症、表皮松懈症甚至横纹肌溶解等严重不良反应。
胃酸有一系列重要的生理功能，长期强力抑酸可能产生一些潜在不良反应：
1、骨质疏松与骨折:针对老年人本身为骨质疏松高危高发人，强力抑酸，影响钙吸收，长期钙吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞介导的骨质吸收，诱发或加重骨质疏松，从而增加骨折风险。
2、肺炎：长期应用PPI使胃内长期处于低酸状态，对细菌的灭活作用下降，从而使胃内处
于有菌状态暎当发生生理性或病理性胃食管反流时，或实施性干预时（如鼻饲管、气管内插管等）含菌胃内容物会反流至咽喉部，随之误吸入肺，从而导致肺部感染。
3、肠道感染：长期应用PPI，胃PH升高，胃酸屏障功能降低，胃内细菌定植和肠道菌过度生长，使腹泻的发生率增加。长期应用PPI与难辨梭状芽孢杆菌感染的发生及复发有关。
4、缺铁性贫血：食物中铁为三价铁，需在酸性胃液PH<3中还原为二价铁，才能被吸收，长期PPI抑酸，影响铁吸收，造成缺铁性贫血。
5、维生素B12缺乏：胃酸是维生素B12吸收的重要条件，长期抑酸，导致维生素B12缺乏，可检测血清维生素B12水平，如缺乏及时补充。
6、低镁血症：机制不清，但低镁血症患者在增加镁摄入仍不能纠正是，建议停用PPI。
7、胃底腺息肉:应用PPI1年以上，其发生率为不用PPI的4倍，多为良性，停用PPI后可退化，消失。
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