生松素应用的研究进展
  摘要】生松素是一种天然黄酮类化合物，可从蜂胶、生姜根、杨树等植物中提取并通过各种谱技术纯化，在体内外研究中，它显示出抗微生物、抗炎、抗氧化、抗凋亡、血管舒张活性、抗癌活性、神经保护以及抗糖基化和线粒体保护等作用。生松素在脑卒中、冠脉系统疾病以及糖基化相关病变等疾病中具有潜在的作用。现对生松素的作用及机理作一综述。
  【关键词】生松素；抗氧化；抗凋亡
 
 
  1. 生松素简介
  生松素（Pinocembrin 、5,7-二羟基黄酮，分子式：C15H12O4，图1）是主要的天然黄酮类化合物之一，也是蜂胶的主要成分之一。中文亦名松属素、乔松素。已在各地区蜂胶和桉树、杨树等多种植物中提取并通过各种谱-质谱技术纯化，还可以利用微生物进行生物合成[1]。研究显示其具有抗微生物、抗炎、抗氧化、抗凋亡、血管舒张活性、抗癌活性、神经保护等药理作用。生松素是一种手性物质,通过口服后能在体内很好的循环、代谢、吸收及清除。人体药代学研究显示：给药30分钟后测到生松素血浆浓度峰值，峰浓度范围在0.28-2.46μg mL/L，
人体半衰期为：47.4±14.0分钟；SD大鼠半衰期约为 15分钟，左、右旋体存在相似的血清半衰期，并有相似的分布容积，都广泛分布于体内各组织,超过80%通过肝脏代谢清除。
  2.生松素在疾病中的作用及机制研究
  目前在动物模型及体外细胞培养研究中，已显示出生松素对神经系统疾病、心血管疾病、肝纤维化、肾损伤以及各类炎症性疾病有明显的保护作用，尤以在神经系统的研究较为广泛。生松素在各系统疾病中发挥作用的机制虽有各种假说，但仍不完全明确，研究仍在继续。
  2.1.在神经系统疾病中的作用研究
  2.1.1在脑卒中中的作用研究
  脑卒中在中国已成为第一位死亡原因，给中国造成的经济负担每年高达400亿元且患病率呈上升趋势；在美国是第四位死亡原因及成人残疾的主要原因之一。在不同的脑卒中模型中，生松素均显示出保护神经系统免受缺血/再灌注（I/R）损伤的功能。有学者[2]在体内、外实验中探讨生松素对脑卒中模型的作用。结果显示生松素干预后能呈剂量依赖性地增加体外神经元生存能力和生存率；并能增加I/R的SD大鼠生存能力、降低神经功能缺损评分，减少梗塞灶的体积；减少脑肿胀和神经元凋亡，减少海马神经元的损失[3]，减弱神经血管单元（神
经元、脑微血管及星形胶质细胞终足）的超微结构病理变化,保护血脑屏障的完整性。生松素对脑卒中模型有明显的神经保护作用，其作用机制主要涉及以下几方面：①抗氧化活性：体外研究发现生松素能抑制OGD/R诱导的活性氧（ROS）、乳酸脱氢酶增加，抑制NO的过量产生[2]；体内研究发现生松素能抑制SOD和MPO活性、减少脑组织丙二醛(MDA)含量[3]，显示出抗氧化活性。②抗凋亡活性：在OGD/R神经元研究中，生松素明显减少DNA梯带，抑制活性caspase-3的上调、抑制核糖多聚酶的降解，显示出抗凋亡活性[2]。③拮抗兴奋性毒性效应：研究显示生松素能调节兴奋性和抑制性氨基酸之间的代谢平衡，起到拮抗兴奋性毒性效应的作用，即使四血管阻断6 h以上，生松素也能起神经保护作用。④抗内质网氧化应激：生松素通过调节内质网应激信号通路（PERK-elF2α-ATF4），从而减少内质网压力和凋亡。2008年，生松素已通过了中国国家食品药品监督管理局审批，应用于缺血性脑卒中患者的临床试验[4]。
  2.1.2在帕金森病和老年痴呆症中的作用研究
  在6-OHDA诱导建立的帕金森病模型研究中，Jin等发现生松素能抑制ROS形成、降低MDA和SOD水平、保护线粒体膜电位，抑制6-OHDA诱导的氧化应激；增加核因子 (Nrf2)蛋白质水平。在多巴胺能细胞培养系统中起着部分细胞保护、抗氧化、抗凋亡作用，机制可能与 Nr
f2/ARE通路相关，提示了生松素在帕金森病的应用。在动物及细胞模型中探讨生松素对老年痴呆症的疗效时发现，对神经退行性变的保护作用主要与抑制糖基化终产物受体（RAGE）信号通路和保护线粒体相关。Liu等给予APP/PS1转基因小鼠生松素灌胃后进行莫里斯水迷宫测试，显示生松素能显著减少学习和记忆的障碍，其作用与下调RAGE介导的丝裂原活化蛋白激酶表达和线粒体保护有关。生松素通过改善线粒体膜电位和抑制线粒体氧化应激来减轻线粒体功能障碍，调节线粒体介导的凋亡。类似的研究[4]提示，在RAGE的转染细胞、APPsw SH-SY5Y细胞株以及(Aβ)25–35诱导的神经元失忆模型研究中，生松素显著抑制了RAGE转录以及蛋白表达的上调，并且显着地抑制了下游NF-κB的炎症反应。表明AGEs/RAGE也可能是生松素的靶点之一，但发挥作用的具体机制仍有待研究。多态性的作用
  2.2  在心血管疾病中的作用研究
  动脉粥样硬化等心血管系统疾病的发病机制比较复杂，但AngⅡ-AT1R通路和ROCK在心血管疾病的致病作用是公认的。ApoE多态性与个体血脂水平及动脉粥样硬化的发生发展也密切相关。Li等予以不同浓度的生松素预处理大鼠主动脉环，发现生松素呈剂量依赖性地抑制AngⅡ诱导的血管收缩，并抑制MYPT1/Thr696磷酸化以及ROCK1蛋白表达。予以不同浓度生松素预处理血管平滑肌细胞（VSMCs），再加入AngⅡ干预。结果显示在大鼠主动脉环及
VSMCs中，AngⅡ诱导的ERK1/2活化均被生松素显著减弱；且生松素可有效地结合在AT1R的活性位点，抑制AngII-AT1R-Ca2+-ERK1/2信号通路，抑制细胞内钙释放和细胞外钙内流，抑制ERK通路的激活。有研究证明生松素能保护大鼠心肌对抗缺血再灌注损伤：给予生松素(30 mg/kg)静脉注射后，室颤发生率和心律失常评分都有所降低，心肌梗塞面积明显下降。这些保护功能可能与生松素的抗凋亡作用、抗氧化应激作用、及其增加Cx43磷酸化的功能有关。Sang等对ApoE-/-小鼠模型研究表明，生松素与辛伐他汀联合14周后，明显降低血清脂质水平,改善血管内皮细胞功能,降低动脉粥样硬化症状，且联合的效果比单独使用辛伐他汀好。Yang等研究报道，生松素能增加ApoE-/-小鼠外周血各类造血干细胞的比率及单核细胞数量。对SD大鼠骨髓基质细胞的体外研究中提示，生松素通过调节PI3K/AKT/eNOS通路，提高骨髓内皮祖细胞的生物学功能,增强内皮损伤的修复，从而抑制动脉粥样硬化的发展。但目前还没有相关疾病更多体内研究证据，缺乏RAAS轴下游信号及几条通路之间相互影响的研究证据。
  2.3对肾脏疾病的作用研究
  Sasivimon P等研究发现生松素对庆大霉素导致的肾毒性有保护作用。研究显示生松素能抑制庆大霉素诱导的血清肌酐、总尿蛋白升高；抑制肾皮质MDA水平上调和肾皮吸收能力下降，
增加肾阴离子转运蛋白3（Oat3）功能。肾Oat3位于近端小管细胞的基底膜，是近端小管细胞基底膜的重要转运蛋白，在肾分泌各类阴离子外源性物质中发挥核心作用。生松素改善肾Oat3功能与MDA水平下降相关联，这表明生松素促进肾Oat3运输功能的恢复可能与其抗氧化应激相关。生松素通过对抗庆大霉素诱导的氧化应激及细胞毒性，起到保护肾脏功能，结合生松素抗氧化、抗炎、抗凋亡、降脂、调节线粒体功能以及调节AngII- AT1R轴的作用，生松素可能对肾脏疾病具有潜在作用，更多证据有待进一步研究。
  3.展望
  综上所述，目前已见大量有关生松素在神经系统损伤以及少数其他系统的应用，生松素展现着广泛的药理作用。生松素具有抗炎、抗感染、抗氧化、降脂、神经和血管保护、线粒体保护、内质网保护等作用，具有调节AngII- AT1R轴及其下游通路RhoA/ROCK，抑制RAGE 及其下游通路等活性。是目前已知的潜在应用最为广泛的天然化合之一。因此未来有待研究的方向也十分广泛：神经系统其他疾病的作用、作用机制及分子靶点研究；动脉粥样硬化、冠脉综合征等心血管系统疾病的潜在应用研究；酒精性肝炎及酒精性神经精神损伤、脂肪肝、肝硬化的潜在应用研究；糖尿病及其并发症如糖尿病肾损伤等疾病潜在应用研究；高血压及其并发症的潜在应用研究。
  参考文献：
  [1]Kim BG，Lee H，Ahn JH,et al.Biosynthesis of pinocembrin from glucose using engineered Escherichia coli[J]. J MicrobiolBiotechnol . 2014 Nov 28;24(11):1536-41.
  [2]Mozaffarian D，Benjamin EJ，Go AS et al. American Heart Association Statistics C，Stroke Statistics S (2015)Executive summary:heart disease and stroke statistics—2015 update: a report from the American Heart Association[J]. Circulation 131(4):434–441.
  [3]Shi LL，Chen BN，GaoM，et al.The characteristics of therapeutic effect of pinocembrin in transient global brain ischemia/reperfusion rats[J]. Life Sci .  2011 Mar 14;88(11-12):521-8.
  [4]Liu R,Wu CX，Zhou D,et al.  Pinocembrin protects against beta-amyloid-induced toxicity in neurons through inhibiting receptor for advanced glycation end products (RAGE)-independent signaling pathways and regulatingmitochondrion-mediated apoptosis[J]. BMC Med . 2012 Sep 18;10:105.

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