肠道A B C转运体的研究进展
李咂捷
(云南省江川县人民医院，云南江川652600)
应用科技
脯要】肠遣A BC转运体能将巍物逆向泵出细胞。降低细胞内底物浓度．减少药物的吸收，从而降低口服药物的生物利用度。因此研究
肠道A BC转运体的表达与功能，对提高药物的生物利用度和临床相关疾病具有重要意义。本文通过查阅文献。总结肠道A Bc转运体
的功能与表达的研究进展。
￡关键词】A Bc转运体；P一糖蛋白舻一曲；多药耐药联合蛋白2(M RJ功；乳腺癌耐药蛋白∞cR劫；细胞核激素受体；蛋白激酶C
舻K c)；基因多态＆
肠道转运体通过影响药物吸收、分布和消除来控制药物的体内过
程。根据底物跨膜转运方向转运体分为两类：内转运体与外转运体。内转运体可以转运底物进^细胞，增加细胞内底物浓度，其主要功能是介
导氨基酸，多肽，有机阴、阳离子，核酸及其他营养物质的转运；而介
导药物排泌的外转运体，主要包括P一糖蛋白驴一gl ucopr ot e n，P—gp)、多药耐药联合蛋白2《M RP2)和乳腺癌耐药蛋白fBC R P)三种A B C转运体{A T P bi n di ng cas set t e t r anspor t er}，他们能依赖A TP分
解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低细胞内底物浓度。肠道A BC转运体不仅在临床药物中发挥重要作用，还是血一脑屏障、血一睾屏障以及血液一胎盘屏障的重要组成部分。本文拟从功能表达及其调节方面介绍三种重要A B C转运体P—g P、M R P2和B C R P的研究进展，旨在为开发高生物利用度口服药物和临肃台疗相关疾病提供新的飚
1A B C转运体的功能与表达
P—gP分子量为170K D a，由两个同源的具有对称结构部分组成。
H o等报道，人肠道P—gP高表达于回肠和结肠顶端的柱状E皮细胞表面，其表达由空肠向十二指肠和胃逐渐递减。
M R P2是一个分子量为190K D a，由1545个氨基酸组成的蛋白
质。M R P2依赖A T P水解获得能量，参与亲水物质的分布和转运，从而在口服药物吸收过程中发挥重要作用。与P—gP在人肠道中的表达相比，M R P2在人肠道的近端表达很多，而在远端表达很少。
B C R P首先从人乳腺癌耐药细胞株M C F27／A dr V p分离得到，分
子量为72K D a，由655个氨基酸组成，其基因位于染体位点4q22上。与P—gP、M R P2不同，B C R P仅在氨基端有一个A TP结合域，羧基端有—个跨簇区。因此，BC RP也被称为半个A BC转运体。
—般来说，肠道A B C转运体具有底物特异性，例如鬼臼乙叉甙的
口服受P—gP抑制，但B C R P不起作用。A B C转运体的某些底物能参
与多种外转运体转运，例如环孢霉素A能参与P—gP、M R P2和B C R P 三者转运。而有些药物在1氏浓度时是外转运体的底物，但当他1门浓度过高时反而抑制外转运钵的功能，如低滚度的奎尼丁、维拉始米和环孢霉素A是P—gP的底物，而过高浓度则是P—gP的抑制剂。
研究发现，临来联合使用肠道A B C转运体抑制剂，能显著提高底
物药物的生物利用度。使用P—gP抑制剂环孢霉素A后，抗癌药物紫杉醇的口服生物利用度从40／0提高到47％。B C RP底物托泊替康在联台使用依克立达后，病人的口服生物利用度由40％上升到97％，周时还降低了病人间的差异。有关P—gP．M R P2和B C R P底物和抑制剂归国外已有^做了详细归纳。
2A B C转运体表达和功能的调节
随着分子生物学和遗传学的发展，近来发现细胞核激素受体如孕烷受体(PX R)、法呢醇受体(FX R)、视黄醛X受体(R X R)等对A B C 转运体均有调节功能，细胞内信号途径也参与调节A B C转运体功能，遗传多态性使得A B C转运体的个体问表达有很大差异。
2．1细胞核激素受体对A BC转运体表达和功能的调节
细胞核激素受体能间接地诱导A B C转运体和～些代谢酶的调节，从而影响药物的处置过程，可用于临床相关疾病。在小肠中，PX R 能调节P—gP，M R P2和B C R P的表达，从而影响药物的处置过程，而FX R主要参与胆汁酸代谢。
关于细胞核激素受体的作用机制，研究：刮门认为细胞核激素受体可通过相互形成二聚体后激活相关基因的转录，从而增加其表达功能。据报道，PX R和R X R形成异源二聚体后能激活m dr l的转录，进而
增加P—gp的功能表达。FX R与胆汁盐结合使F X R活化后，能与R X R 形成异源二聚体后结合FX R的靶基因，从而增加相关基因的表达。
多态性的作用22蛋白激酶c_X PK O对A B c转运体表达和功能的调节
蛋白激酶C(PK Q是钙、磷脂和二酰基甘油依赖性蛋白激酶，它是同源性很高的相关分子组成的一组酶。PK C可使P—gP磷酸化，从而来调节P—gP功能，但是PK C磷酸化P—gP的过程较为复杂。研究发现，P M A激活P K C的确能减少细胞内药物浓度，但PK C活化并不影响P—gP的转运活性，细胞内药物浓度的减少是以P—gP非依赖的方式。给予PK C的阻断剂虽然能增加细胞内药物浓度，但阻断剂是通过与化疗药物竞争结合或通过对P K C的抑制，其机制也是以P—gP磷酸化非依赖的方式，然而PK C的f言号转导通路调节了P—gP的药物转运，M R P2也受PK C的调节。
2．3A B c转运体的遗传多态睦
A BC转运体的遗传多态性使个体闻表达有很大差异，笄能引发多种疾病。虽然多态性不直接调节A
B C转运体的表达与功能，但在药物吸收中起重要作用。
P—gp由多药耐药(}v1D R)基因编码，人类有2种M D R基因(M D R l 和M D R3)，而在啮齿类有3种基因(m dr l a，m dr l b和m d r2)，M D R l 和m dr t a，m dr l b表达的P—gP与药物外器降用有关。H of f m
eyer等报道了M D R l基因上26号外显子(C34351")的多态性，发现人中十二指肠M D R l的表达以TT纯合子最低，其次是杂合子个体，C C纯合子最高。
与M D Rl基因不同，M RP2的多态性不能改变其在十二指肠的表达，M R P2变异能导致杜宾一约翰逊综合征的产生。此外，A B C转运体的多态性还与其他疾病关联，包括囊性纤维化、丹吉尔病等。因此，深入了解多态性在药物反应个体和体差异性中的作用和准确的贡献度将为指导I缶床个体化用药提供理论依据。
3研究方法
研究A BC转运体功能的经典方法有：细胞培养法、外翻肠囊法、离体或在体肠灌流法。近年来研究者们运用基因敲除和基因表达缺陷鼠、U s si ng灌流室(尤斯室)来研究A BC转运体，并获得了成功。
U ss i ng灌流室(U s si ngcham ber)在肠吸收的研究中应用愈来愈广泛，国外有学者甚至将U ssi ng灌流室誉为肠道屏障功能研究的金标准。Y asum as a等通过运用U ss i ng灌流室发现，大鼠吸收百分率和腰通透性高度线目相关，因此可以准确地预测大鼠的吸收百分率，从而克服了Caco一2细胞模型不能用于评估P-gp底物的吸收百分率的缺陷。
采用基因敲除或基因表达缺陷的动物作为肠道转运体研究的模型，
缮。塑苎凰．
论计算机网络通信的发展
马纯清
(中国民航吉林空管分局，吉林长春130031)
口裔要】计算机网络通信实现了信息获得和信息分享的有效整合，在光纤网络的普及过程中，越来越便捷、高效、通畅的计算机网络通信已经成为信息时代不可或缺的通信工具和乎台，I nt er act(英特网)的成熟和“三网融合”的提出加快了计算机网络通信的发展。
吕撇】计算机；光纤；网络通信；Int emet
早在80年代计算机网络通信就溅为羊斗研工作者关注的重要前沿技术之一，很多计算机网络通信技术开始被人们所认识和接受。I n—t e rnet(英特网)就是人们最早开始接触计算机网络通信的重要网络之一，伴随I nt e rnet应用领域的不断扩大，普通百姓也成为Int e rne t的重要成员，至此，Int ernet成为了计算胡网络通信技术的最直接表现。目前，Int e rne t是世界上最流行的网络，也是涵盖范围最广的网络。在相当长时间，计算机网络通信可以称之为Int e rnet o I nt er net采用T c P／I P标准协议，广泛地应用于(E m a i l)、文件传输(F TP)、远程登录(T e l net)、网络新闻(N ew s)以及各种查询服务。Int e
rnet 在技术上的成熟和稳定成为网络整合过程中社会普遍认可的网络，通过Int er net，计算机终端可以实现无障碍通信，极大的推动了计算网络通信的发展，并形成了今天网络发展的格局。
计算机网络通信是以网络技术为载体，以计算机为信息接收终端的通信方式。网络建设是实觋计算机网络通信顺畅的基础，是普及计算机应用和推动经济社会发展的根本。目前，计算机网络通信主要是光纤通信和卫星通信两大领域，在网络还不像今天妞比普及的时候，人们无法想象计算机网络通信能够达到今天快速和通畅，这主要归功于计算机通信技术的发展和网络基础设施的投入。由于通信方式和通信成本的不同，计算机网络通信的物质载体应用的也不—样。目前，别门所采用的计算机网络i隘要是指光纤通信为主，通过光纤，不同的计算机可以在其中进行信息交流、信息分享。光纤网络也是技术比较成熟的网络，标准已制定(I E EE S02．7)，传输速率高，可达100M bps，采用令牌技术，可靠性高。卫星通信主要运用在军事领域、地球遥感和一些地处偏远的地区。
嫁接在光纤通信网络基础之上的I nt e r ne t是当今中国最为普遍的计算机网络通信方式，这种通信方式是信息革命时代最伟大的贡献之一。I nt er net是在全球范围内相互进行信息通信的规模最大的计算机互连网络，该网络几乎涵盖了所有民间网络通信，也是计算棚网络通信的代名词。由于I nt e m e t的传输和网络层协议分别为T CP／I P，因此又称为T CP，IP网络。在Int em et，可以实现即时聊天、传输、分享等，通过I nt e r ne t我们可以发送，查询各种共享信息资源，并且可以发布新闻，建立自己的个人主页，在信息越来越重要的今天，Int e r—ne t下的计算机网络通信已经成为人们获取信息和分
享信息的重要平台，目前，包括政府机关、科研单位、高等院校、企事业单位，以及个人用户，全球已经拥有几十亿的网民在通过I nt er net获得信息。
伴随Int e m e t的普及和快速发展，计算机网络通信技术开发也逐渐向Int er ne t的技术标准靠拢。各主要计算机和风络制造厂商深知其开发的网络产品与Int er ne t连接的重要性，尽可能地使它们的网络产品增添和Int er net的连接功能。如增添W eb服务器，提供Int er net 网络信息浏览功能，以及增加和Int er ne t连接的安全性等。由于I n—t e r net的普及使得当今计算机网络通信技术几乎都以I nt e r net的技术标准为依据展开软硬件的开发，讨算机网络通信的技术诉求让计算胡网络通信技术成为21世纪技术革新最快的领域，很多计算机开发公司如雨后春般诞生，也诞生了硅谷、中关村等技术洼地。
目前，I nt e rnet的一个重要发展方向是由以光纤通信为载体的网络硬件向以无线网络通信为主的多种网络通信整合的方面发展。也就是我们提出的“三网融合。。所谓“三网融合”，就是指电信网、广播电视网和计算机通信网的相互渗透、互相兼容、并逐步整合成为全世界统一的信息通信网络。“三网融合“是为了实现网络资源的共享，避免低水平的重复建设，形成适应性广、容易维护、费用低的高速带宽的多媒体技术平台。这个平台涵盖了目前最为普及的三个主要基础网络，2009年5月19日，国家发改委制定的供于2009年深化经济体制改革工作意见>中就提出，要落实国家相关规定，实现广电和电信企业的双向进入，推动“三网融合”取得实质性进展。未来{十算机网络通信的概念将伴随信息技术的跨越式发展而发生深层次的变化，这种变化是以信息技术的革命性变革作为前提的，它打破了传统匕对计算机网络通信
的界定，也打破了Int e rne t单一的计算机终端设计，实现了多渠道的介入和网络共享。
计算机网络通信是一个时代的课题，随着时代的变迁和信息技术的变革，i t g*Y L网络通信也将会出现新的界定和内涵。计算机网络通信从诞生到应用，再到普及和变革，是现代}±会进步的重要体现，也是^类文明的重要标志。讨。算机．网络通信粥会通过人类的智慧谱写出时代新的篇章。
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具有划时代的意义，并且碍出了许多新颖的结论。
4结语和展望
关于A B C转运体的研究正急剧地增多，新的实验技术方法的应用和新学科的发展、都将有助于进—步阐明A B C转运体在药物体内处置中的作用。阐明A BC转运体的作用机理、定量分析每种A BC转运体在底物药物的抑制肠吸收作用的贡献度，将会为我们在开发新口服药物面提供新的契机，同时为指导临床合理、安全、有效用药开辟—个新的纪元。
266厕阚河田[参考文赢1]
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