·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》　
２０１９年第１１卷第４期应用单核苷酸多态性微阵列技术检测胎儿
染体６ｐ
２５缺失综合征罗晓辉　曾玉坤　胡蓉　
兰菲菲 （广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州　
５１１４４０）【摘要】　目的　探讨染体６ｐ
２５缺失综合征的遗传学病因、临床表型和致病基因，结合文献探讨单核苷酸多态性微阵列（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｍｉｃｒｏａｒｒａｙ，ＳＮＰ ａｒｒａｙ）检测技术在胎儿６ｐ
２５缺失综合征产前诊断中的应用。方法　羊膜腔穿刺取胎儿羊水，羊水细胞提取核酸后采用ＳＮＰ ａｒｒａｙ
对胎儿ＤＮＡ进行全基因组扫描后分析基因组拷贝数变异，同时进行羊水Ｇ显带染体核型分析。结果　
胎儿的６号染体６ｐ２５．３ ｐ２５．２区域发生缺失，缺失片段大小约２．７Ｍｂ，包含已知的犉犗犡犆１、犉犗犡犉２、犇犝犛犘２２、犐犚犉４、犈犡犗犆２等１５个ＯＭＩＭ基因，该片段缺失可导致６ｐ
２５缺失综合征。羊水Ｇ显带染体核型分析提示为４６，ＸＮ，未见明显异常。结论　染体６ｐ２５．３ ｐ２５．２区域缺失可导致６ｐ
２５缺失综合征，单倍剂量不足基因犉犗犡犆１在６ｐ２５缺失综合征中发挥关键作用。ＳＮＰ ａｒｒａｙ检测技术分辨率高、准确性好，可以弥补染体核型分析分辨率的不足，适用于胎儿６ｐ
２５缺失综合征的产前诊断，可以为临床遗传咨询医生提供详细的诊断信息和再生育咨询参考
。【关键词】　单核苷酸多态性微阵列；６ｐ２５缺失综合征；产前诊断【中图分类号】　Ｒ７１４．５３  　【文献标识码】　
Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐ
ｄ．２０１９．０４．０９ 通信作者：兰菲菲，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｈｕｙｕｅ８８＠１６３．ｃｏｍ基金项目：广东省医学科研基金（Ｂ２０１４０２１
）【犃犫狊狋狉犪犮狋】　犗犫犼
染体多态性
犲犮狋犻狏犲　Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｃａｕｓｅｓｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ６ｐ２５ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｄｉｓｅａｓｅｇｅｎｅｓ．Ａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｍｉｃｒｏａｒｒａｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎ６ｐ２５ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ．犕犲狋犺狅犱　Ｆｅｔａｌａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｓａｍｐｌｅｗａｓｅｘｔｒａｃｔｅｄｂｙａｍｎｉｏｔｉｃｃａｖｉｔｙｐｕｎｃｔｕｒｅ．Ｇｅｎｏｍｅｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒ ｉａｔｉｏｎｏｆｆｅｔｕｓＤＮＡｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｂｙＳＮＰ ａｒｒａｙｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅｓｃａｎａｆｔｅｒａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅａｎｄＧｂａｎｄｉｎｇｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ．犚犲狊狌犾狋狊　Ｔｈｅｒｅｉｓａｄｅｌｅｔｉｏｎｆｒａｇｍｅｎｔａｔ６ｐ２５．３ ｐ２５．２ｒｅｇ
ｉｏｎｉｎｆｅｔｕｓｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ６ａｎｄｔｈｅｆｒａｇｍｅｎｔｓｉｚｅｉｓ２．７Ｍｂ．ＩｔｃｏｎｔａｉｎｓｓｏｍｅｋｎｏｗｎＯＭＩＭｇ
ｅｎｅｓ，ｆｏｒｅｘａｍ ｐ
ｌｅ，犉犗犡犆１、犉犗犡犉２、犇犝犛犘２２、犐犚犉４ａｎｄ犈犡犗犆２．Ｔｈｅｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｉｓｒｅｇｉｏｎｈａｓｈｉｇｈｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆ６ｐ２５ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｂａｎｄｉｎｇｋａｒｙｏｔｙｐｅｏｆａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｓａｍｐ
ｌｅｒｅｓｕｌｔｉｓ４６，ＸＮ，ｎｏｏｂｖｉｏｕｓａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊　Ｔｈｅｄｅｌｅｔｉｏｎａｔ６ｐ２５．３ ｐ２５．２ｒｅｇｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ６ｃｏｕｌｄｒｅｓｕｌｔｉｎ６ｐ２５ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｉｔｍａｙｂｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎａｄｅｑｕａｔｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｏｓｅｏｆ犉犗犡犆１ｇ
ｅｎｅ．ＳＮＰ ａｒｒａｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｈａｓｈｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄａｃｃｕｒａｃｙ，ｓｏｉｔｃａｎｍａｋｅｕｐ
ｆｏｒｔｈｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎａｄ ｅｑｕａｃｙｏｆｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓ．ＳＮＰ ａｒｒａｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｍａｙａｐｐｌｙｔｏｔｈｅｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｆｅｔａｌ６ｐ２５ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＩｔＣａｎｐｒｏｖｉｄｅｄｅｔａｉｌｅｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒｃｌｉｎ
ｉｃａｌｇｅｎｅｔｉｃｃｏｎｓｕｌｔａｎｄｆｅｒ ｔｉｌｉｔｙｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．【犓犲狔
狑狅狉犱狊】　Ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｍｉｃｒｏａｒｒａｙ；６ｐ２５ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ６ｐ２５缺失综合征（６ｐ２５ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｙ
ｎｄｒｏｍｅ）是一种罕见的染体微缺失综合征，
主要包含犉犗犡犆１、犉犗犡犉２等致病基因，６ｐ
２５缺失综合征表６
４
《中国产前诊断杂志（电子版）》　
２０１９年第１１卷第４期·论著· 
型涉及多系统，表型可为有脑畸形、先天性心脏异常、发育迟缓、眼前段异常、听力丧失等［１］。染体拷贝数变异是导致新生儿出生缺陷的关键因素，目前国内关于６ｐ
２５缺失综合征的产前诊断报道较少，本文结合单核苷酸多态性微阵列（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｍｉｃｒｏａｒｒａｙ，ＳＮＰ ａｒｒａｙ
）检测技术诊断６ｐ
２５缺失综合征并进行文献回顾，以提高对该疾病临床表型及致病基因的认识。１　资料与方法１．１　基本资料　
试验样本来自广东省妇幼保健院医学遗传中心遗传咨询门诊患者夫妇，女方为妊娠状态，孕２３周，因超声发现ＮＴ增厚，胎儿脑部发育异常进行遗传咨询。孕期无不良接触史，夫妻双方非近亲结婚，否认不良生育史和家族遗传病史。１．２　研究方法　１．２．１　胎儿样本采集　经孕妇和家属同意，签署知情同意书后在超声引导下进行羊膜腔穿刺术抽取胎儿羊水２０ｍｌ，其中１５ｍｌ用于染体核型分析，５ｍｌ保存于４℃冰箱用于ＳＮＰ ａｒｒａｙ检测。１．２．２　基因组ＤＮＡ提取　羊水５ｍｌ用２０００转／分离心１０ｍｉｎ，弃上清留取羊水细胞，使用ＱｉａｍｐＤＮＡＢｌｏｏｄＭｉｎｉＫｉｔ提取试剂盒（Ｑｉａｇ
ｅｎ公司，德国）提取基因组ＤＮＡ，按照试剂盒的操作说明书进行ＤＮＡ
提取操作。１．２．３　单核苷酸多态性微阵列检测　
利用ＳＮＰ ａｒｒａｙ检测平台，使用Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ公司的Ｃｙ
ｔｏ ｓｃａｎ７５０ｋ芯片，按照操作手册流程，羊水ＤＮＡ经过酶切、连接、扩增、产物纯化、片段化、标记、杂交、洗涤、扫描后进行数据分析，数据分析过程分别参照本实验室内部数据库以及国际数据库分析ＣＮＶ的致病性，包括ＤＥＣＩＰＨＥＲ、基因组变异数据库（Ｄａｔａ ｂａｓｅｏｆＧｅｎｏｍｉｃＶａｒｉａｎｔｓ，ＤＧＶ
）、人类孟德尔遗传数据库（ＯｎｌｉｎｅＭｅｎｄｅｌｉａｎＩｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｉｎＭａｎ，ＯＭＩＭ）、ＵＣＳＣ基因组浏览器，结果分为致病性ＣＮＶ、可能致病ＣＮＶ、临床意义不明ＣＮＶ、可能良性ＣＮＶ、良性ＣＮＶ
。１．２．４　羊水染体核型分析　
羊水样本１５ｍｌ在无菌条件下按照Ｇ
显带染体核型分析标准操作流程进行接种、培养、收获、Ｇ显带及核型分析。２　结果ＳＮＰ ａｒｒａｙ
检测结果发现胎儿基因组在６号染体短臂６ｐ２５．３ ｐ
２５．２区域存在缺失，具体为ａｒｒ［ｈｇ１９］６ｐ２５．３ｐ
２５．２（３８４、０９６ ３、１３６，０７３）×１，缺失片段大小约为２．７Ｍｂ，该缺失区域涉及犉犗犡犆１、犉
犗犡犉２、犇犝犛犘２２、犐犚犉４、犈犡犗犆２等１５个ＯＭＩＭ基因（图１）。羊水染体核型结果提示为４６，ＸＮ，未见明显异常。图１　胎儿羊水ＳＮＰ ａｒｒａｙ
检测结果（红代表缺失）３　讨论染体拷贝数变异时引起产前胎儿发育异常的常见病因，分子生物学技术的发展极大提高了胎儿染体小片段拷贝数变异疾病检出率［２］。本病例胎儿出现脑中线发育异常，
脑室增宽等颅脑发育异常７
４
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》　２０１９年第１１卷第４期
的声像，ＳＮＰ ａｒｒａｙ检测发现６ｐ２５．３ ｐ２５．２区域发生２．７Ｍｂ缺失，该区域包含犉犗犡犆１、犉犗犡犉２等１５个ＯＭＩＭ基因，应用疾病数据库检索分析发现该片段区域功能性基因的缺失可导致患者出现６ｐ２５缺失综合征，检索文献发现犉犗犡犆１为该综合征的主要致病基因。６ｐ２５缺失综合征临床表型涉及多系统多器官，其临产表型有脑畸形、先天性心脏异常、发育迟缓、眼
前段异常、听力丧失等［３］。
检索文献发现，６ｐ２５缺失综合征中有８３％（４９／５９）存在Ａｘｅｎｆｅｌｄ Ｒｉｅｇｅｒ综合征，大约一半人患有青光眼，约２４％患者有视网膜异常，主要为素改变［４］。几乎所有６ｐ２５缺失综合征患者都存在先天性面部畸形，典型的面部特征包括眼距过宽（９３％）、下斜睑裂（６９％）、中面部发育不全（７７％）、前额突出（５１％）、小颌（２１％）和张口（４８％）、牙齿异常（４４％），少数表现为小头畸形［４］。在６ｐ２５缺失综合征病例中，各种骨骼异常均有报道，临床表型以短颈（３６％）、手足异常（６５％）最为常见，口腔牙齿异常见于少部分患者。少数病例有身材矮小（３１％）和脊柱侧弯（１７％）。室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、心脏流出到道异常等心脏畸形见于约６０％的６ｐ２５缺失综合征患者［４，５］。据报道６ｐ２５缺失患者的脑畸形包括脑积水（３９％）、脑室扩张、部分胼胝体发育不全等［４ ６］。６ｐ２５小片段缺失与枕大池和小脑蚓部发育不良有关。包含犉犗犡犆１和犌犕犇犛等基因在内的大片段缺失，则与典型的Ｄａｎｄｙ Ｗａｌｋｅｒ畸形有关，推测可能原因为犉犗犡犆１上游染体重排会引起相关调控元件的丢失导致基因表达减少而致病。另外８０％的６ｐ２５缺失综合征患者有生长发育迟缓和智力障碍［４ ７］。
犉犗犡犆１基因（ＯＭＩＭ６０１０９０）属于转录因子家族基因，编码胚胎多种组织的叉头／翼状螺旋转录因子。定位于６ｐ２５，全长３４５２ｂｐ，含一个外显子［８］。犉犗犡犆１主要表达于中胚
层的生殖嵴、肠系膜处。犉犗犡犆１基因是一种对眼的前房发育呈剂量敏感效应的基因，犉犗犡犆１基因单倍剂量的不足与患者眼前段发育异常的表型有关。小鼠眼组织中，犉犗犡犆１主要表达于小鼠眼间质组织和眼周围间质组织，其缺失复制均能导致ＡＳＤ［９］。犉犗犡犆１基因纯合缺失小鼠在出生前便可因出血性脑水肿，严重骨骼、心脏、眼部发育异常而死亡，而杂合缺失的小鼠表现为眼前段发育不良，该表型与人类表型一致［４，１０］。犉犗犡犆１缺失、重复、突变与Ａｘｅｎｆｅｌｄ Ｒｉｅｇｅｒ综合征密切相关，其发病率为１／２０００００，以常染体显性或者隐性遗传，少部分为散发病例，完全外显率，具有遗传异质性，其主要临床症状为眼前段、颅面部、牙齿等发育异常，约半数患者会进展为青光眼，部分患者伴随心脏缺陷、尿道下裂、生长发育迟缓和智力低下等症状［１１，１２］。
本文发现的胎儿存在染体６ｐ２５．３ ｐ２５．２区域缺失，超声结果显示胎儿脑中线发育异常，脑室增宽等颅脑发育异常的声像，出现６ｐ２５缺失综合征的表型，而染体核型分析结果未发现异常。
高分辨率的ＳＮＰ ａｒｒａｙ技术近些年在产前诊断中的应用较多，与染体核型分析相比，ＳＮＰ ａｒｒａｙ技术可以发现染体的微缺失或者微重复，对于严重发育畸形的染体微缺失综合征的诊断有重要意义。因此，超声发现有发育异常的胎儿应建议进行ＳＮＰ ａｒｒａｙ检测，并检测胎儿父母，结合超声监测结果综合分析，避免因染体核型分析分辨率不足导致的漏诊，同时可以到一些由于微缺失综合征导致胎儿发病的原因。
参考文献
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５ｄｅｌｅｔｉｏｎ
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ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｘｅｎｆｅｌｄ Ｒｉｅｇｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｇｌａｕｃｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００６，４７（５）：１８０３ １８０９．
（收稿日期：２０１９ ０８ ０２）
编辑：宋文颖
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