他汀类药物代谢相关基因多态性与疗效和安全性的关联
不同个体对不同他汀类药物的反应不同。存在这种差异的关键因素是他汀类药物在肝脏代谢和转运的遗传特性不同。已有研究证实药物基因组学及其在个体化药物方面的应用，能够带来临床获益以及通过质量调整寿命年（quality-adjusted life-year）评估所产生的经济学获益。
吴娜琼等丨临床药物杂志
他汀类药物代谢相关基因多态性和药物间相互作用
染体多态性
多态性影响他汀类药物的药代动力学以及药效动力学，从而对他汀类药物的疗效产生影响。基因多态性以及药物间相互作用（DDI）会影响他汀类药物的血浆及肝脏浓度，而这正是他汀相关肌病风险及其药理学作用（如他汀的降LDL-C 的能力）的重要决定因素，特别是膜转运体如阴离子转运多肽（OATP1B1）以及乳腺癌抑制蛋白（BCRP）在他汀类药物的血浆及肝脏浓度方面起重要作用[3]。他汀类药物无论在肌病风险还是在降LDL-C 水平的能力方面如发生变化，均会改变这类药物临床应用时的效益风险比，而且还会影响以开发新为目的的临床试验中他汀类药物的应用。
基因组数据（如有关基因变异的数据）使得药物基因组学得以快速发展。药物基因组学旨在研究药物与基因之间的相互关系，最初用于研究新药开发，关注药物的遗传学方面特性以调整药物效能[4]。近年来，药物基因组学在预测药物不良反应（ADRs）方面也开辟了新的研究领域[5-6]。
与药物代谢酶相关基因的单核苷酸多态性（SNPs）研究已有大量报道。有证据证实有些SNPs可影响临床常用药物如抗凝药物华法林[7] 以及抗血小板药物氯吡格雷的药理作用[8-9]。近年来有关细胞膜转运蛋白的SNPs 的作用越来越受到重视[10-11]。他汀类药物在肝脏发挥作用以及进行代谢，它的主要作用机制是抑制3- 羟基-3- 甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶。因此，肝脏转运蛋白基因的SNPs 在他汀类药物的血浆及肝细胞内浓度调节方面发挥重要作用，从而影响他汀类药物的临床疗效以及耐受性。尤其是最近报道的可溶性载体阴离子转运体（SLCO1B1）的常见SNPs 与大剂量辛伐他汀（80mg）所致骨骼肌不良反应发生率明显增加之间存在相关性[12]。
OATP1B1 对他汀类药物的药代动力学的影响
瑞舒伐他汀除了经过CYP 代谢之外，它在肝细胞中的浓度受活性转运蛋白的调节。其中特别相关的有主要在肝脏细胞基底外侧膜表达的SLCO1B1摄取转运蛋白(influx transpoter) 以及在胆道膜表面表达的BCRP（ABCG2）。SLCO1B1 基因参与编码肝细胞表面摄取他汀类药物的载体即 OATP1B1，OATP1B1 在肝细胞基底外侧膜表达， 调节他汀类药物从门静脉血液中进入到肝细胞内。已发现SLCO1B1 以及ABCG2 基因的SNPs 可改变他汀类药物的分布以及效能。
人类 OATP1B1 基因定位于12 号染体短臂21 区2 带， 全长10.86kb， 包括15 个外显子和14 个内含子，其编码基因SLCO1B1的cDNA 包含 2073 个碱基，编码 691 个氨基酸,存在＞ 20 个的功能遗传多态性。近年来, SLCO1B1基因上已陆续发现多个SNPs，其中有些SNPs 已经在体外或体内实验中证实与转运功能异常有关。研究多集中在388A>G 和521T>C 两个位点的突变。
研究表明,OATP1B1 中分布较低的c.521CC 基因型( 在白种人中占2% ～ 5％ ) 比 c.521TT 基因型更能增加人体内普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀的血药浓度。已有大量研究证实OATP1B1对他汀类药物的药代动力学的影响。体外药代动力学证据显示SLCO1B1(521T>C;Val174 Ala) 以及BCRP（421 C>A ；Gln141 Lys）基因的上述常见非同义SNPs 均可显著降低转运动能从而影响瑞舒伐他汀在肝细胞内的浓度[13]。
OATP1B1 在肝脏摄取许多内源性以及外源性化合物如药物瑞舒伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀等过程中发挥重要作用[14-16]。在SLCO1B1 SNPs 中，c.388A>G（rs2306283,p.AsnAsp） 以及c.521T>C（rs4149056;p.ValAla）两个非同义多态位点在高加索人以及亚洲人中被证实，它们通过降低转运蛋白功能对OATP1B1 底物的药代动力学
产生显著影响[17-19]。由上述两个SNPs 组成的单体型包括*1a代表无氨基酸变化的单体型（ 即参照的单体型），*1b(c.388A>G)、*5（c.521T>C）以及*15（c.388A>G与c.521T>C 的联合） 单体型。
有研究发现SLCO1B1 多态性位点携带者与参照基因型者相比，普伐他汀和瑞舒伐他汀的血浆浓度增加1.5 ～ 2 倍。在短期临床研究（<3 个月）中，SLCO1B1 多态性可增强普伐他汀降LDL-C 多达5% ～ 15%， 而在类似的观察时程研究中，上述多态性对瑞舒伐他汀则没有显著效应[20-22]。SLCO1B1 单体型可降低多种他汀类药物的转运活性。但需强调的是SLCO1B1多态性不能影响所有他汀类药物的药代动力学。如阿托伐他汀，Pasanen 等[23] 观察到携带*5（c.521T>C）≥ 1 个拷贝者，与野生型*1a 者相比，由于血浆药时曲线下面积（AUC0-48）增加，因而他汀类药物的暴露量升高。在瑞舒伐他汀中亦可观察到类似结果。不过，Lee 等[24] 对141 例研究对象（包括高加索人、中国人、日本人、马来西亚人以及印度人）进行基因分型，观察到有关瑞舒伐他汀的结果与上述相反。
有关瑞舒伐他汀的结论不一致可能归因于样本量大小不同。Ho 等[25] 对107 例接受单剂量40mg 普伐他汀的患者进行了研究。作者观察了*15（*15/*15）纯合子与杂合子（*1a/*15）
以及野生型（*1a/*1a）相比，其AUC0-5 最高。Pasanen 等[26] 进行了另一项研究发现SLCO1B1 基因多态性与他汀药代动力学变化之间呈正相关。他们观察了32 例接受辛伐他汀的患者，结果发现携带*5（c.521T>C）≥ 1 个拷贝者，与野生型者相比，其AUC0- ∞最高。有关基因多态性是否影响氟伐他汀药代动力学目前尚无证据。综上所述，现有的证据倾向于支持SLCO1B1 基因多态性可增加他汀类药物的血浆浓度[27]。
ABCG2对他汀类药物药代动力学的影响
ABCG2 c.421C>A SNP(rs22231142;p.Gln141Lys) 是ABCG2 基因最具特征性的功能多态位点，可降低BCRP 的活性。一项大样本研究（GEOSTAT-1）观察了多态性对他汀类药物降脂效能的影响，验证了携带ABCG2 或CYP3A5 至少一个少见等位基因者对瑞舒伐他汀降脂效能会产生影响。证实了表达携带ABCG2 c.421C-A 多态性者其降LDL-C 能力额外增加6.2%。这一额外增加幅度相当于不同基因型之间血浆LDL-C 平均水平相差7.9mg·dL-1。而且，随机接受瑞舒伐他汀者与随机接受辛伐他汀者相比，经过3 个月后LDL-C 达标率（<70m g·dL-1）前者是后者的2.3 倍，证实了那些能够降低BCRP 活性的多态性位点可能对能否使LDL-C 达到靶目标产生重要影响[22]。
将上述结果置于有关心血管终点的研究中，一项包含14 个随机临床试验纳入90056 例患者的荟萃分析显示LDL-C 每降低39mg ·dL-1，5年内主要冠状动脉及血管性事件下降近25%，提示LDL-C 水平的降低与CHD 相关事件的降低之间几乎是线性关系[2]。因此，尽管在终点研究中没有评价ABCG2 基因多态性对CHD 相关事件是否产生影响，但是从上述研究得出的“ABCG2 c.421C-A 多态性位点携带者可进一步降低LDL-C 达7.9mg·dL-1”，这一结果预测5 年CHD 相关事件可以进一步减少5%左右。
药代动力学研究已证实BCRP 421C>A SNPs可导致转运活性降低[28]。据报道BCRP 是瑞舒伐他汀转出肝脏最主要的转运体[29]，减少瑞舒伐他汀的转出会导致肝脏内瑞舒伐他汀的浓度升高，从而更有效抑制HMG-CoA 还原酶。这可能是对于不同基因型个体瑞舒伐他降LDL-C 的疗效存在差异的主要机制。有关BCRP 421 C>A SNPs 对瑞舒伐他汀效能的影响已有在体的临床研究证据。首先，BCRP 除了在胆管膜表达之外，还在小肠上皮细胞顶部膜高表达，作为生理性屏障，限制其底物从肠道吸收[30]。
近期两项在体药代动力学研究均报道携带BCRP 的一个 A等位基因者可使瑞舒伐他汀血浆峰浓度增加，同时使药物血浆AUC 增加，如携带BCRP 的两个A 等位基因，上述效应则更明显
[31-32]。其次，最近一项研究了191 例中国原发性高脂血症患者，接受瑞舒伐他汀（10mg）≥ 4 周，结果发现BCRP（421A）纯合子与BCRP（421C）纯合子相比，瑞舒伐他汀降低LDL-C水平的幅度更大［（56.9±2.2）% ;（50.5±1.1）%］，杂合子者LDL-C 降幅为（52.6 ±1.5）%[33]。
他汀类药物的肌肉毒性
有关SLCO1B1 基因多态性与他汀类药物的肌肉毒性方面已有相关研究报道。有观察发现SLCO1B1基因第11 内含子非编码rs4363657 SNP 与肌病存在强相关性， 对于C 等位基因单拷贝而言（OR ：4.3，95%CI ：2.5 ～ 7.2）；对于CC 基因型而言，与TT 基因型相比（OR ：17.4，95%CI ：4.8~62.9）。与肌病关联性最强的是*5 SNP（c.521T>C）， 对于C 等位基因单拷贝而言（OR ：4.5，95%CI ：2.6 ～ 7.7）；对于CC 基因型而言，与TT 基因型相比（OR ：16.9， 95%CI ：4.7~61.1）。

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