肿瘤的染体异常
很久以前已注意到，几乎所有肿瘤细胞都有染体异常，且被认为是癌细胞的特征。自1960年在慢性粒细胞白血病（CML）患者发现了Ph染体后，对肿瘤染体异常的研究已发展为遗传学的一个分支，即肿瘤细胞遗传学。它的任务是阐明染体畸变与肿瘤之间的关系，同时把获得的知识用于临床，如通过染体检查来协助肿瘤的诊断、鉴别、预后和指导。
一个肿瘤的瘤细胞染体常有许多共同的异常，这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞，即肿瘤发生单克隆学说来解释。但是癌细胞体又受内外环境的影响而处于不变异之中，因此这些细胞的核型常常不完全相同，而且在同一肿瘤的发展过程中，核型也可以不演变。一些染体畸变致死性的，而另一些畸变却能使细胞获得生长优势，因之肿瘤细胞体经常处于选择和演变之中。肿瘤细胞通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞体，即干系（stem line）。干系的染体数称为众数（modal number）。干系以外有时还有非主导细胞系，称为旁系（side line）。然而由于条件改变，旁系可以发展为干系。有的肿瘤没有明显的干系，有的则可以有两个或两个以上的干系。
1．肿瘤的染体数目异常正常人体细胞为二倍体细胞，肿瘤细胞多数为非整倍体。非整倍体
有两种情况：①染体虽然不是46但在46上下，比46多的称超二倍体（hyperdiploid），比46少的称亚二倍体（hypodiploid）。瘤细胞染体的增多或减少并不是随机的。例如许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染体的增多或7、22、Y染体的减少。②染体数成倍地增加（3倍、4倍）称为高异倍性，但通常不是完整的倍数，故称为高异倍性（hyperaneuploid）（图9－5）。许多实体肿瘤染体数或者在二倍体数上下，或在3－4倍数之间，而癌性胸腹水的染体数变化更大。
肿瘤染体异常的另一个特点是，即使在一个肿瘤中，各瘤细胞的染体也不完全相同，甚至差别较大，但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系，干系细胞的百分比并不固定。
图9－5 一个癌细胞的染体共104条，包括许多异常的染体
2．肿瘤的染体结构异常 在56种人数肿瘤中发现3152种染体结构异常，包括易位、缺失、重复、环状染体和双着丝粒染体等。结构异常的染体又称为标记染体（marker chromosome）。标记染体分为2种：一种是非特异性的，它只见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤来说不具有代表性；另一种是特异性的，它经常出现在某一类肿瘤，对该肿瘤具有代表性。特异标记染体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想，现将最重要的特异标记染体介绍如下：
（1）Ph染体（费城1号染体）：Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病（CML）血中有一个小于G组的染体，由于首先在美国费城（Philadelphia）发现，故命名为Ph染体。最初认为是22号染体的长臂缺失所致，后经显带证明是9号和22号染体长臂易位的结果。易位使9号染体长臂（9q34）上的原癌基因abl和22号染体(22q11)上的bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。Ph的重要临床意义在于：大约95％的慢性粒细胞性白血病病例都是Ph阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用以区别临床上相似，但P
h为阴性的其它血液病（如骨髓纤维化等）。有时Ph先于临床症状出现，故又可用于早期诊断。此外，已知Ph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对反应差，预后不佳。
（2）14q+染体：在90％的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）病例中可以见到一个长臂增长的14号染体(14q+)。这是一条8号染体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号长臂末端(14q32)，形成了8q-和14q+两个异常染体（图9－7）。
图9－6 Ph染体示 9；22易位（9q34;22q11）;→fi 22q-;▲示9+(晏炬提供)
图9－7 Burkitt淋巴瘤的14g+染体8q24;14q32易位
除了上述两个高度特异性标记染体外，其它尚有：脑膜瘤时的22号染体长臂缺失（22q-）或整个22染体多态性丢失（－22）；少数视网膜母细胞瘤患者的13号染体长臂缺失（13q-等（表9－1）。另有一些标记染体和染体结构异常不是某一肿瘤所特有，例如巨大亚中着丝粒染体、巨大近端着丝粒染体、双微体、染体粉碎等。
表9－1一些肿瘤常见的染体异常
病名
染体异常
慢性粒细胞白血病
Burkitt淋巴瘤
急性非淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病
急性淋巴细胞白血病
恶性淋巴瘤
小细胞肺癌
卵巢乳头状腺癌
神经母细胞瘤
脑膜瘤
Wilms瘤
睾丸癌
畸胎瘤
Ph,即t(9;22)
t(8;14),t(2;8),t(8;22)
+8;7q,5q或-5
t(8;21),t(15;17),t(9;22)
t(11;14),+12
t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)
t(8;14),t(4;11),+21
t(4;11),+12
14q+,+12
del(3)(p14-23)
t(6;14)
del或t(1;?)(p 32-36;?)
13q
-22,22q
11p
1(12p)
1(12p)
3．脆性部位在人类染体上还有一些易发生断裂的部位，称为可遗传的脆性部位（fragile sites）。其中一些与瘤细胞染体异常的断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因的部位一致或相邻，它们与肿瘤的关系尚待阐明。
尽管人们很早就认识到染体异常在肿瘤发生中可能起重要的作用，但只是在癌基因和肿瘤抑制基因发现后，其作用机制才逐渐明确。
一、肿瘤的家族聚集现象
1．癌家族 癌家族（cancerfamily）是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高（约20％），发病年龄较早，通常按常染体显性方式遗传，以及某些肿瘤（如腺癌）发病率很高等。Lynch将上述特点归纳为“癌家族综合征”。曾经报告过一个癌家族（G家族，图9－1），经地70多年（1895年开始）间的五次调查，有些支系已传至第七代，在842名后裔中共发现95名癌患者，其中患结肠腺癌（48人）和子宫内膜腺癌（18人）者占多数。这95人中有13人肿瘤为多发性，19人癌发生于40岁之前；95名患者中72人有双亲之一患癌，男性与女性各47和48人，接近1：1，符合常染体显性遗传。
图9-1 癌家族G部分系谱图
2．家族性癌 家族性癌（familialcarcinoma）是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤，例如，12％－25％的结肠癌患者有肠癌家族史。许多常见肿瘤（如乳腺癌、肠癌、胃癌等）通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史。此外，患者的一级亲属中发病率通常高于一般人3－4倍。这类癌的遗传方式虽然还不很清楚，但表明一些肿瘤家族聚集现象，或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。
再者，在对77对患白血病的双生子调查中发现，同卵双生者发病一致率非常高；在另一调查中，20对同卵双生子均患同一部位的同样肿瘤。这些都说明遗传因素在肿瘤发病中的作用。
二、肿瘤发病率的种族差异
某些肿瘤的发病率在不同种族中有显着差异。如在新加破的中国人、马来人和印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4.移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍。其它一些肿瘤类似情况。如黑人很少患Ewing骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；日本妇女患乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其它民族多10余倍。种族差异主要是遗传差异，这也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。 
三、遗传性肿瘤
一些肿瘤是按孟德尔方式遗传的，亦即由单个基因的异常决定的。它们通常以常染体显性方式遗传，并有不同程度的恶变倾向，故也称为遗传性癌前改变。现举例如下。
1．家族性结肠息肉 家族性结肠息肉（familialpolyposis coli,FPC）又称为家族性腺瘤样息肉症，在人中的发病率为1：100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变。90％未经的患者将死于结肠癌。FPC的基因现定位于5q21.
2.Ⅰ型神经纤维瘤Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1）患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕的“牛奶咖啡斑”，腋窝有广泛的雀斑，在少数患
者肿瘤还有恶变倾向。现知与NF1发生密切有关的是一个肿瘤抑制基因，称为NF1基因，它定位于17q11.2,并已分离克隆。
此外，基底细胞痣综合征（basalcell nevus syndrome）、恶性黑素瘤（malignant melanoma)等属于遗传性肿瘤。
还有一些肿瘤既有遗传的，也有散发的。前者临床上按常染体显性方式遗传，属遗传型，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。这些肿瘤大多来源于神经或胚胎组织，虽然比较罕见，但在肿瘤病因研究中具有重要意义，故择要介绍如下。
1．视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma），为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，大部分患者（70％）2岁前就诊，发病率为1：15000－28000。肿瘤的恶性程度很高，可随血循环转移，也能直接侵入颅内（图9－2）。
视网膜母细胞瘤可分为遗传型和散发型。大约40%的病例属遗传型，即由于父母患病或携带有突变基因，或父母的生殖细胞发生突变，在患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因（Rb1）的突变。另约60％则是患者本人Rb1基因两次体细胞突变的结果，属非遗传型。
遗传型患者常为双侧或多发肿瘤，平均发病年龄也较散发型者为早（15个月：30个月）。双侧性患者中还有少数患者可见一条13号染体异常，主要是其长臂1区4带的缺失。13号长臂的这一区带正是视网膜母细胞瘤基因所在之处。
图9－2 双侧视网膜母细胞瘤右眼已萎缩
2．神经母细胞瘤 神经母细胞瘤（neuroblastoma）也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，活婴中的发病率为1：10000。神经母细胞瘤为常染体显性遗传性肿瘤。有的神经母细胞瘤还合并有来源于神经嵴的其他肿瘤，如多发性神经纤维瘤、节神经瘤、嗜铬细
胞瘤等。
3.Wilms瘤　Wilms瘤即肾母细胞瘤(nephr oblastoma)，是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤，约占全部肾肿瘤6％，活婴中的发病率约为1：10000，3／4的肿瘤均在4岁以前发病。也可分为遗传型（38％）和非遗传型（62％），前者双侧性肿瘤较多，发病年龄较早，呈常染体显性遗传，有明显的家族聚集现象。患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。

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