85重庆医学2021年1月第50卷第1期论著㊃临床研究d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.01.013
MT H F R C667T基因多态性对汉族肥胖
患者高尿酸血症发生风险的影响*
夏丽芳1，何倩2，王鑫3，宋茜茜1，张月娥4，李志红1ә
(1.河北省保定市第一中心医院内分泌二科017000;2.河北省蠡县医院内三科071400;
3.河北省保定市第一中心医院内分泌科017000;
4.河北省保定市第一中心医院康复二科017000)
[摘要]目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MT H F R)C667T基因多态性对汉族肥胖患者高尿酸血症(HU A)发生风险的影响㊂方法选取2017年1月至2019年8月保定市第一中心医院收治的136例HU A患者(HU A组)及体检中心150例健康人(对照组)作为研究对象，比较两组一般资料㊁MT H F R C667T基因型频率及等位基因频率分布，以l o g i s t i c多元回归方程分析影响HU A发生的因素，通过分层分析㊁相对超危险度比(R E R I)㊁归因比(A P)㊁交互作用指数(S)评价肥胖与MT H F R C677T基因多态性对HU A的交互作用㊂结果 HU A组B M I㊁收缩压㊁高脂血症患者占比较对照组高(P<0.05);HU A组T T基因型频率㊁T等位基因频率均
较对照组高(P<0.05)；高B M I㊁高收缩压㊁高脂血症㊁T T基因型㊁T等位基因是HU A发生的危险因素(P <0.05);HU A组B M Iȡ28k g/m2患者占比高于对照组(P<0.05);B M Iȡ28k g/m2时,T T型基因在组间分布比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；交互作用分析显示,R E R I=3.040,A P=0.406,S=4.464㊂结论MT H F R C667T基因T T型纯合子突变携带增加HU A的风险,MT H F R C667T基因多态性㊁肥胖在HU A的发生中存在正向交互作用㊂
[关键词]基因多态性；亚甲基四氢叶酸还原酶；肥胖；高尿酸血症；基因
[中图法分类号] R58[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)01-0058-05 M T H F R C667T g e n e p o l y m o r p h i s m o n t h e r i s k o f h y p e r u r i c e m i a
i n H a n o b e s e p a t i e n t s*
X I A L i f a n g1,H E Q i a n2,WA N G X i n3,S O N G Q i a n q i a n1,Z HA N G Y u e'e4,L I Z h i h o n g1ә
(1.t h e S e c o n d D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y,B a o d i n g F i r s t C e n t r a l H o s p i t a l,B a o d i n g,
H e b e i017000,C h i n a;2.t h e T h i r d D e p a r t m e n t o f I n t e r n a l M e d i c i n e,L i x i a n H o
s p i t a l,H e b e i071400,
C h i n a;3.
D e p a r t m e n t o f
E n d o c r i n o l o g y,B a o d i n g
F i r s t C e n t r a l H o s p i t a l,B a o d i n g,H e b e i017000,C h i n a;
4.t h e S e c o n d D e p a r t m e n t o f R e h a b i l i t a t i o n,B a o d i n g F i r s t
C e n t r a l H o s p i t a l,B a o d i n g,H e b e i017000,C h i n a)
[A b s t r a c t]O b j e c t i v e T o s t u d y t h e e f f e c t o f m e t h y l e n e t e t r a h y d r o f o l a t e r e d u c t a s e(MT H F R)C667T g e n e p o l y m o r p h i s m o n t h e r i s k o f h y p e r u r i c e m i a(HU A)i n H a n o b e s e p a t i e n t s.M e t h o d s A t o t a l o f136 HU A p a t i e n t s(t h e HU A g r o u p)a n d150n o r m a l s u b j e c t s(t h e c o n t r o l g r o u p)f r o m J a n u a r y2017t o A u g u s t 2019i n t h e h o s p i t a l w e r e e n r o l l e d.T h e g e n e r a l d a t a,MT H F R C667T g e n o t y p e f r e q u e n c y a n d a l l e l e f r e q u e n c y w e r e c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s.
L o g i s t i c m u l t i p l e r e g r e s s i o n e q u a t i o n w a s u s e d t o a n a l y z e t h e f a c t o r s a f f e c t i n g HU A.T h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n o b e s i t y a n d p o l y m o r p h i s m o f MT H F R C677T g e n e o n HU A w a s e-v a l u a t e d b y s t r a t i f i e d a n a l y s i s,r e l a t i v e r i s k r a t i o(R E R I),a t t r i b u t i o n r a t i o(A P)a n d i n t e r a c t i o n i n d e x(S).I n-t e r a c t i o n w i t h HU A.R e s u l t s T h e B M I,s y s t o l i c b l o o d p r e s s u r e a n d h y p e r l i p i d e m i a p a t i e n t s i n t h e HU A g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h e c o n t r o l g r o u p(P<0.05).T h e T T g e n o t y p e f r e q u e n c y a n d T a l l e l e f r e q u e n c y i n t h e HU A g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p(P<0.05).H i g h B M I,h i g h s y s t o l i c b l o o d p r e s-s u r e,h y p e r l i p i d e m i a,g e n o t y p e T T,a l l e l e T w e r e r i s k f a c t o r s a s s o c i a t e d w i t h H U A(P<0.05).B M Iȡ28k g/m2,
*基金项目：河北省计划生育委员会专项课题(8776869)㊂作者简介：夏丽芳(1981-)，主治医师，硕士，主要从事内分泌方面的工作㊂ә通信作者,E-m a i l:l i z h i n o n g l f z@126.c o m㊂
t h e d i f f e r e n c e o f T T g e n o t y p e d i s t r i b u t i o n b e t w e e n t h e g r o u p o f c o m p a r i s o n i s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P< 0.05).T h e i n t e r a c t i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t R E R I=3.040,A P=0.406,S=4.464.C o n c l u s i o n T h e T T h o-m o z y g o u s m u t a t i o n o f MT H F R C667T g e n e c a r r i e s t h e r i s k o f i n c r e a s i n g HU A.T h e r e i s a p o s i t i v e i
n t e r a c t i o n b e t w e e n MT H F R C667T g e n e p o l y m o r p h i s m a n d o b e s i t y i n t h e o c c u r r e n c e o f HU A.
[K e y w o r d s]g e n e p o l y m o r p h i s m;m e t h y l e n e t e t r a h y d r o f o l a t e r e d u c t a s e;o b e s i t y;h y p e r u r i c e m i a;g e n e
高尿酸血症(h y p e r u r i c e m i n a,HU A)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病㊂调查显示，我国不同地区HU A患病率为5.0%~23.5%，预计在未来10~20年,HU A将成为仅次于糖尿病的第二大内分泌代谢性疾病，因此对HU A进行深入研究意义重大[1]㊂亚甲基四氢叶酸还原酶(m e t h y l e n e t e t r a h y d r o f o l a t e r e-d u c t a s e,MT H F R)定位于人类第1染体短臂，是叶酸代谢中一个重要的酶,MT H F R C667T基因位点突变可降低叶酸代谢关键酶的活性[2]㊂赵欣等[3]报道，叶酸可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，促进人脂肪间充质干细胞成脂分化，影响肥胖的发生㊂且一项大型研究[4]发现，肥胖患者发生HU A的概率较高㊂故推测MT H F R C667T基因多态性可能与肥胖患者发生HU A有关，但目前关于三者间关系的报道较少㊂本研究选取136例HU A患者，研究MT H F R C667T基因多态性对肥胖患者HU A发生风险的影响，现报道如下㊂
1资料与方法
1.1一般资料
选取2017年1月至2019年8月保定市第一中心医院收治的136例HU A患者(HU A组)及体检中心150例健康人(对照组)作为研究对象㊂HU A组均符合HU A的诊断标准[5]：连续2次空腹血尿酸水平检测，男性大于420μm o l/L，女性大于360μm o l/L，且均为汉族人，相互间不存在血缘关系㊂排除合并造血系统疾病者，由药物㊁肿瘤㊁银屑病㊁肾脏疾病㊁肝脏疾病及饮食等因素导致的继发性H U A患者，妊娠期患者，合并精神疾病者，近期曾服用降尿酸药物者㊂本研究获得保定市第一中心医院伦理委员会审核批准，所有患者对本研究均知情同意，并签署知情同意书㊂1.2方法
1.2.1资料收集
收集研究对象性别㊁年龄㊁体质量指数(B M I)㊁空腹血糖(G L U)㊁总胆固醇(T C)㊁三酰甘油(T G)㊁血尿素氮(B U N)㊁血肌酐(C r)等资料㊂
1.2.2 MT H F R C667T基因型检测
使用P C R-芯片杂交法MT H F R C667T基因检测试剂盒，按杭州开泰生物技术有限公司血液基因组D N A提取试剂盒说明书，提取和纯化D N A㊂P C R扩增,P C R反应条件:94ħ5m i n,94ħ25s,56ħ25 s,72ħ25s，共35个循环，最后72ħ后延伸5m i n，杂交显㊂反应结束后取出芯片，放入生物芯片识读仪(上海百傲科技有限公司,B E-3.0)中，用B a i o A r-r a y D o c t o r V2.0软件进行图像扫描与数据分析，输
出MT H F R3种基因型:667C C㊁667C T㊁667T T㊂1.3观察指标
(1)比较两组年龄㊁性别㊁舒张压㊁饮酒史㊁吸烟史等一般资料;(2)比较两组MT H F R C667T基因型频率及等位基因频率分布;(3)分析影响HU A发生的因素;(4)比较两组不同B M I患者分布;(5)分析MT H F R C667T基因型与肥胖对HU A发生风险的交互作用㊂
1.4统计学处理
采用S P S S22.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以xʃs表示，采用t检验；计数资料用n(%)表示，采用χ2检验；以l o g i s t i c多元回归方程分析影响HU A发生的因素，通过分层分析㊁比较两个独立危险因素的联合效应是否大于单独存在的某个危险因素的效应之和，来评价肥胖与MT H-F R C677T基因多态性对HU A的交互作用，分析时使用相对超危险度比(R E R I)㊁归因比(A P)㊁交互作用指数(S),S=(O R11-1)/(O R10-1)+(O R01-1), R E R I=O R11-O R10-O R01+1;A P=R E R I/O R11；其中下标1表示因素存在,0表示不存在，若R E R I= 0㊁A P=0,S=1，则不存在交互作用[6]㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1两组一般资料比较
两组年龄㊁性别㊁舒张压㊁饮酒史㊁吸烟史㊁G L U㊁T C㊁T G㊁B U N㊁C r㊁合并糖尿病㊁心脏病㊁高血压比较，差异无统计学意义(P>0.05);H U A组B M I㊁收缩压㊁高脂血症患者占比较对照组高(P<0.05)，见表1㊂
表1两组一般资料比较
项目H
U A组
(n=136)
对照组
(n=150)t/χ2/u P 年龄(xʃs，岁)46.11ʃ10.2844.97ʃ13.590.7940.428男/女(n/n)78/5889/610.1150.734 B M I(xʃs,k g/m2)26.67ʃ2.6524.37ʃ3.066.763<0.001舒张压(xʃs,m m H g)86.29ʃ8.7785.74ʃ10.230.4860.628收缩压(xʃs,m m H g)136.49ʃ18.55131.38ʃ15.262.5530.011饮酒史[n(%)]36(26.47)41(27.33)0.0270.870
95
重庆医学2021年1月第50卷第1期
续表1  两组一般资料比较
项目
H U A 组
(n =136)对照组(n =150
)t /χ2
/u
P
吸烟史[n (%)
]50(36.76)58(38.67)0.1100.740G L U (x ʃs ,m m o l /L )5.77ʃ0.965.81ʃ1.040.3370.736T C (x ʃs ,m m o l /L )4.90ʃ0.754.84ʃ0.810.6480.518T G (x ʃs ,m m o l /L
)2.23ʃ1.182.30ʃ1.070.5260.599B U N (x ʃs ,m m o l /L )5.20ʃ0.92
5.06ʃ1.24
1.0750.283C r (x ʃs ,μm o l /L )6染体多态性
2.78ʃ18.546
3.19ʃ15.360.204
0.838
合并疾病[n (%)] 高脂血症45(33.09)23(15.33)12.407<0.001 糖尿病10(7.35)8(5.33)0.4930.483 心脏病4(2.94)7(4.67)0.5740.449 高血压
5(3.68
)5(3.33)0.027
0.869
2.2 两组MT H F R C 667T 基因型频率及等位基因
频率分布比较
对照组MT H F R C 667T 位点基因型分布符合
H a r d y -W e i n b e r g 遗传平衡定律检验(
P =0.80)㊂HU A 组T T 基因型频率㊁T 等位基因频率均较对照
组高(P <0.05
)，见表2㊂表2  比较两组M T H F R C 667T 基因型频率
及等位基因频率分布[n (%)
]组别n
基因型
T T
C T
C C
等位基因
C
T
H U A 组13648(35.29)68(50.00)20(14.71)108(39.71)164(60.29)对照组
15033(22.00)72(48.00)45(30.00)162(54.00)138(46.00
)χ2
11.85111.696P
0.003
0.001
2.3 HU A 发生的影响因素分析
以是否发生HU A 为因变量，以B M I ㊁收缩压㊁高脂血症等为自变量进行多因素分析发现，高B M I
㊁高收缩压㊁高脂血症㊁基因型T T ㊁
等位基因T 是HU A 发生的危险因素(P <0.05
)，见表3㊂表3  HU A 发生影响因素的l o g
i s t i c 多元回归分析影响因素β
S E W a l d χ
2P O R 95%C I
高B M I 0.3170.1039.451<0.0011.3731.009~1.867高收缩压0.5200.2215.5440.015
1.683
1.537~1.842高脂血症1.3850.522
7.043
<0.0013.9962.817~5.669
基因型 T T 0.6510.2079.905<0.0011.9181.361~2.704 C T 1.029
0.982
1.0970.811
2.7972.194~
3.567 C C -0.9600.8111.4000.7560.3830.329~0.446等位基因
C
-1.3231.3350.9820.874
0.266
0.249~0.285 T 0.782
0.317
6.082
<0.0012.185
1.351~3.535
2.4 两组不同B M I 患者分布比较
根据‘中国成人超重和肥胖症预防控制指南“
[7]
中B M I ȡ28k g /m 2为肥胖,HU A 组B M I ȡ28k g
/m 2
患者占比高于对照组(P <0.05
)，见表4㊂表4  比较两组不同体质量指数患者分布[n (%)
]组别n
B M I (k g
/m 2
)
<28
ȡ28
HU A 组13623(16.91)113(83.09)对照组
150
52(34.67
)98(65.33
)2.5 MT H F R C 667T 基因型与肥胖对HU A 发生风
险的交互作用
B M I ȡ28k g
/m 2时,T T 型基因在组间分布比较，差异具有统计学意义(P <0.05
)；交互作用分析显示,S =4.464,R E R I =3.040,A P =0.406,
见表5㊂表5  M T H F R C 667T 基因型与肥胖对HU A 发生
风险的交互作用
B M I
(k g
/m 2
)基因型H U A 组
(n =136)对照组
(n =150)O R (95%C I )
P
<28C T +C C 6
401.000
-
<28T T
17121.100(0.490~2.468)0.409ȡ28C T +C C 82772.355(1.291~4.298)0.004
ȡ28
T T 3121
7.495(2.792~230.120)<0.001  -:
表示参照㊂3 讨  论
随着我国人民生活水平的不断提高,HU A 发病率逐渐递增，并表现出年轻化趋势㊂流行病学调查显示,90%的原发性高血压患者合并HU A ,
血尿酸水平每增高59.5μm o l /L ,
高血压发病相对危险增高25%,
且HU A 亦可增加脑卒中㊁冠心病等发病与死亡的风险[8
]
㊂但HU A 发病机制尚未完全明了，陈晓
波等[9]㊁林曦阳等[10
]研究指出,HU A 与高血压㊁
高血脂有关㊂本研究结果显示，除高收缩压㊁高脂血症外，高B M I ㊁T T 基因型㊁T 等位基因亦是HU A 发生的危
险因素，提示肥胖及MT H F R C 667T T T 基因型㊁T 等位基因可影响HU A 的发生㊂
3.1 肥胖与HU A 的关系超重㊁肥胖是当今社会常见的一种现象，可引起
代谢综合征㊂胡梦妍等[11
]报道，与健康人相比，肥
胖患者HU A 发生率较高㊂本研究结果显示,HU A
组B M I 较对照组高(P <0.05)，提示肥胖可能与HU A 的发生有关㊂朱冰坡等[12
]研究共纳入1363例老年体检人，进行单因素与二元l o g
i s t i c 回归分析发现在校正年龄后，高脂血症㊁肥胖是HU A 的独立
危险因素，与本研究结论一致㊂尿酸在细胞外的水平取决于尿酸生成的速度和经肾脏排出之间的平衡关
6重庆医学2021年1月第50卷第1期
系，排泄减少和(或)生成增加，或生成大于排泄，均可出现HU A㊂从这个角度讲，肥胖导致HU A的机制可能为:(1)引起胰岛素抵抗，增加肾小管近曲小管对尿酸/N a+的重吸收;(2)可通过激活肾素-血管紧张素系统，导致肾髓质缺血，乳酸增加，竞争性抑制尿酸的排泄;(3)降低近端小管泌氨功能，造成尿液酸化，影响尿酸的排泄;(4)可促进黄嘌呤氧化酶的生成，增加尿酸合成量[13-14]㊂
3.2 MT H F R C667T基因多态性与HU A的关系
MT H F R是一种重要的一碳单位代谢酶，至今已发现近65个多态性位点，其中C667T是最为常见的突变位点之一[15-16]㊂K I M I等[17]研究发现，血清尿酸水平较高者T T基因型检出率较高,C C㊁T T㊁C T基因型患者血清尿酸水平具有明显差异,MT H F R C667T 基因多态性可能与HU A有关㊂日本的一项研究纳入了793例49岁以上人，发现血尿酸水平大于或等于7m g/d L者T T基因型检出率高于尿酸水平低于7m g/d L者，并得出HU A与MT H F R677T等位基因携带者之间存在显著相关性的结论[18]㊂一项M e t a分析[19]共纳入1470例患者，进行异质性测试后发现,MT H F R C677T多态性是HU A的独立危险因素，
支持本研究结论㊂MT H F R基因第4外显子667位点上存在C等位基因和T等位基因多态现象，分为野生型(C C型)㊁杂合型突变(C T型)和纯合型突变(T T型)3种,C与T对应氨基酸残基分别为丙氨酸和缬氨酸，缬氨酸取代丙氨酸后使MT H F R稳定性下降，直接影响MT H F R的活性和耐热性，其中C T 型㊁T T型人的酶活性分别降低为C C型的65%和30%，导致由S-腺苷-同型半胱氨酸产生的腺苷优先渗入尿酸前体池，使同型半胱氨酸和尿酸的合成相关联，增加了尿酸的来源，且T T型个体常出现全身血管病变㊁肾血管动脉粥样硬化等并发症，降低了肾脏对尿酸的清除能力，从而诱发HU A[20-21]㊂
3.3 MT H F R C667T基因多态性对肥胖患者高尿酸血症发生风险的影响
MA H E S H等[22]研究显示,MT H F R C667T基因多态性与较低的高密度脂蛋白(H D L)水平有关，而H D L主要作用是促进体内胆固醇逆化转运，防止外周组织中过多脂质堆积㊂可见MT H F R C667T基因多态性与肥胖有关，结合上述分析，推测MT H F R C667T基因多态性与肥胖对HU A的发生可能存在交互作用㊂本研究通过分层分析发现,B M Iȡ28k g/ m2时,T T型基因在组间分布比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，交互作用分析显示,R E R I=3.040, A P=0.406,S=4.464，直接证实两种因素在HU A的发生中存在正向交互作用，且在HU A发病总效应中占比为40.60%㊂但本研究受客观情况限制，纳入样本量较小，可能造成数据的偏倚，且由于本地区汉族人较多，故纳入汉族人作为研究对象，而研究结果是否适用于其他民族的人，仍需后续研究进一步完善㊁验证㊂
综上所述,MT H F R C667T基因T T型纯合子突变携带增加HU A的风险,MT H F R C667T基因多态性㊁肥胖在HU A的发生中存在正向交互作用㊂
参考文献
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