IND（API部分）研发流程
IND（API部分）研发流程
⼩试⼯艺研究
⼀．⼯艺路线的开发阶段
（⼀）：⼯艺路线的选择
质量源于设计，不同的⼯艺路线导致API的杂质谱会有较⼤的区别。故在⼯艺路线开发阶段，需要对路线全⾯的⼯艺分析（反应条件是否苛刻，是否⽤到有毒物料）。对不同的⼯艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理⽅案等，对⼯艺路线的杂质谱有⼀个⼤致的判断。综合分析，确定拟开发的⼯艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定⼯艺路线的起始原料，并结合⽂献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（⼆）：⼯艺路线摸索（打通⼯艺阶段）
1：反应设计
⼯欲善其事，必先利其器。在开始⼯艺摸索之前，我们要⽐较全⾯的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如：化合物的溶解
度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机
理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反
应产物--杂质，做到⼼中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计
后处理的⽬的：⼀般原则就是尽可能的得到纯度较⾼的主产物。⼀个好的后处理⽅法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。后处理设计的关键是利⽤
主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较⾼纯度的主
产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重⾦属以
及炽灼残渣等）。
3：在打通⼯艺阶段，我们还需要完成以下的研究⼯作。
（1）分析部门开发初步的分析⽅法。
（2）⼯艺杂质研究
除了中间体、降解杂质，⼯艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的⼯艺杂质。并结合⽂献，实
验数据，分析判断产⽣主要⼯艺杂质的关键⼯艺步骤和关键⼯艺参数。
判断关键的⼯艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的⽅式，都⽐较容易的有效除去；
⽽主峰之后的⼀些杂质，很难通过重结晶的⽅式有效的除去。那些物理
化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶⽅式有效除去，
对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。
同时，对于关键⼯艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化⼿段（制备
HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，
出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和⽅案。
⼯艺杂质的来源及API质量风险评价
（3）打通⼯艺的样品与⼩试三批验证的样品相⽐：由于⼯艺路线⼀般不存在重⼤的改变，因此样品的杂质谱应该基本⼀致，唯⼀的差别在于杂质⽔
平的⾼低。故个⼈认为，打通⼯艺的样品还可⽤于以下的研究。
api设计[1]：盐型的研究
[2]：晶型的研究
对于me-too创新药来说，可根据阳的药理毒理⽂献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶物的溶出是吸收过程中的决速步骤，
因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在⽣物体体内的吸收。⼀般来
说，API晶型的溶解度顺序是：⽆定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。
晶型研究的⼀般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③
拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验⽤或拟上市API晶型
→→拟定晶型的⼯艺研究：①搅拌⽅法，静置、搅拌②结晶⽅式（⾃然、
冷却、晶种）③⼲燥⼯艺（⽔份标准，结晶⽔的判断—TG、DSC、单晶
培养，⼲燥⽅式，⼲燥温度）④制剂⼯艺模拟（研磨、湿法制粒、压⽚
等）→→建⽴拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、
DSC、TG）。
[3]：影响因素预试验---降解杂质的研究
分析部门可⽤打通⼯艺的样品进⾏影响因素预试验。在预试验的基础上，进⼀步完善分析⽅法；合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结
构确证、杂质标准品的制备）。
⼆．⼯艺路线的优化
⼯艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳⼯艺条件，关键⼯艺参数，关键⼯艺步骤以及关键⼯艺参数和关键⼯艺步骤对API的质量风险评估。
这部分研究包括：
1.在不产⽣杂质的条件下尽量合并反应步骤。
2.在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
3.尽量避免采⽤⽆⽔、⽆氧、易爆炸、易中毒⼯艺。
4.尽量避免采⽤价格昂贵的原辅料，避免⾼污染的⼯艺。
5.尽量对原辅料回收套⽤。
6.对温度，压⼒，反应介质及其他参数挑战性试验。
7.结晶⼯艺的优化。
在⼯艺优化阶段后期，确定各步反应的⼯艺步骤和⼯艺条件，并在确定的⼯艺步骤和⼯艺参数下，⼩试⽣产⼀批。分析部门可⽤改进后的分析⽅法对⼩试样品预全检；如有超标项⽬，分析原因，追溯⼯艺进⼀步优化，直到合格样品。合成部门⽤合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品（结构确证图谱），杂质标准品（⼯艺杂质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API 精制对照品提供给分析部门，然后分析部门开始准备API质量研究。
三．⼩试⼯艺验证
⼯艺优化完成之后，进⼊⼩试⼯艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析⽅法进⾏初步验证，并起草中间体质量控制标准（试⾏）；分析部门对API分析⽅法进⾏初步验证，并起草成品的质量标准（试⾏）；分析部门对三批⼩试实施全检，并开具检验报告单。制剂部门，开始制剂⼯艺⼩试研究。
中试⼯艺研究
⼀．中试⼯艺研究
1.中试研究准备阶段
（1）合成部
起草，中试⽣产⼯艺规程（试⾏）、岗位操作规程（试⾏）、批⽣产记录（试⾏）和中试设备清洁⽅案（试⾏）。
（2）分析部
起草批检验记录（试⾏）。
2.中试研究实施阶段
中试车间连续⽣产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准（试⾏）；修订成品质量标准（试⾏）；修订批检验记录；
初步进⾏稳定性研究，确定包装材料和包装规格。
⼆．中试⼯艺验证
1.中试验证准备阶段
（1）合成部
起草中试⼯艺验证⽅案，⼯艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批⽣产记录及批包装记录。
联合设备部起草洁净区的空⽓净化系统验证⽅案，⼯艺⽤⽔系统验证⽅案和⽣产设备验证⽅案。
中试车间实施⽣产设备清洁验证，制定⽣产设备清洁操作规程。
（2）分析部
分析部实施⽣产设备清洁检测⽅法学验证，起草正式稳定性试验
⽅案。
2.中试验证实施阶段
中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究⼯作。
IND（API部分）研发流程图

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