临床肺科杂志2021年2月第26卷第2期311组蛋白去乙酰化酶在哮喘发病机制中的研究进展
宋华华蔡欣
哮喘是一种复杂的疾病，其特征包括气道炎症，气道不可逆性重塑，气道可逆性阻塞和气道高反应性，发病机制涉及遗传及环境因素相互作用［1］$哮喘给患者家庭及社会带来极大的经济负担［2］$组蛋白去乙酰化酶！HDAC）是表观遗传学研究较为深入的蛋白之一。HDAC酶分为四类：I类Rpd3样蛋白（HDAC1,HDAC2,HDAC3和HDAC8）；.类Hda1样蛋白（HDAC4,HDAC5, HDAC6,HDAC7,HDAC9和HDAC10）；皿类SP2样蛋白（SIRT1,SIRT2,SIRT3,SIRT4,SIRT5,SIRT6和SIRT7）；和/类蛋白（HDAC11）$I%.、/类为Zn2+依赖型的“经典型”HDAC，皿类HDAC是烟酰胺腺瞟吟二核昔酸（NAD）依赖型的蛋白酶$ HDAC对组蛋白和非组蛋白的去乙酰化作用会改变染质构象或改变转录因子的活性，从而导致基因表达的改变［3_5］$本文对近年来HDAC在哮喘发病机制中的研究进展进行综述，为临床提供依据。
xposedI类HDAC（HDAC1、2、3和8）与哮喘
Cao等［6］在柴油机废气颗粒（DEP）暴露的人支气管上皮细胞中发现HDAC1表达水平明显时间依赖性降低，这增加了COX-2启动子中组蛋白H4的乙酰化，使COX-2表达水平上调。另有研究表明［7］，在PM2.5和冷应激暴露的小鼠哮喘模型中CD：T细胞HDAC1表达减少，促进CD；T细胞中IL-4基因启动子中
H3K9和H3K14的过度乙酰化，导致小鼠体内炎症和氧化水平升高，加剧哮喘进展。
组蛋白脱乙酰酶2（HDAC2）是类固醇反应的关键调节因子，糖皮质激素（GC）在严重哮喘的抗炎作用不理想是由于严重哮喘患者外周血单个核细胞
dci:10.3969/j.imn.1009-6663.2021.02.033
基金项目：广东省自然科学基金杰出青年项目（No.
2020B1515020004），国家自然科学基金（No.81873404）作者单位*524000广东湛江，广东医科大学附属医院呼吸与危重
症医学科
通信作者：孙杰,EmaU：PAt@163 赖天文孙杰
（PBMC）中HDAC2性降GC不及促炎基因表达升高。吸烟患者更易出现GC不敏感，原因是香烟烟雾暴露通过增强PAKX/Akt信号通路中Akt的磷酸化而降低了HDAC2蛋白的表达，影响促炎和抗炎基因转录之间的平衡，最终降低皮质类固醇敏感性。茶碱和PAK抑制剂通过增加HDAC2表达从而改善严重哮喘GC敏感性［8-12］$ Lai等［13］在屋尘蟻HDM诱导的过敏性哮喘小鼠模型和人上皮细胞中的实验中证明H
DAC2通过抑制IL-17A的产生在气道炎症中具有保护功能，另有研究报道［14］IL-17A可通过减少HDAC2来诱导气道上皮细胞（AEC）中的皮质类固醇不敏感，表明HDAC2的激活和/或抑制IL-17A产生可以预防过敏性气道炎症的发展。
研究表明-15.香烟暴露降低了人类巨噬细胞中HDAC3的活性。Ferrara等-16.进一步研究发现类固醇依赖性哮喘（SDA）患者PBMc（外周血单核细胞）HDAC3表达相比于正常受试者显著降低$香烟烟雾提取物（CSE）降低了PBM-中HDAC3的表达，且氟替卡松丙酸酯（FP）单独或与福莫特罗（FO）联合使用可增加HDAC3的活性，但不能完全抵消这种CSE介导的作用。
-等通过在OVA处理的小鼠肺和IL-4处理的巨噬细胞中发现HDAC8与Gal-3表达同步增加，用BUD（布地奈德）和PCV34051（PCI,HDAC8抑制剂）处理导致观察到的样品中HDAC8与Gal-3表达平行降低$在OVA暴露的肺和经IL-4处理的巨噬细胞中，Ary1蛋白和mRNA水平均升高，表明M2巨噬细胞激活增加,PCI可抑制Ary1的表达。以上证明了HDAC8抑制剂通过抑制HDAC8-GaO3相互作用并减少M2巨噬细胞极化，减轻了过敏性哮喘动物模型中的AHR和气道炎症［17-19］$
-、.类HDAC（HDAC4、5、6、7、9、10和
HDAC11）与哮喘
Pan等［20］研究发现转化生长因子01（TGF-p1）通过激活Smad2/3降低了microRNA-206（miR-206）的水平，进而上调了组蛋白脱乙酰基酶4
312临床肺科杂志2021年2月第26卷第2期
(HDAC4)，从而增加了细胞周期蛋白D1蛋白，导致气道平滑肌细胞(ASMC)增殖。另有研究报道［21］，在经过PMA/A23187处理的HMC-1细胞中，IL-10基因座中的组蛋白乙酰化水平降低，敲低miR-20a还会导致IC-10基因座中的组蛋白乙酰化降低$提示miR-20a对IL-10基因座中的组蛋白乙酰化水平具有保护作用，其机制可能通过抑制HDAC4表达直接激活了IC-10表达，进而间接地调节炎症性细胞因子TNF-w的表达。
Su等［22］发现：与用盐水处理的/J、鼠相比，暴露于OVA的小鼠肺中HDAC5的活性及表达水平显著增加。提示靶向HDAC5，应该是提高现有药物效果并开发哮喘的新药的好策略。
研究发现［23］,HDAC6与成纤维细胞增殖分化以及平滑肌细胞表型转换密切相关。苏新明等实验证明HDAC6抑制剂Tubastadn A HT能够有效抑制急性期哮喘小鼠气道高反应性，减少BALF中细胞总数和嗜酸性粒细胞数，抑制BALF中炎症因子IC-4和IC-3分泌，缓解肺组织炎症细胞浸润和气管上皮杯状细胞化生，减少哮喘病程中的黏液高分泌，并且能够有效抑制急性期哮喘小鼠肺组织中上皮下胶原蛋白沉积，进而减轻气道重塑$
侯小霞等研究发现哮喘患者外周血单个核细胞中HDAC9mRNA表达水平与健康对照相比明显升高，并且随着病情严重程度的增加。在中重度哮喘患者中，HDAC9mRNA水平与肺功能FEV1占预计值％呈负相关。Togs数量和功能缺失的与哮喘发展密切相关，在HDAC9-/-小鼠中，CD4+Toy 细胞的数量增加了50%$可见HDAC9是调控Toys数量和功能的重要分子靶点［24-25］$
Zhang等［26］通过研究发现优桂丸(YGW)通过分别增加HDAC7/10,HDAC11和HDAC9-11的活性来减少炎性细胞因子IC-4,IC-C和IC-13，促进了记忆T淋巴细胞(Tm)的组蛋白脱乙酰化，从而导致了针对嗜酸性粒细胞浸润和肺部炎症的保护作用。另有研究报道-2"GC同样可以通过增加HDAC7%9% 10%11，尤其是增加HDAC-10的表达来下调IC-4%5和13，改善小鼠Tm细胞触发的嗜酸性气道炎症。
皿类(sirtuin家族:sirtl-sirt7)与哮喘
研究报道［28］OVA小鼠肺组织中SIRT1表达的降低，用SIRT1激活剂OVA小鼠可减少炎症细肺浸及BAL中IL-5和IL-13的平$Wang等［29］研究发现抑制SIRT1增加IC-6mRNA和蛋白表达水平，伴随着16HBE细胞中Akt途径激活的增加。另有研究表明［30］SIRT1活性降低导致重度哮喘患者IC-4表达增加。SIRT1成为重度哮喘的新$
Chung等［31］报道sirtuin2(Sirth)是过敏反应的重要调节剂，通过调节巨噬细胞活化促进炎症发生$在研究miR-451表达与在IC-4诱导活化的巨噬细胞中的SCO蛋白水平的实验中发现，miR-451缺陷(miR-45
1KO)/J、鼠较野生型(WT)/J、鼠肺巨噬细胞SCO蛋白表达增加。miR-451K0巨噬细胞表达增Soet2IL-4激，表明moR-451通过抑制SCV蛋白的产生抑制巨噬细胞活化。给予三重过敏原(DRA，尘蟻提取物+豚草+熏蒸曲霉)致敏的WT和miR-451KO/J、鼠高度选择性Sirth抑制剂AGK2可减轻WT和miR-451K0、鼠中的嗜性炎症$
Lin等［32］在气道重塑的哮喘模型中发现，支气皮中的SIRT6$TGF--1处理的16HBE细胞中，SIRT6表达上调$而且,SIRT6的过表达，可以缓解各种经TGF-P1诱导的细胞上皮-间质转化EMT指标，并通过抑制TGF-p1/Smad3信号通路和抑制oFun启动子活性来抑制TGF-P1诱导的细胞迁移和增殖。该研究表明SIRT6可能是控制哮喘气道重塑的有效靶标$
结语与展望
综上所述,HDACs在维持糖皮质激素(GC)敏感性、调节气道炎症反应、气道重塑及气道高反应性等方面具有重要作用，为哮喘的靶向提供了理论依据。未来,HDAC s的激活剂或抑制剂靶向哮喘需要进一步研究，以评估其哮喘的有效性和安全性。此外，HDACs家族的一些成员，如HDAC7、10，目前尚未有哮喘的相关研究，仍需要一步研究$
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[收稿日期:2020-05-18]
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