药典分析方法验证和确认usp37 1225 1226
<1225>药典分析方法验证
用于评价药物质量的检验方法应符合一定要求。根据联邦食品、药品、化妆品第501条的规定，在美国药典(USP)和国家处方集(NF)的正文检验方法和规定为法定标准。按照现行药品生产管理规范有关条文[21 CFR 211.194(a)]要求，用于评价药品是否符合既定标准规定的分析方法应具有一定准确性和可靠性。按照该要求[21 CFR 211.194(a)(2)]，USP和NF分析方法使用者不必验证方法的准确性和可靠性，但要确认在实际使用条件下的适用性。考虑到USP和NF标准法定地位这一基本情况，所以，药典品种新方法或修订方法得建议，应由充分实验室数据支持，以说明方法有效。
本指导通则内容尽可能与三方国际协调会(ICH)关于在欧盟、日本和美国注册申报资料要求中与分析方法部分有关的分析方法验证和方法学文本一致。
药典申报
新的或修订的分析方法得药典申报，应报送充分的资料，以便美国药典委员会专家理事会及其
专家委员会建议的方法是否清晰完整，需要建立该方法的结论，以及方法验证文本。方法类型不同，申报要求可能不同，一般包括下列内容:
理由 写明需要本方法的理由、用途以及与其他方法比较的优点。修订的方法应写明现行药典方法的局限性以及建议方法得优点。
建议的分析方法 应完整详细地写明建议的分析方法，以便他人依法操作。文字应包括全部重要的操作参数和有关事项以及明确的试验结果计算公式。
数据元素 本部分要求提供详细、完整的分析方法验证文件，文件应包括实验数据及各适用的分析方法运行特性计算结果。运行特性在下文中叙述。
验证
分析方法验证是通过实验室研究证明该分析方法的运行特性符合其分析应用要求的过程。表1中列出了本文分析方法验证需考虑的典型分析运行特性。由于对术语有不同的理解和用法，本通则以下部分包括各运行特性的定义以及衡量特性的方法描述。定义与“测定结果”有关。分析方法的叙述应写清该方法得测定结果是什么。ISO5725-1和3534-1指出，“测定结果
是用特定测定方法得到的特性值。分析方法应规定进行一次还是数次单独测定，作为测定结果报告的平均值，或其他适宜函数(如，中位数或标准偏差)。可能要求做标准校正，如气体体积校正到标准温度和压力时的体积。所以测定结果可以是数个观察值的计算结果。简单试验时，测定结果就是观察值本身”。测定结果是用于与标准规定限度比较的最终报告值，但偶有例外。物理性质测定方法验证可能包括化学计量模型。方法验证中用到的典型分析特性可用于基于化学计量模型的方法。
表1 分析方法验证用典型分析特性
准确度
精密度
专属性
37度
检测限
定量限
线性
范围
耐用性
用代表性样品进行分析方法验证时，应考虑工艺条件和物料差异的影响。
下列情况下，药典分析方法应进行再验证:报送USP的修订分析方法;或将已有通用方法用于新产品或新物料制成的产品(见下文方法所需数据元素部分)。
国际协调会(ICH)有关文本建议下列情况下需在验证:原料药合成工艺改变;药物制剂组方改变;分析方法改变。
通则<1225>提供适于大多数药典分析方法得验证要求信息。药典分析方法验证可按照表1中列出的部分或全部分析特性，以及表2中分析方法分类进行。有的药典分析方法验证要求超出通则<1225>的特性。则可按各有关方法通则规定的分析验证特性或特殊验证要求进行。
分析运行特性
准确度
定义 分析方法得准确度系指该方法所得测试结果与真值的接近程度。分析方法的准确度应在一定范围内测定。[关于术语:通则<1225>和ICH Q2中准确度定义为不偏离程度(真实度)。但在国际计量学词汇[International Vocabulary of Metrology(VIM)]和国际标准组织[the International Organization for Standardization(ISO)]的文件中，“准确度”有不同的意思。ISO准确度的定义把不偏离程度(真实度)与精密度的概念合在一起]。
测定 对于原料药含量测定，用分析方法测定已知纯度的供试品(如对照品)，或用被验证方法测定结果与其他已知准确度的方法测定结果进行比较，测得准确度。
对于制剂中药物的含量测定，用分析方法测定制剂成分混合物中按照方法范围加入的已知量被测物，测得准确度。如不能获得全部制剂成分，可向制剂中加入已知量被测物(加样法)进行测定，或用被验证方法测定结果与其他已知准确度的方法测定结果进行比较。
对于杂质定量分析，原料药或制剂中加入已知量杂质，测得准确度。如不可能得到某些杂质或降解产物，可以将测定结果与另一方法测得结果进行比对。如没有其他方法，可比较杂质
和被测物质的响应值，即等量杂质和被测物响应值比值(相对响应因子)，如果已知该比值，可用于计算杂质含量。
准确度为样品中被测物已知加入量含量测定的百分回收率，或平均值与可接受真值的偏差，同时报告置信区间。
ICH有关文件建议在规定范围至少3个浓度至少测定9次的结果确定准确度(即3个浓度，每个浓度重复测定3次)。
准确度的确定可以用不同方法，包括在含量测定范围内测定被测物回收率(百分回收率)，或测定估计浓度与真实浓度的线性关系。建议统计判断标准为斜率的置信区间应在约1.0区间内，或斜率应接近1.0。在验证文件中均应规定区间或接近程度的定义。判断标准取决于含量测定方法和变异以及结果。不建议在斜率为1.0时用零假设检验没有统计意义地确定判断标准。
物理性质测定方法的准确度可通过标准物质分析确定，或根据具体情况对上述方法得适用性进行具体分析来确定。
精密度
定义 分析方法的精密度系指均匀样品多次取样用该分析方法测定各结果的一致程度。分析方法的精密度常用一系列测定结果的标准偏差或相对标准偏差(变异系数)表示。精密度衡量在正常操作条件下分析方法的重现性和重复性。重复性系指不同实验室用该分析方法测定，如协同研究。中间精密度(也称耐用性)为实验室内差异，即在同一实验室在不同日期，或用不同分析人员，或用不同设备用该分析方法进行测定。重复性系指在一个实验室由一个分析人员用相同设备在短时间内用该分析方法进行测定。
测定 分析方法的精密度是对足够份数的一个均匀样品进行测定，以便计算标准偏差或相对标准偏差(变异系数)统计有效的估计数。本测定为各份样品从样品制备得到最终结果进行的全部分析过程。
ICH有关文件建议在规定范围至少3个浓度至少测定9次的结果确定准确度(即3个
浓度，每个浓度重复测定3次)，或用100%测试浓度至少6次测定结果。
专属性
定义 ICH定义专属性在杂质、降解产物以及辅料存在下分析方法能准确确定被测物质存在的能力。如果缺乏专属性，可用其他分析方法弥补。[注:国际专业权威机构(IUPSC,AOAC-I)采用“选择性”这个术语，对选择性极高的分析方法保留“专属性”这个术语]。对于下面讨论的分析方法，以上定义具有以下含义:

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