GDP方案复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的效果观察
新疆醫科大学附属肿瘤医院内三科，新疆乌鲁木齐 830011
目的 探讨吉西他滨联合顺铂和地塞米松（GDP）方案复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的效果和不良反应。 方法 回顾性分析新疆医科大学附属肿瘤医院2008年6月～2010年6月收治的37例复发或难治性NHL患者的临床资料，其中复发者24例，难治者13例。所有患者采用GDP方案，第1、8天给予吉西他滨1000 mg/m2，第1～3天给予顺铂25 mg/m2，第1～4天给予地塞米松40 mg联合化疗，每21天为1个化疗周期。2～6个化疗周期后观察其疗效及不良反应情况。 结果 经过2～6个化疗周期后，37例患者中总有效率为54.1%（20/37），完全缓解率为18.9%（7/37），复发性病例有效率为60.9%，难治性病例有效率为42.9%，两组有效率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。化疗后不良反应主要是骨髓抑制（Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率为21.6%，血小板减少的发生率为29.7%）和消化道反应（Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐的发生率24.3%），脱发、肝功能损伤及末梢神经炎不良反应轻，对症后均有缓解。 结论 GDP方案对部分复发或难治性NHL的解救有一定疗效，适宜临床应用。
[Abstract] Objective To explore the effect and adverse reactions on the therapy of relapsed or
refractory non-Hodgkin lymphoma （NHL） by Gemcitabine plus Cisplatin and Dexamethasone （GDP）. Methods A retrospective analysis was made on 37 cases of patients with relapsed or refractory NHL in the Tumor Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University from June 2008 to June 2010. It included 24 cases of relapsed patients and 13 cases of refractory patients. All patients used GDP treatment， they received Gemcitabine 1000 mg/m2 in the first day and eighth day； injected Cisplatin chemotherapy 25 mg/m2 in the first day to the third day， used Dexamethasone 40 mg in the first day to the fourth day， every 21 days as a cycle. The curative effect and adverse reactions were observed after 2-6 cycles of chemotherapy. Results By 2-6 cycles of chemotherapy， the total effective rate was 54.1% （20/37）， the CR rate was 18.9% （7/37）， relapsed cases effective rate was 60.9%， refractory cases effective rate was 42.9%， there were no significant differences in efficiency between both groups （P > 0.05）. The main adverse reactions after chemotherapy were bone marrow suppression （the incidence of stage Ⅲ-Ⅳ of neutropenia was 21.6%， the incidence of stage Ⅱ-Ⅳ of thrombocytopenia was 29.7%） and gastrointestinal reactions （the incidence of stage Ⅲ-Ⅳ of nausea and vomiti
ng was 24.3%）， the adverse reactions of alopecia， hepatic dysfunction， peripheral neuritis were mild and then were all relieved after symptomatic treatment. Conclusion GDP regimen has a certain effect on relapsed or refractory NHL， so it’s a perfect selection for clinic.[Key words] Non-Hodgkin lymphoma； Relapsed； Refractory； Drug therapy； Combination
通讯作者
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是恶性淋巴瘤的一大类型，在很多国家NHL的发病率呈现为增高趋势。中高度侵袭性NHL的首选化疗，目前标准的一线方案是环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱联合强的松（CHOP方案），该方案后患者远期生存率可达35%～40%，对于B细胞NHL，利妥昔单抗联合CHOP方案提高了反应率和生存率，但仍有40%的患者不能缓解或复发[1]。目前对于复发或难治性NHL的解救国内外尚无标准，EPOCH、DHAP和DICE等方案是常见解救方案，其总有效（RR）率为30%～70%[2-4]。近年来GDP方案应用于NHL二线挽救，其高效低毒引起了临床的关注。本研究采用GDP方案CHOP或CHOP样方案化疗失败的复发或难治性NHL患者，现将结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集新疆医科大学附属肿瘤医院2008年6月～2010年6月收治的复发或难治性中高度恶性NHL 37例，其中女13例，男24例；年龄16～73岁，中位年龄53岁；复发性NHL23例，难治性NHL14例；IPI评分低危及低中危25例，中高危及高危12例。入组患者均经病理组织学及免疫组织化学确诊，且患者均有可评价病灶，既往化疗方案为CHOP或CHOP样方案。化疗前常规检查血常规、肝肾功能、心电图、心脏B超，排除心、肝、肾功能严重损害。所有患者随访至2011年6月31日。全组中位随访时间为14个月（1.4～20个月）。
1.2 方法
吉西他滨1000 mg/m2，溶于0.9%氯化钠注射液150 mL中静脉滴注30 min，第l、8天；顺铂25 mg/m2，溶于0.9%氯化钠溶液500 mL中静脉滴注，第1～3天；地塞米松40 mg，溶于0.9%氯化钠溶液100 mL中静脉滴注，第l～4天。21 d为1个化疗周期。化疗时常规给予5-羟胺3（5-HT3）受体拮抗剂预防性止吐，质子泵抑制剂保护胃黏膜。化疗结束后隔日复查血
常规，并针对粒细胞减少及血小板减少给予升中性粒细胞及升血小板；出现粒细胞减少性发热者同时给予抗生素预防感染。每2个化疗周期复查以评价效果，有效者继续给予GDP化疗达6个周期，稳定者给予4个周期化疗后观察或更换方案，无效者更换方案或支持。
1.3 疗效评价
化疗前后根据患者的临床体格检查及复查X线平片、B超、CT、MRI及骨髓穿刺结果。同一患者在化疗前后以同一种方法测量对比。按WHO标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），CR+PR为有效，SD+PD为无效。
1.4 不良反应
化疗的不良反应按照WHO抗肿瘤药毒性反应分级标准分为0～Ⅳ级。
1.5 统计学方法
应用SPSS 17.0统计软件分析，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P  0.05）。GDP方案的近期疗效见表1。
表1 两组非霍奇金淋巴瘤患者GDP方案疗效比较（例）
注：NHL：非霍奇金淋巴瘤；CR：完全缓解：PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展
2.2 不良反应
37例患者在接受GDP方案化疗过程中，主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少，全组出现Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为21.6%（8/37），其中3例患者发生肺部感染，均为细菌性感染，并出现感染性发热，抗感染后恢复，无因粒细胞减少导致感染死亡。Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的发生率为29.7%（11/37），Ⅲ～Ⅳ度贫血发生率为5.4%（2/37）。骨髓毒性经过均可恢复。消化道反应主要表现为恶心、呕吐，发生率为91.9%（34/37），Ⅲ～Ⅳ度惡心、呕吐发生率为24.3%（9/37），其他不良反应有乏力、便秘、流感样综合征、脱发、肝肾功能损害、周围神经毒性，均为1～2级，未发生腹泻及明显的肾功能损害、心脏相关毒性，延期化疗者5例，无相关死亡。见表2。
表2 GDP方案复发或难治性NHL的不良反应[n（%）]
注：NHL：非霍奇金淋巴瘤
3 讨论
复发性NHL指经过初次化疗获得CR后再次发病的淋巴瘤；难治性NHL是指一线方案化疗失败或缓解后3个月内病情反复，再经多次化疗均未获得完全缓解的淋巴瘤。多年来复发或难治性NHL一直威胁着患者生命，尚无标准的常规解救化疗方案。人们不断尝试新的方法改善其效果，目前国际上对复发或难治性NHL的推荐是使用二线化疗或联合干细胞移植[5]。但对于年龄大于55岁，体质虚弱，经过诱导化疗效果达不到完全缓解的患者干细胞移植并不适合，并且要求干细胞移植前的诱导化疗不损伤外周血干细胞。鉴于干细胞移植费用昂贵，对患者有严格的适应证要求，因此对复发或难治的NHL，寻更为常规低毒有效经济的二线解救方案有重要的临床现实意义。吉西他滨属抗代谢类阿糖胞苷类似物，是细胞周期特异性抗肿瘤药，在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的脱氟二磷酸核苷和三磷酸核苷，二者共同抑制DNA合成，从而产生细胞毒活性，具有吸收快、细胞内停留时间长、自我增效的特点[6]，用于一线非小细胞肺癌、膀胱癌和胰腺癌，也用于卵巢癌、乳腺癌等实体瘤的二线，并且吉西他滨具有较为良好的抗淋巴瘤活性，消化道副作用轻微，骨髓抑
性相对较轻，因此已成为恶性淋巴瘤的新药。有研究表明[7]，吉西他滨可以逆转P-糖蛋白和MDR-1过表达产生的多药耐药（MDR），而MDR的产生往往是一线化疗失败的主要原因。1997年Fossa等[8]应用吉西他滨单药复发或难治性NHL奠定了吉西他滨二线NHL的基础。顺铂属于细胞周期非特异物，通过抑制细胞DNA复制，损伤细胞膜，从而杀伤癌细胞，具有较强的广谱抗癌作用，但临床应用发现顺铂单药的反应率低而且持续时间较短，在NHL的挽救方案中铂类药物常联合用药。
Crump等[9]报道了GDP方案41例复发、耐药侵袭性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究，结果显示该方案总RR为53%，不良反应可耐受。国内范云等[10]报道GDP方案24例复发难治NHL患者中总缓解率为58.3%，1年生存率为41.7%。本研究针对采用GDP方案的37例复发或难治性NHL的临床资料进行分析，总RR率为54.1%，差异无统计学意义（P > 0.05），全组总的1年生存率为37.1%。以上结果与国内外报道一致。同时，GDP方案不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。骨髓抑制主要表现为血小板减少和中性粒白细胞减少，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的发生率为31.1%，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率为18.6%，经过白介素-11、促血小板生成因子或粒细胞集落刺激因子对症均可恢复，无因骨髓抑制终止化疗者[11]。肺部感染占8.1%，并出现感染性发热，抗感染后恢复。恶心、呕吐是主要的消化道副作
用，Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐发生率为24.3%，考虑与顺铂药物的自身不良反应有关，全组患者无腹泻发生。肝功能损害轻，无明显肾脏、心脏毒性，无相关死亡，患者均能很好地耐受该方案的化疗。
本研究提示GDP方案对部分复发或难治性NHL是可行的解救方案之一，疗效肯定，毒副反应可以耐受，易被患者所接受，有利于保证化疗的依从性，可供临床医师选择。
[参考文献]
37度
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