当代化工研究
Modem Chemical ReseaFch
14
基础研究
2020 • 22
-^N — {3— ［ 乙 ^0
甲
酸酉旨合成研究
*苗小楼
（中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/农业部兽用药物创制重点实验室；甘肃省中兽药工程技术研究中心；甘肃
省新兽药工程重点实验室甘肃730050）
摘要：以廉价的2-渙乙胺氢渎酸盐为起始原料，经过Cbz 胺基保护，氨基亲核取代反应及催化氢化得到目标化合物(叔丁基N-{3-[(2-氨 基乙基)氨基]丙基}氨基甲酸酯。探索了反应温度、反应时间、反应熔剂、投料比等因素对关键步骤氨基亲核取代的影响，优化了反应条 件及分离方法，三步总收率为85.6%。为该类脂肪胺的合成提供了一条高效的合成方法。
关键词：脂肪胺；亲核取代反应；合成中图分类号：R914 文献标识码：A
Synthesis of Tert-butyl N-{3-[(2-aminoethyl) Amino] Propyl} Carbamate
Miao Xiaolou
(Lanzhou Institute of A nimal Husbandry and Veterinary Medicine, Chinese Academy of A gricultural Sciences/ Key Laboratory of Veterinary Drug Discovery, Ministry of A griculture; Gansu Veterinary Drug Project Research Center; Key Laboratory of
New Veterinary Drug Project of Gansu Province, Gansu, 730050)
Abstracts Using cheap 2-bromoethylamine hydrobromide as the starting material, the target compound (tert-butyl N-{3-[(2-amino group) is
obtained through Cbz amine group protection, nucleophilic amino substitution reaction and catalytic hydrogenation. Ethyl)amino]propyl)carbamate. The effects of f actors such as reaction temperature, reaction time, reaction flux, and f eed ratio on the nucleophilic substitution of amino groups in
the key steps were explored. The reaction conditions and separation methods were optimized, and the three-step total yield The rate is 85.6%, which provides an efficient synthesis method f or the synthesis of f atty amines.
Key words ： fatty amines nucleophilic substitution reaction^ synthesis
1 •前言
脂肪胺是近年备受关注的一类有机化合物，其中低级脂 肪胺，如乙胺丙胺异丙胺丁胺环戊胺等是广泛用于药物制备 的重要原料或中间体。如被发现对原虫具有一定作用的 抗疟药磷酸氯唾（图1），临床用于心衰的B1受体激动 剂多培沙明，扎莫特罗（图2）等。高级脂肪胺则很容易衍 生成阳离子或非离子型表面活性剂，这些表面活性剂广泛用 于合成织物柔软剂农药乳化剂石油破乳剂杀菌剂缓蚀剂和固 化剂等。
图1
［（2-氨基乙基）氨基］丙基}氨基甲酸酯（3）的合成路线。并 改进和优化了反应条件，以廉价的2-漠乙胺氢漠酸盐为起始 原料，经过Cbz 胺基保护得到化合物1，化合物1与Boc 保护的 丙二胺通过亲核取代反应得到化合物2，化合物2经催化氢化 得到目标化合物（叔丁基N- {3- ［ （2-氨基乙基）氨基］丙基}氨 基甲酸酯（3），三步总收率为85. 6%o 同时，为该类脂肪胺
的合成提供了一条高效的合成方法。
2.实验部分
⑴合成路线
目标化合物的合成路线如下：
K 2CO 3,KI ,TH F :CH3CN =1:1
H 2N'
多培沙明
H 2,10%Pd-C MeOH
图2
本文报道的叔丁基N- {3- ［ （2-氨基乙基）氨基］丙基}氨基 甲酸酯（3）是一个非常重要的新药研发中间体，但该类中 间体制备分离困难，价格较贵，不易购买。同时，目前叔丁 基N- {3- ［ （2-氨基乙基）氨基］丙基}氨基甲酸酯的合成还未有 文献报道。因此，课题组参考文献跌⑷，设计了叔丁基N-{3-
图3目标化合物的合成路线
⑵仪器与试剂
仪器：BRUKER AVANCE III 600MHz 核磁共振仪、 基硅烷作内标，德国Bruke 公司）；
试剂：所有试剂均为AR 。
（
四甲
当代化工研究
Modern Chemical Research丄Q 2020•22基础研究
⑶实验步骤
①(2-漠乙基)氨基甲酸茱酯(1)的制备
将l.Og(4.9mmol)2-漠乙胺氢漠酸盐加入10mL四氢咲喃(THF)中，在搅拌状态下分批加入2.7g(19.5mmol)无水碳酸钾，1.5mL氯甲酸节酯在(VC被缓慢滴加到反应液中。滴加完毕，室温下继续反应5h,TLC监测反应完全，停止反应。旋蒸除去大部分的四氢咲喃溶剂，20mL水在0°C下缓慢加入到反应液中，搅拌5mino混合液用乙酸乙酯(20mLX3次)萃取，合并有机层，有机层用水洗，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，硅胶柱层析[v(石油:v(乙酸乙酯)=5:1]，得1.10g无针状固体1，收率为87.3%。
班NMR(600MHz,DMS0-d6)67.57(t,J=5.8Hz,1H),7.38-7.34(m,4H),7.33-7.30(m,1H),5.04(s,2H),3.48(t,J=6.4Hz, 2H),3.39(q,J=6.2Hz,2H)。
②节基(2-((3-((叔丁氧基拨基氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(2)的制备
将1.4g(7.8mmol)N-BocT,3-丙二胺、0.lg(0.8mmol)碘化钾和1.lg(7.8mmol)无水碳酸钾加入12mL乙睛中，室温搅拌20mino在％保护下，将溶解在12mL乙膳中的l.Og (3.4mmol)(2-漠乙基)氨基甲酸茱酯缓慢滴加到上述反应液中。室温反应24h，停止反应，减压蒸除大部分的溶剂，50mL水在(TC下缓慢加入到反应液中，搅拌5mino混合液用乙酸乙酯(15mLX3次)萃恥合并有机层，有机层用水洗，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，硅胶柱层析[v(二氯甲烷)：v(三乙胺)=500:1.5, v(二氯甲烷):v(甲醇)
=20:1]，分离两次。得1.3g淡黄油状产物2，收率为98.2%。NMR(600MHz,Chloroform-d) 87.36-7.28(m,5H),5.57(s,1H),5.16-5.11(m,1H),5.09 (s,2H),3.27(q,J=5.7Hz,2H),3.16(t,J=6.5Hz,2H),2.72 (t,J=5.7Hz,2H),2.63(t,J=6.6Hz,2H),1.61(p,J=6.5Hz,2H),
1.52(s,1H),1.42(s,9H)o
③(3-((2-氨基乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
(3)的制备
将1.3g(3.7mmol)节基(2-((3-((叔丁氧基按基氨基)丙基)氨基)乙基)氨基甲酸酯溶于15mL甲醇，加入0.lg(0.9mmol)10%Pd-C，安装冷凝管和三通管并密封接口，减压抽干体系中空气，用氮气置换，然后抽干体系中氮气，用氢气置换，室温反应12h，滤除耙碳，浓缩溶剂得当量淡黄油状产物3，收率9&0%»NMR(600MHz,Chloroform-d) 85.35(s,1H),3.12(d,J=ll.5Hz,6H),2.77(t,J=5.8Hz,2H), 2.62(dt,J=14.0,6.2Hz,3H),1.59(q,J=6.6Hz,2H),1.35(s, 9H)。
3.结果与讨论
虽然氨基的保护方法很多，但通过比较各种方法的优缺点及可行性后，我们选择采用CBZ保护氨基的方法首先将起始原料2-漠乙胺的氨基保护。优点主要有两方面，一方面引入荧光基团使监测反应简便，另
一方面在最后一步采用催化氢化法能够选择性脱去CBZ，而不会影响到BOC保护基，同时使最后一步后处理简单，几乎定量得到化合物1。
在制备节基(2-((3-((叔丁氧基按基氨基)基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(2)的反应中，其关键点是控制Boc 保护的丙二胺与化合物1的亲核取代反应主要停留在一取代阶段，因此，我们分别对反应温度、反应时间、反应熔剂、碘化钾和碳酸钾的用量及原料的投料比进行了考察。
⑴溶剂对反应的彩响
溶剂的极性对卤代桂与胺的亲核取代反应影响很大，反应条件同2.3.2，改变熔剂种类，考察了不同溶剂对反应收率的影响，结果见表1。
表1不同溶剂对反应的影响
序号溶剂化合物2收率％
1四氢咲喃44.2%
2乙睛49.7%
3四氢咲喃：乙睛=1:190.2%
由表1可知，四氢咲喃：乙睛=1:1混合溶剂所得收率最好，分析原因，四氢咲喃增加了反应物的溶解性，乙睛增加了溶剂的极性，有利于伯卤代烷与胺的亲核取代反应。
⑵投料比对反应的影响
在制备化合物2的过程中，N-Boc-1,3-丙二胺和碳酸钾的用量对生成主产物肿胺的收率有很大的影响，为使反应充分进行，同时减少副产物叔胺和季钱的生成，反应条件同2. 3.2，考察了N-Boc-1,3-丙二胺和碳酸钾的用量对反应收率的影响，结果见表2。
表2N-Boc-1,3-丙二胺和碳酸钾的用量对反应收率的影响序号
n((2-湊乙基)氨基甲酸节酯)：n(N-
Boc-1,3-丙二胺):n(碘化钾):n(碳酸钾)
化合物2收率％11:2:0.2:444.2%
21:2:0.2:249.7%
31:4:0.2:290.2%
41:5:0.2:290.0%
由表2可知，n((2-漠乙基)氨基甲酸节酯):n(N-Boc-1,3-丙二胺):n(碘化钾):n(碳酸钾)=1:4:0.2:2时，化合物2的收率最高，达90.2%。
(3)反应温度对反应的影响
在3.1, 3.2, 3.3的研究基础上，保持n((2-漠乙基)氨基甲酸节酯):n(N-Boc-l,3-丙二胺)：n(碘化钾)：n(碳酸钾)=1:4:0.2:2；熔剂四氢咲喃：乙睛=1:1，考察了反应温度对反应的影响，结果见表3。
表3反应温度对反应的影响
序号温度/©TLC监测/产物点个数化合物2收率％10~10241.5%
225290.2%
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Modern Chemical Research
基础研究
2020 ・ 22
3
35258. 5%4
50
3
24. 3%
由表3可知，当温度从VC 提高到25-C 时，产品收率和质 量均有提高，收率达到90. 2%，但随着继续提高温度副产物 也增加，收率下降。
⑷ 反应时间 对反应的影响
在3.1, 3.2, 3. 3的研究基础上，保持n （（2-漠乙基） 氨基甲酸节酯）：n （N-Boc-l, 3-丙二胺）：n （
碘化钾）：n （碳酸 钾）=1:4:0.2:2；熔剂四氢咲喃：乙膳=1:1，反应温度25°C, 考察了反应时间对反应的影响，结果见表4。
表4反应时间对反应的影响
序号
反应时间/h
TLC 监测/产物点个数
化合物2收率％
112279.5224
290.2
3
32387.9
4
48
3
44.5
由表4可知，反应时间对是否产生更多杂质有较大的影 响。延长反应时间也会造成叔胺副产物的生成。通过考察，
我们发现反应24h，产物收率最高位90. 2%。
通过批次平行实验条件考察，课题组确定了此反 应的最佳反应条件为（2-漠乙基）氨基甲酸节酯（1）: N-Boc-1, 3-丙二胺：碘化钾：无水碳酸钾=1:2:0.2:2，溶剂用
乙膳：四氢咲喃=1：1, 259反应，N 2W o
同时，值得注意的是，由于此反应的副产物为叔胺， 季胺等，使目标化合物的分离提纯比较困难，通过多次的试 验，课题组确定了最佳硅胶柱层析分离条件：先通过［v （二 氯甲烷）:v （三乙胺）=500:1.5分离除去副产物少量叔胺及 未反应的原料2，再通过v （二氯甲烷）:v （甲醇）=20:1分 离除去的少量季胺及未反应的Boc 保护的丙二胺，通过两次 分离，高纯度的得到了化合物2。
4.结论
本文报道了一种简单、高效合成（3- （ （2-氨基乙基） 氨基）丙基）氨基甲酸叔丁酯的合成路线。以便宜的2-漠乙 胺氢漠酸盐为起始选料，经过氨基保护、卤代物胺解反应、 脱氨基保护的方法得到了 （3- （ （2-氨基乙基）氨基）丙 基）氨基甲酸叔丁酯。该合成路线具有原料价廉易得，操作 简单，收率高的优点，为该类长链脂肪胺的合成提供了简便 合成路线。
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【基金项目】
甘肃省科技计划项目18YF1NA128
【作者简介】
苗小楼（ 1972-），男，汉族，甘肃武威人，本科，副研究 员，中国农业科学院.兰州畜牧与兽药研究所/农业部兽用药物创制 重点实验室；甘肃省中兽药工程技术研究中心；甘肃省新兽药工程 重点实验室；研究方向：兽药研究开发.
【参考文献】
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al. Polyamines in Drug Discovery:From the Universal Template Approach to the Multitarget-Directed Ligand Design
Strategy
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