二茂铁席夫碱的合成及细胞毒活性
谭平;喻爱和;闫静;弭永生;李珺姊;向建南
【摘 要】基于含氮杂环化合物的生物活性,尤其是1,2,4-三唑类化合物的特性,研究了二茂铁席夫碱对癌细胞的毒性.将二茂铁甲醛(或乙酰基二茂铁)与3-取代4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮(或酰肼)缩合,反应得到6个新的含二茂铁摹的缩胺类席夫碱和4个酰腙类席夫碱.利用H NMR、IR、MS和元素分析对化合物结构进行了表征.体外细胞测试结果表明,所有化合物对宫颈癌细胞(Hela)均有一定的抑制生长活性,而且杂环缩胺类席夫碱2的细胞毒活性要强于酰腙类席夫碱4.%Ferrocene and its derivatives reveal many special properties and they have been used in many areas. Nitrogen-containing heterocyclic ring compounds have good biological activities, especially, the 1,2,4triazole derivatives have been given much attention in recent years. In order to evaluate the cytotoxic activity of ferrocene Schiff base in this paper, six novel ferrocene Schiff bases were synthesized through the reaction of ferrocene carboxaldehyde with 3-substituted-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione and four new ferrocene acylhydrazone Schiff bases were also synthesized through the reaction of ferrocenecarboxaldehyde or acety
lferrocene with acylhydrazine. Their structures were characterized by 1 H NMR, IR, MS and element analysis. Their cytotoxic activities were evaluated in vitro by an 3-( 4,5-dimethylthiazol-2-yl )-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay using human cervical cancer cells (Hela) and the results show that these compounds exhibited some cytotoxic activities against cancer cells. In addition, the results indicate that compound 2 presented stronger cytotoxic activities against cancer cells(Hela) than compound 4.
【期刊名称】《高等学校化学学报》
【年(卷),期】2011(032)005
【总页数】5页(P1083-1087)
【关键词】二茂铁甲醛;三唑;酰肼;席夫碱;细胞毒活性
【作 者】谭平;喻爱和;闫静;弭永生;李珺姊;向建南
reaction scheme【作者单位】湖南机电职业技术学院,长沙,410151;湖南机电职业技术学院,长沙,410151;湖南
大学化学化工学院,长沙 410082;湖南大学化学化工学院,长沙 410082;湖南大学生物医学工程中心,长沙,4100824;湖南大学化学化工学院,长沙 410082;湖南大学生物医学工程中心,长沙,4100824;湖南大学化学生物传感与计量学国家重点实验室,长沙,410082
【正文语种】中 文
【中图分类】O623.542
自1951年Pauson等［1］合成二茂铁以来，对二茂铁及其衍生物的研究越来越受到关注［2～4］.二茂铁衍生物特殊的化学结构使其具有独特的化学性质，在医药、分析、不对称催化合成和高分子材料等方面具有广泛应用.将二茂铁基引入不同的分子中，以得到新的或具有特殊性能的化合物是近年来的研究热点［5］.二茂铁具有芳香性、低毒性和易取代性，利用酰化反应在茂环上引入较活泼的酰基，使酰基二茂铁具有醛酮的典型反应，如与含氨基化合物发生缩合反应，生成具有C N结构的新化合物(腙或席夫碱).文献［5，6］报道，在不同的化合物中引入二茂铁基，可使该化合物呈现出特殊的性质.本文设计了甲酰基二茂铁和乙酰基二茂铁与含有氨基的1，2，4-三唑杂环和酰肼化合物的反应，合成了10个缩胺类和酰腙类席夫碱化合物，合成路线如Scheme 1所示.通过1H NMR、IR、MS和元素分析对产物进行了表征.
四甲基偶氮唑盐微量酶反应比法(MTT法)测试表明，这些化合物具有一定的癌细胞毒活性.
1.1 仪器与试剂
Varian INOVA-400型核磁共振仪(美国Varian公司);Thermo-Finnigan LCQ-Advantage型质谱仪(美国Fannigan公司);Vario-EL-Ⅲ型元素分析仪(德国Elementar公司);RY-1型熔点仪(北京泰克仪器有限公司).
二茂铁购于天津市恒兴化学试剂制造有限公司;二氨基硫脲参照文献［7］中的方法制备;二茂铁甲醛参照文献［8］中的方法制备;乙酰基二茂铁参照文献［9］中的方法制备;其它试剂均为分析纯.
1.2 3-烷基-4-氨基-1，2，4-三唑-5-硫酮(1a ～1d)的合成
将二氨基硫脲(25 mmol，2.65 g)与10 mL羧酸混合，加热回流4 h，冷却至室温，析出白固体，抽滤后用乙醇重结晶得白针状晶体1a～1d.
1.3 3-芳基-4-氨基-1，2，4-三唑-5-硫酮(1e ～ 1f)的合成
参照文献［10］中的方法用苯甲酸制备苯甲酰肼.将苯甲酰肼(20 mmol，2.55 g)与4 mL水、2 mL无水乙醇和4 mL浓氨水于0℃混合，搅拌下慢慢滴加3 mL CS2，然后于室温搅拌反应3 h.加入2.4 g钠(溶于20 mL水中)，升温至60～70℃反应1 h.再加入80%(质量分数)水合肼4 mL(溶于20 mL无水乙醇中)，于80～90℃反应2 h，稍冷则有大量白沉淀生成.抽滤，滤液经减压浓缩，又有白沉淀生成，合并后用无水乙醇重结晶得白晶体1e.
用同样的方法合成化合物1f.
1.4 酰肼3a～3d的合成
二茂铁甲酸和二茂铁苯甲酸分别参照文献［11，12］中的方法合成.化合物3a和3b按1.3节方法合成.
二茂铁甲酸乙酯按1.3节方法合成.将二茂铁甲酸乙酯(8 mmol，2.06 g)与10 mL 80%水合肼和20 mL甲醇混合，回流反应8 h.待反应完毕，加入少量水，抽滤除去少量杂质，滤液浓缩，在室温下放置至析出橙黄片状晶体3c.
用同样的方法合成化合物3d.
1.5 缩胺类席夫碱2a～2f的合成
将杂环化合物1(3 mmol)加入反应瓶中，加入8 mL乙酸，加热溶解，再加入二茂铁甲醛(0.6525 g，3 mmol)，回流反应6 h，减压蒸除溶剂，所得油状物用硅胶柱层析，淋洗剂为乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶8)，除去溶剂得纯品2a～2f.
化合物2a:深红固体，产率68%，m.p.196～198℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:4.34(s，5H，C5H5)，4.59(t，J=1.8 Hz，2H，C5H4)，4.75(t，J=2 Hz，2H，C5H4)，7.95(s，1H，triazole-H)，9.79(s，1H，NC—H)，10.70(s，1H，NH);IR(KBr)，ν珓/cm－1:3442(N—H)，3093(C—H)，2760
(S—H)，1595(C N)，1296(C S)，Fc(1489，816，480);ESI-MS，m/z:313.0(［M+H］+).元素分析(%，C14H13FeN3S计算值):C 54.09(54.04)，H 4.27(4.21)，N 13.52(13.50)，S 10.33 (10.30).
化合物2b:红固体，产率69%，m.p.164～166℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:2.37(s，3H，CH3)，4.35(s，5H，C5H5)，4.58(t，J=1.8 Hz，2H，C5H4)，4.76(t，J=2 Hz，2H，
C5H4)，9.71 (s，1H，NC—H)，10.46(s，1H，NH);IR(KBr)/cm－1:3446(N—H)，3089(C—H)，2736 (S—H)，1593(C N)，1284(CS)，Fc(1487，818，478);ESI-MS，m/z:327.1(［M+H］+).元素分析(%，C15H15FeN3S计算值):C 55.45(55.40)，H 4.67(4.65)，N 12.93(12.92)，S 9.88(9.86).
化合物2c:红固体，产率65%，m.p.150～152℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:1.31(t，J=7.6 Hz，3H，CH3)，2.75(q，J=7.6 Hz，2H，CH2)，4.28(s，5H，C5H5)，4.57(t，J=1.8 Hz，2H，C5H4)，4.76(t，J=1.8 Hz，2H，C5H4)，9.71(s，1H，N C—H)，10.20(s，1H，NH);IR(KBr)，珓/cm－1:3433(N—H)，3093(C—H)，2729(S—H)，1597(CN)，1279(CS)，Fc(1491，820，478);ESI-MS，m/z:341.0(［M+H］+).元素分析(%，C16H17FeN3S计算值):C 56.70(56.65)，H 5.06(5.05)，N 12.42(12.39)，S 9.42(9.40).
化合物2d:红固体，产率67%，m.p.124～126℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:1.00(t，J=7.4 Hz，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.69(t，J=7.6 Hz，2H，CH2)，4.35(s，5H，C5H5)，4.57(t，J=2 Hz，2H，C5H4)，4.76(t，J=1.8 Hz，2H，C5H4)，9.71(s，1H，NC—H);IR(KBr)，珓/cm－1:3089(C—H)，2767(S—H)，1593(CN)，1286(CS)，Fc(1
493，814，480);ESI-MS， m/z:355.1(［M+H］+).元素分析(%，C17H19FeN3S计算值):C 57.86(57.80)，H 5.44(5.42)，N 11.90(11.89)，S 9.13(9.08).
化合物2e:红固体，产率62%，m.p.182～184℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:4.35(s，5H，C5H5)，4.60(t，J=2Hz，2H，C5H4)，4.80(t，J=1.8Hz，2H，C5H4)，7.46 ～7.52(m，3H，C6H5)，7.95(d，J=7.6 Hz，2H，C6H5)，9.53(s，1H，N C—H)，10.34(s，1H，NH);IR(KBr)，ν珓/cm－1:3448(N—H)，3107(C—H)，3032(Ar—H)，2742(S—H)，1591(CN)，1275(CS)，Fc
(1477，820，486);ESI-MS，m/z:389.0(［M+H］+).元素分析(%，C20H17FeN3S计算值):C 62.08 (62.03)，H 4.44(4.42)，N 10.88(10.85)，S 8.84(8.82).
化合物2f:红固体，产率60%，m.p.170～172℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ:4.02(s，2H，CH2)，4.20(s，5H，C5H5)，4.50(t，J=1.8 Hz，2H，C5H4)，4.65(t，J=1.8 Hz，2H，C5H4)，7.19～7.23(m，5H，C6H5)，9.67(s，1H，NC—H);IR(KBr)，ν珓/cm－1:3440(N—H)，3101 (C—H)，3039(Ar—H)，2738(S—H)，1589(C N)，1290(C S)，Fc(1485，822，484);ESI-MS，m/z:403.0(［M+H］+).元素分析(%，C21H19FeN3S计算值)
:C 62.94(62.85)，H 4.79(4.77)，N 10.53(10.47)，S 8.03(7.99). 1.6 酰腙类席夫碱4a～4d的合成

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