2021年小细胞肺癌进展、挑战与展望（全文）
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，吸烟与其密切相关。男性的发病率较高，而在过去三十年里，男女性发病率差距正在缩小。
含铂化疗是局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的标准方案，铂+依托泊苷是首选化疗方案。LD-SCLC 的1年和2年生存率分别为58%和21%，ED-SCLC的1年和2年生存率分别为29.4%和7%。本文总结了目前ED-SCLC免疫的相关研究进展及存在的挑战。
SCLC的免疫
经治ED-SCLC患者的及维持策略
基于CheckMate 032研究以及KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究的汇总分析，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年和2019年分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于ED-SCLC患者的三线。在CheckMate 032研究中，与纳武利尤单抗（12%）相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（22%）虽然产生了较高的缓解率，但联合并没有带
来OS获益。探索性分析中，与纳武利尤单抗相比，联合在组织样本肿瘤突变负荷（tTMB）较高患者中的缓解率更高。任意组中，肿瘤细胞PD-L1表达与疗效无关。
相比之下，在KEYNOTE-158研究中，与PD-L1＜1%患者相比，帕博利珠单抗用于PS-L1≥1%患者时的缓解率更高（33% vs 6%），总生存期（OS）（14.9个月vs 5.9个月）更优。但是，PD-L1表达并不是三线接受PD-1抑制剂的选择标准。
在KEYNOTE-158篮子研究中，帕博利珠单抗在所有高tTMB表达（≥10mut/Mb，包括34例SCLC）患者中的疗效较好。基于此，FDA已批准帕博利珠单抗用于高tTMB患者。
经治SCLC患者中，关于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+tremelimumab的I/II期研究并未显示出有临床意义的结果。同样，III 期CheckMate331（纳武利尤单抗对比拓扑替康或amrubicin用于复发SCLC患者）并未达到OS、无进展生存期（PFS）和缓解率终点。
目前，研究者正在探索诱导化疗后免疫维持用于ED-SCLC患者的疗效。在一项II期研究中，帕博利珠单抗在45例ED-SCLC患者中的疗效有限，而在探索性分析中，PD-L1≥1%的患者疗效更好。此外，3臂III期CheckMate 451研究并未达到主要终点，也不支持免疫用于SCLC 的维持。总之，虽然有强有力的理论支持免疫用于SCLC，并目前研究并不支持无化疗方案用于SCLC。
ED-SCLC一线
免疫（PD-L1/PD-1）+化疗在3项III期临床研究（IMpower 133、CASPIAN和KEYNOTE-604）和两项II期临床研究（REACTION、ECOGACRIN5161）中得到验证。大多数研究提示，与化疗相比，
PD-L1/PD-1+标准化疗可改善患者OS。免疫的加入可使患者OS延长约2个月，可使死亡风险降低约25%。接受免疫联合的SCLC患者1年和2年OS率分别为~50%和~20%。
3项III期研究均不允许交叉，化疗组仅5%~10%患者接受后续免疫。其中，IMpower 133、CASPIAN研究显示，免疫+化疗可改善SCLC患者OS。而KEYNOTE-604研究并未达到主要OS终点预设的疗效边界值。
基于此，FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准阿替利珠单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗用于SCLC患者的一线。
IMpower133研究和CASPIAN研究类似但也所差异，前者只允许使用卡铂，最多使用4周期，两组均可接受预防性脑照射（PCI）；而CASPIAN 研究中，患者可使用顺铂，两组约25%患者接受了顺铂，度伐利尤单抗组患者接受4周期化疗，而对照组可接受6周期化疗（57%患者完成了6周期化疗），仅对照组可接受PCI。两研究均采用了免疫维持。同样，值得注意的是，CASPIAN研究中，与单独化疗相比，度伐利尤单抗可显著改善患者OS（12.9个月vs 10.5个月，HR=0.75，P=0.003），而度伐利尤单抗+ tremelimumab+化疗并未改善OS（10.4个月vs 10.5个月，HR=0.82）。
REACTION研究将化疗后达到缓解的患者随机分配至帕博利珠单抗+化疗组或化疗组，结果显示出联合组OS的明显改善（虽然交叉率为30%）（12.3个月vs 10.4个月，HR=0.73），但未达到PFS主要终点
（4.7个月vs 5.4个月，HR=0.84）。同样，ECOG-ACRIN 5161研究也未达到免疫+化疗方案改善60% PFS的预设目标。
其他免疫相关研究
目前，在ED-SCLC患者中开展的其他II/III期研究包括：PAVE研究（avelumab+化疗）、NCT04005716（替雷利珠单抗）、NCT04012606（toripalimab）、NCT04063163（HLX-10）、NCT03041311（阿替利珠单抗+ trilaciclib）。
reaction研究TIGIT表达于74%的ED-SCLC患者中。III期SKYSCRAPER-02研究正在评估tiragolumab（一种TIGIT抑制剂）+化疗用于ED-SCLC患者的疗效。
岩藻糖GM1神经节苷脂(fucosyl-GM1)在75%~90%的SCLC中表达，而在正常组织中很少表达。BMS-986012首个人源化IgG1抗体，对岩藻糖GM1神经节苷脂具有高度亲和力和特异性。
有初步研究发现，BMS-986012+化疗用于SCLC一线显示出良好的耐受性，目前正在开展探索BMS-986012+化疗+纳武利尤单抗疗效的II 期研究。
此外，新型免疫疗法也正在探索中，包括靶向DLL3的CAR-T细胞疗法
（AMG119）、双特异性T细胞抗体（例如，靶向CD30和DLL3的AMG757）。
SCLC免疫的挑战与展望
毫无疑问，免疫策略为ED-SCLC建立了新标准。但目前，免疫在SCLC中的应用仍存诸多挑战。
免疫微环境与亚型
虽然TMB在SCLC中高表达，但其获益程度与非小细胞肺癌（NSCLC）相比有一定差距，可能原因是二者间各组织学类型的差异。NSCLC中PD-L1≥1%患者约占60%；而SCLC中PD-L1≥1%约占15%，而且PD-L1主要表达于免疫细胞（50%）而非肿瘤细胞（6%）。
除TMB和PD-L1表达与肿瘤免疫原性相关外，肿瘤微环境也影响免疫原性。SCLC的免疫亚型数据有限，与NSCLC相比，不同免疫类型也可能解释了不同免疫的疗效差异（下图）。

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