湖南工程学院
课 程 论 文
学院  化学化工学院  班级           
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课程论文题目  Mitsunobu反应研究进展   
课程名称          科学前沿讲座         
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日期： 2014年  09月  25日

Mitsunobu 反应研究进展
摘要  Mitsunobu 反应可以在温和的中性反应条件下形成C—O, C—N, C—S, C—C等键, 因此被广泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化, 是一个比较重要的反应.
关键词  Mitsunobu 反应; 研究; 进展; 合成; 综述
Recent Progress of Mitsunobu Reaction
Abstract  Mitsunobu reaction is one of the most efficient methods for the construction of the C—O, C—N,C—S and C—C bonds under mild and neutral conditions which is widely used in the total synthesis of various natural products and the transformation of functional group, and this paper reviews the recent progress of such reaction.
Keywords Mitsunobu reaction; research; progress;synthesis; review
官能团的转化在有机合成化学中占了极其重要的地位, 我们在合成中经常需要进行官能团转化, 构建新的化学键, 如C—O, C—N, C—S, C—C等化学键. 而 Mitsunobu 反应[1](Eq. 1)是在偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二碳酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下,醇类化合物和酸性化合物发生分子内或分子间脱水反应, 形成C—O, C—N, C—S, C—C等键的反应. 它最早是在1967 年由Mitsunobu 等[2]发现. Mits
unobu 反应一般是在温和的中性条件下进行的, 同时, 如果是手性醇参加反应, 醇羟基所连碳原子的绝对构型一般会发生翻转, 因此, Mitsunobu 反应广泛应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化, 是一个应用范围较为广泛的反应. 本文就近年来 Mitsunobu 反应的研究进展作一简要的综述.
1 Mitsunobu 反应的机理研究
Mitsunobu[1]认为, 该反应经过如 Scheme 1 所示四个过程. (a) DEAD (1)和三苯基膦(2)进行加成, 形成季鏻盐 3, (b)对季鏻盐 3 进行质子化, (c)形成烷氧鏻盐 4,(d)发生SN2型取代反应, 构型发生翻转, 生成产物R2X.这是一个氧化还原反应, 三苯基膦被氧化成为三苯氧膦, 偶氮二碳酸二乙酯被还原成为肼二碳酸二乙酯.
近年来, 对 Mitsunobu 反应机理研究得比较多[3~5],美国化学家 Varasi 等结合以前的研究基础, 以及自己在实验中发现的一些现象, 用31P NMR 对 Mitsunobu 反应进行了仔细的研究. 结合实验结果, 他提出了如 Scheme 2 所示的反应机理. 他发现, 酸性化合物在反应过程中加入的时间不同, 反应的机理就有所不同. 反应的第一步仍然是 DEAD (1)和三苯基膦(2)进行加成, 形成季鏻盐 3. 当 3 形成时酸存在于反应体系中, 或者此时加入酸, 季鏻盐 3 就会马上发生质子化形成中间体 5. 此时加入醇, 中间体 5 就会缓慢的形成鏻盐 4, 接着发生SN2取代反应并生成产物. 当 3 形成时, 如反应体系中没有酸存在, 此时加入醇, 一半季鏻盐 3 会与醇发生反应,形成二烷氧基鏻盐 6, 在此时加入酸, 剩下的季鏻盐会发生质子化生成 5, 而 6 也会很快和酸发生反应生成鏻盐 4, 同时释放出一半的醇去和中间体 5 发生反应. 在此反应过程中, 从 5 到 4 的反应过程非常慢, 从 6 到 4 的反应过程则非常快.
2 Mitsunobu 反应完成的官能团转换
通常, 邻溴代醇类化合物的醚化比较困难, 尤其是形成芳基醚的情况. Santhosh 等[6]用 Mitsunobu 反应实现了这一过程(Scheme 3), 酚和邻溴代醇吡喃化合物在 Mitsunobu 反应条件下进行醚化, 条件温和, 产率和立体选择性都比较好. 有趣的是, 顺式化合物 7 与酚在 Mitsunobu 反应条件下醚化, 得到反式的醚化物 8, 而反式化合物 9 与酚进行同样的反应, 也得到了反式的醚化物 8. 这一立体选择性与通常 Mitsunobu 反应中的立体选择性有所不同, 可能是位阻原因造成的.
光学纯的芳基环氧化合物在天然产物的手性合成中具有很重要的作用, 它一般是通过立体选择性环氧化的方法进行合成, 但对于末端烯烃如苯乙烯, 环氧化比较困难. Weissman 等[7]用 Mitsunobu 反应轻松地拿到了手性芳基环氧化合物. 他先将苯乙烯化合物 10 用 Sharpless 不对称双羟化反应进行双羟化得到邻二醇化合物 11, 继而在 Mitsunobu 反应条件下进行分子内醚化,以大于99 %的 ee 值得到手性芳基环氧化合物 12 (Scheme 4). 这一反应对于芳环上连有拉电子基团的化合物比较有效. 因为 Sharpless 不对称双羟化反应和 Mitsunobu 反应都易于操作, 使得这一反应在有机合成中的应用前景比较广阔.
合成取代肼类化合物是近年来研究的热点. Jamart[8]以化合物 13 为原料, 通过 Mitsunobu 反应合成了化合物 14, 然后脱去邻苯二甲酰基就可以得到1,1-二取代的肼 15 (Scheme 5). 从而证明化合物 13 在 Mitsunobu 反应中是一个很好的酸, 可以和一级、二级或者苄基醇进行烷基化反应.
Rafferty[9]用 Mitsunobu 反应发展了一条合成取代苄胺的新方法. 用活化的苄醇 16 和取代的胺进行 Mitsunobu 反应, 以较好的产率得到了取代的苄胺 17(Eq. 2). 这些苄胺是合成一些杂环化合物的关键中间体.
Gougoutas[10]发展了一种合成磺酸酯的新方法. 他是在 Mitsunobu 反应条件下用手性的二级醇 18 和甲磺酸进行酯化, 得到构型翻转的磺酸酯 19 (Eq. 3).reaction研究
膦酸酯的应用比较广泛, 但以往合成膦酸酯的方法都比较烦琐. Campbell[11,12]将 Mitsunobu 反应应用到膦酸酯的合成上, 反应简便, 产率也都比较高, 这一方法对于那些位阻比较大的膦酸化合物和醇也有较好的效果(Eq. 4).
Zbiral[13]用苯硫酚和醇22在 Mitsunobu 反应条件下合成硫醚 23, 同时化合物的绝对构型发生翻转(Eq. 5).
Dziadulewicz[14]发现咪唑 25 可以和醇 24 在 Mitsunobu 反应条件下反应, 得到N-烷基取代的咪唑26(Eq. 6). 这一方法简便易行, 收率也比较好, 为合成手性的离子液提供了原料.
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Silks[15]用Mitsunobu 反应对硒化物进行烷基化. 硒化物27 和醇或者卤代物在Mitsunobu 反应条件下进行反应, 分别以82 %～92 %和76 %～97 %的产率得到了Se烷基化产物28 (Eq. 7).
Jackson[16,17]用一级胺 29 和二氧化碳在Mitsunobu条件下反应, 合成了异氰酸酯 33. 当用三苯基膦反应时, 只有烷基胺的产率较高, 而用三丁基膦反应时, 烷基胺和芳基胺的收率都很好. 他认为反应是这样进行的, 一级胺先和二氧化碳反应生成化合物 30, 30 再和 Mitsunobu 反应的中间体进行反应, 生成中间体 31 和 32, 32 脱去 31 上的氢, 生成异氰酸酯 33 (Scheme 6).
在Mitsunobu 反应条件下也可以发生碳烷基化反应, 生成新的碳碳键. 一般情况下, Mitsunobu反应在碳碳
键的形成中应用不大, 主要是因为一般碳氢键氢的酸性都比较弱. Macor[18]用邻硝基芳基乙腈34 作为酸, 与醇发生Mitsunobu 反应, 形成碳碳键, 生成化合物35(Eq. 8).
化合物 36 也可以作为酸在Mitsunobu 条件下和手性醇发生反应形成手性的碳碳键[19](Eq. 9). 它可以作为丙二酸二乙酯的替代物, 相比丙二酸二乙酯来说它有两个优点, 一是避免了二烷基化反应, 二是有其他官能团存在时反应不受影响.

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