舒血宁注射液临床不良反应特征及预警信号探测研究
舒血宁注射液为临床常用中药注射剂，为了解使用该药品后患者不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生特征，该研究对来源于国家药品不良反应监测中心2005年1月1日—2012年12月31日使用舒血宁注射液后发生ADR的9 601例报告进行分析，其中严重ADR病例326例，占3.40%，从2005年起ADR报告数量逐年上升，至2009年第3季度达高峰，且ADR病例报告以每年第3季度数量为最多，发生ADR的患者年龄60～74岁为最多，共3 348例，占34.87%，静脉滴注者共9 391例，占97.81%，8 431例患者单次用药剂量符合药品说明书，61.61%的患者ADR发生于用药当天。ADR表现前10位者分别为皮疹、瘙痒、头晕、心悸、寒战、过敏样反应、憋气、恶心、静脉炎和呕吐，损害涉及的系统主要为皮肤及其附件损害、神经系统损害、全身性损害等，采用报告率比例法（PRR）及贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN）对以上10种ADR信号进行分析，并应用generalized boosted models（GBM）倾向评分加权法对混杂因素进行控制后，PRR探测到的ADR信号为头晕、心悸、静脉炎和呕吐，BCPNN方法探测到的信号为头晕和静脉炎，同时发现患者在60～89岁时，使用舒血宁注射液剂量越大越易发生静脉炎。该研究为舒血宁注射液ADR研究提供依据，为做好风险管理提供指导。
标签： 舒血宁注射液；自发呈报系统；不良反应；药物警戒；报告率比例法；贝叶斯置信传播神经网络法；倾向性评分；真实世界
中药注射剂广泛应用于临床，近年来针对其安全性问题的报道越来越多。我国药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）监测主要为药品不良反应自发呈报系统（spontaneous reporting systems，SRS），属被动监测。根据《2012年国家药品不良反应监测年度报告》数据显示，2012年中药注射剂不良反应报告10.30万例次，较2011年同比增长58.20%[1]，因此SRS数据是中药注射剂临床安全性评价的重要数据来源。
舒血宁注射液作为临床常用中药注射剂，药品说明书中介绍的ADR主要包括胃肠道不适、静脉炎、过敏性皮炎、皮疹、过敏性紫癜、急性荨麻疹、胸闷、心悸、喉头水肿、呼吸困难、寒战、高热、过敏性休克等，国外还有舒血宁注射液引起出血反应、致高血压反应、过敏反应、兴奋中枢神经引起失眠等的报道。为了解舒血宁注射液近年来在临床使用中ADR特征，本研究对来源于国家药品不良反应监测中心2005—2012年的9 601例舒血宁注射液ADR报告进行分析，并采用国际通用的报告率比例法（proportional reporting ratio， PRR）[2]和贝叶斯置信传播神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network ， BCPNN）[3]，
探测舒血宁注射液的药物警戒信号，及时发现ADR预警信息，为舒血宁注射液药品风险管理提供依据。
1 材料与方法
1.1 数据来源 选取2005年1月1日—2012年12月31日期间，来自于国家药品不良反应监测中心SRS舒血宁注射液ADR报告，共9 601例，ADR 14 174人次（每份ADR病例报告可能涉及多个ADR），其中严重病例报告326例（3.40%）。
1.2 数据处理 统一数据库结构：舒血宁注射液ADR数据时间跨度为8年，期间由于SRS系统更新及完善，数据库结构不尽一致，因此需要统一数据库结构。舒血宁注射液ADR数据共包含82项内容，其中主要内容有：报告类型、患者的一般情况（年龄、性别、家族不良反应史、既往不良反应史）、用药信息（药品名称、用药剂量、用药次数、用药途径、用药起止时间）、ADR名称、ADR发生时间、严重程度、ADR对原患疾病的影响、ADR的结局等，以国家食品药品监督管理局发布的《药品不良反应/事件报告表》[4]作为标准统一数据库结构。reaction研究
ADR名称标准化：依据世界卫生组织（WHO）不良反应术语集（WHO-ART）[5-13]对不良反应术语进行规范化处理。
相关定义：《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）[14]中关于严重ADR定义为“严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行可能出现上述所列情况的。”
1.3 统计方法 采用描述性分析方法分析舒血宁注射液ADR特征；采用PRR法和BCPNN法分析舒血宁注射液ADR预警信号；采用generalized boosted models（GBM）倾向评分加权法对混杂变量加以平衡后进一步探讨舒血宁注射液的ADR预警信号。数据分析采用SAS 9.2软件包，并利用Excel 2010辅助作图。使用SAS软件标准化数据后，采用matlab软件进行编程，把信号监测方法中的BCPNN与PRR转化为代码，计算药物预警信号以及药物预警趋势图。
2 结果
对9 601例患者ADR数据的人口学特征、用药剂量等信息进行分析，并对出现频繁的ADR进行预警信号分析。
2.1 一般信息 使用舒血宁注射液后发生过敏反应的全部患者年龄以60～74岁为最多，共3 348例，占34.87%，其次为45～59岁，共2 841人，占29.59%，严重ADR患者年龄分布情况同全部ADR患者，考虑舒血宁注射液主要冠心病、脑梗死、脑供血不足等疾病，45岁以上中老年人为高发人，该年龄段用药患者多，故发生ADR的可能性高。男女性别比例近1∶1。发生ADR的病例中，有家族ADR史及既往ADR史者分别占0.68%，5.29%，发生严重ADR患者具有家族ADR史及既往ADR史者分布情况同全部ADR报告者，见表1。2.2 用药信息 舒血宁注射液说明书指出该药具有“扩张血管，改善微循环作用，可用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等”。9 601例病例报告中，舒血宁注射液用于的原患疾病主要为冠心病、脑梗死、高血压、脑供血不足、脑动脉硬化等，与说明书相符。
舒血宁注射液说明书使用方法为 “肌内注射，1次2～4 mL，1日1～2次，静脉滴注，每日20 mL”。ADR数据库记录的用法中，静脉滴注者共9 391例（97.81%），静脉注射者158例（1.
65%），肌内注射者39例（0.41%），其他用法共12例（0.13%）。SRS记录ADR患者用药单位有“mL”，“mg”，“支”等，舒血宁注射液有2 mL/支及5 mL/支2种药品规格，因此仅对符合药品说明书用法中静脉滴注且药量单位为“mL”的8 766例患者单次用药剂量进行分析，见表2。全部ADR患者静脉滴注用药剂量多在说明书规定的范围内，占96.18%，其中以11～20 mL最多，严重ADR病例患者静脉滴注用药剂量分布与全人分布一致。
2.3 ADR报告概况 2005年1月—2012年12月间，共有9 601例舒血宁注射液ADR上报至国家药品不良反应监测中心，按照每年4个季节（1—3月为第1季度、4—6月为第2季度、7—9月为第3季度、10—12月为第4季度）对ADR上报数量分布趋势进行分析，发现从2005年起，舒血宁注射液ADR报告数量逐年上升，至2009年第3季度达高峰，2010—2011年ADR上报数量较少，至2012年开始呈现上升趋势，通过分析还可发现，在每个年度中，ADR病例报告多以第3季度数量为最多，中国每年7—9月份为夏季，气温较高，考虑舒血宁注射液ADR的发生可能与温度有关，需进一步探讨，ADR上报数量具体分布趋势详见图1。通过对ADR表现进行分析，位于前10位的ADR分别为皮疹（1 687例，占11.90%）、瘙痒（955例，6.74%）、头晕（913例，占6.44%）、心悸（856例，6.04%）、寒战（850例，占6.00%）、过敏样反应（757例，占5.34%）、憋气（755例，占5.33%）、恶心（705例，
占4.97%）、静脉炎（583例，占4.11%）、呕吐（531例，占3.75%）；损害涉及的系统主要为皮肤及其附件损害（4 285例，占30.23%）、神经系统损害（3 717例，占26.22%）、全身性损害（3 440例，占24.27%）等。326例严重ADR患者中，ADR表现501次（患者可具有1种以上的表现），位于前3位者分别为过敏样反应（12.57%）、过敏性休克（12.38%）、寒战（10.78%），提示严重ADR以过敏反应为主。
对不良反应出现的时间进行分析发现，61.61%的患者ADR发生于用药当天，提示应密切关注患者用药当天的临床表现，如发生ADR应及时处理，ADR发生时间分布见表3。
ADR发生后，97.42%的患者对原患疾病无影响，119例（1.24%）患者使病程延长，95例（0.99%）患者病情加重。通过对患者进行停药处理或给予药物干预处理后，4 542例（47.31%）患者全部治愈，5 034例（52.30%）患者好转，6例（0.06%）留有后遗症，10例（0.10%）例患者死亡。
2.4 ADR药物警戒分析 由于2005—2008年ADR报告相对较少，ADR药物警戒分析从2009年开始以季度为单位，分别采用PRR法与BCPNN方法对排名前10位的ADR表现进行预警信号计算，见图2。
可以看出2009年第1季度，PRR方法与BCPNN方法均对呕吐、静脉炎、恶心、头晕进行预警，在2009年第4季度中，PRR方法对呕吐、静脉炎、恶心、头晕5种ADR信号进行预警，而使用BCPNN方法仅对静脉炎、心悸和头晕进行预警，从2010年第1季度至2011年第4季度中，PRR方法对静脉炎、头晕、心悸进行多次预警，而BCPNN方法仅在2010年第2，3季度及2011年第3季度对静脉炎进行预警，2012年4个季度中，PRR方法与BCPNN方法均对静脉炎、心悸进行预警。可见在对舒血宁注射液ADR信号预警研究中，PRR方法较BCPNN方法更灵敏。由于文章篇幅所限，以心悸作为范例比较2种ADR预警信号探测方法的异同，见图3。
采用PRR法对心悸信号进行分析，95%可信区间下限≥1，则说明目标不良反应在目标药品的比例不同，提示为不良反应信号；BCPNN方法，计算IC统计量及其可信区间，如果可信区间下限≥0，则提示为不良反应信号，同时IC越大，提示不良反应的可能性越大。图3中，线段长短显示为心悸信号的可信区间，从中可以看出，2009年第4季度，PRR法与BCPNN方法均预警，但是2011年第1季度及2011年第3季度，PRR法对心悸有预警，但是BCPNN法可信区间范围大且无预警，可说明以心悸作为ADR信号进行预警，PRR法较BCPNN法更灵敏。通过以上2种方法对10种ADR信号进行预警分析，发现预警信号分别为头晕、心悸、呕吐、
恶心、静脉炎。

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