第43卷第4期田俊等：分子噪蔥化修饰及偶联反应研究进展447
DOI：10.13822/jki.hxsj.2021008110化学试剂,2021,43(4),447-453
f Y XY A，气
；综述与进展!
分子嘍蔥化修饰及偶联反应研究进展
田俊'，高文超…S姜雪峰7
(1•太原理工大学生物医学工程学院，山西太原030024；
2.华东师范大学化学与分子工程学院，上海200062)
摘要：嗟蔥镭盐是近几年来研究较为热门的一个偶联模块，其具有制备简单、活性高、选择性好、转化模式多样等特点。该機盐可通过多种未活化的芳炷或者烯炷与嚨蔥亚矶直接曝恿化合成，并可兼容多种官能团，尤其适合多种复杂分子的后期曝蔥化修饰，所得到的囉蔥锋盐结构可通过金属偶联以及光氧化还原偶联等模式引入多种重要官能团。综述了近3年嗟蔥後盐的发现及发展过程、制备及反应机制，以及利用其作为原料进行芳怪的三氟甲基化、轻基化、氨基化、氟化、硼基化以及硅基化等转化。
关键词：嘍蔥化；曝蔥後盐；光氧化还原；后期修饰
中图分类号：0622.7文献标识码：A文章编号：0258-3283(2021)04-0447-07
Advances on the Thianthrenation for Molecular Decoration and Cross-coupling Reaction TIAN Jun,GAO Wen-chao *1,2, JIANG Xue-feng
*2(1.College of Biomedical Engineering,Taiyuan University of Technology,Taiyuan030024,China；2.School of Chemistry and Molecular Engineering,East China Normal University,Shanghai200062,China),Huaxue Shiji,2021,43(4), 447~453
Abstract:As one kind of attractive coupling building blocks,thianthrenium salts features ready preparation,high reactivity,site-selective installation,and multiple transformations.Thianthrenium salts can be synthesized directly from the reaction of unactived arrenes or alkenes with thianthrene-S・oxide in the presence of acids,and this functionalization can be well tolerated with a series of functional groups,and especially for the late-stage thianthrenation of complex molecules.The thianthrenium salts can be transformed to diverse functional groups via photoredox catalysis or metal catalysis.This review summarized the discovery and development of thianthrenium salts,and the corresponding preparation and reaction mechanism.Furthermore,diverse transformations including trifluoromethylation,oxygenatio
n,amination,fluorination,borylation, with thianthrenium salts were also discussed.
Key words:thianthrenation；thianthrenium salts；photoredox；late-stage modification
1嘍蔥镭盐的结构与发现
早在上世纪50年代，有研究发现将嗟蔥分子溶解到浓硫酸中可以得到一个紫红的溶液，电子自旋共振波谱(Electron-spin Resonance Spectroscopy)检测证明，该溶液中含有自由基物种。将硫酸换成三氟乙酸同样可得到上述溶液，当时推测所形成的结构为o—S自由基(见下页图a)⑴。后来，Lucken®采用廛蔥、乙酸酹与高氯酸混合，同时用氯仿沉淀，收集到了在上述溶液显的自由基物种沉淀，并通过元素分析证实了其结构为嗟蔥阳离子自由基通过二聚体与高氯酸形成的有机盐。该沉淀物可在溶液中稳定存在，这也是首次分离得到的廛蔥镭盐(见下页图b)。接下来的几年中，使用该高氯酸嗟蔥镭盐探究多种富电子芳环的亲电取代反应陆续报道(见下页图c)[331o 然而，由于此类廛蔥镭盐对湿气敏感，对毗呢、胺或醇等结构不兼容，以及高氯酸盐本身的安全性问题，使得该类试剂一直被合成化学界搁置了几十年。
收稿日期:2021-01-18；网络首发日期:2021-01-28
基金项目：国家自然科学基金资助项目(21971065,21722202, 21672069,21901179)；山西省留学回国人员科技活动择优资助项目(20200002)；山西省自然科学基金资助项目
(201901D211052)；山西省重点研发计划资助项目
(201803D421093)o
作者简介：田俊(1984-)，女，山西太原人.博士，讲师，主要研究方向为含硫药物的合成与修饰。
通讯作者：高文超，E-mail:gaowenchao@tyut.edu；姜雪峰，E-mail:u.edu。
引用本文：田俊，高文超，姜雪峰•分子囉蔥化修饰及偶联反应研究进展[J]•化学试剂,2021,43(4)：447-453
448
化学试剂
2021年4月
直到2019年，德国马普煤炭所Berger 等⑸又
重新开始了对该类稳定的輪盐试剂的新探索。他 们发现，将对应阴离子由高氯酸根（C1O ；）转化成 四氟硼酸根（BF ；）或者三氟甲磺酸根COTf ），进
一步增强了试剂的安全性，并使得试剂易于分离 （见下图d ），且得到了相关的单晶结构；同时，在
曝蔥两侧芳环结构中引入吸电子的氟取代基，可 以增强嗟蔥镭盐的稳定性，使得该结构能与多种 官能团兼容（见下图e ）——这些结构的升级为进一步开展新颖的化学转化奠定了基础。此外，除
了芳姪，烯怪同样可以形成囉蔥镭盐（见下图f ）, 并作为烯基的亲电试剂进行多种转化⑷。
T. Ritter
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0BF < i
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OR
COO
OH
R=CF 3CO,HSO.
T. Ritter
2020T. Ritter 2019
1J
1.794 A/1.769
囉蔥輪盐的结构演变
Structure evolution of thianthrenium salts
2嗟蔥镭盐的制备及反应机制
制备嗟蔥镭盐常用嗟蔥亚飒作为起始原料， 加入三氟乙酸肝将亚砚氧酯化（如三氟甲磺酸 酯、三氟乙酸酯）离去形成廛蔥镭阳离子自由基，
与芳姪发生自由基亲电加成，高选择性地引入到
芳炷的对位（见右图）。对于大多数芳炷的嗟蔥 化反应，反应中均需要加入催化量的还原态廛闇
分子，通过与嗟蔥機盐正离子的归中反应加速自
由基阳离子的形成，这一中间体也进一步通过电
子顺磁共振波谱（EPR ）证实⑴。与芳怪的其他
官能化反应相比，例如漠化、化、胺化等，嗟蔥 化反应的区域选择性最高，邻间位的比例p-m =
200 ： 1，而邻对位比例p ：o = 500 ： 1。嚏蔥化反应对
绝大多数的取代基如氨基、轻基、瞇、酯以及杂环 均能兼容：富电性的苯胺衍生物，含有弱供电子基 如甲基、芳基以及弱的吸电子基卤素等的芳姪，一
般可以制备得到稳定的四氟＞8蔥镭盐；而苯甲醯 以及比苯甲醯更富电子的芳炷衍生物由于易发生
单电子氧化，一般使用非氟代的嗟蔥化降低芳环 氧化产物的形成；眄I 喙以及芳基硼酸衍生物无法 进行（8蔥化反应。
pm=l'2
p ：o=99：l
p ：m=200：l
a •噪蔥後盐的制备；b.反应机制心反应选择性
曝蔥锋盐的制备、机制与反应选择性
Preparation , mechanism and reaction selectivity of
thianthrenium salts
3囉蔥锋盐的金属催化及光氧化还原转化
嗟蔥镭盐在一定程度上可作为芳基卤代物的 替代品，进行多种过渡金属催化的偶联反应⑻。
然而与芳卤化合物不同的是，由于輪盐正电荷的 存在，该类试剂更容易接受电子被还原成电中性
的嗟蔥分子以及芳基自由基，该自由基还原过程
可通过光敏剂的光氧化还原来实现。同时，激发 态的光敏剂可以直接或者间接借助嗟蔥分子与阳 离子自由基的氧化循环，将金属催化剂氧化并与
芳基自由基进行氧化加成，最终还原消除释放金 属催化剂并完成C —C 以及C-X 键（见下页左 上图）。由于所形成的嗟蔥分子又有较高的还原 电势（E°（ArTT+/ArTT ・）~1.5 V vs.SCE （ CH 3CN ））,
使得嗟蔥镭盐的单电子还原与高氧化态的金属（如
三价镰、三价铜等）还原消除过程不会相互影响⑺
。
第43卷第4期田俊等：分子曝蔥化修饰及偶联反应研究进展
449
reaction研究曝恵後盐的光氧化还原偶联反应机制Mechanism of photoredox coupling reaction of
thianthrenation salts
向基团的存在下，向药物和复杂分子中引入三氟
甲基几乎无法实现。利用高效、高选择性的嗟蔥 官能化，由于该反应对多种官能团的兼容性，可实
现多种复杂结构的后期噬蔥化修饰，同时借助于 光催化反应，可以利用三氟甲基亚铜试剂将嗟蔥
结构转化成三氟甲基。利用上述两步转化，可以 顺利地在多种药物如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝
特、胺碘酮、吉非罗齐、喘酰菌胺、甲基罗汉松酸 酯、联苯节哩、毗丙瞇、瞇菊酯、n 引喙美辛、水杨昔
等药物的芳环结构中引入三氟甲基，这些位点均
不需要预装其他活性取代基(见下图)[8) □
根据上述机理，仿照芳基卤化物的金属偶联 反应，在常规过渡金属催化剂如铜、耙的催化下， 可高效完成经典的Suzuki 偶联、Sonogashira 偶联、
Negishi 偶联、Heck 偶联等C —C 成键反应；在光
敏剂如Ru(bpy)3(PF 6)2的存在下，可将噬蔥镭 盐转化形成芳基、芳基磷酸酯、苯月青类、三氟 甲基苯硫醛，或者形成碳卤键(见下图)[51o
R
0 bf <
TT/TFT®
Me Me
Cl
氯贝待-CFs
(88%) 81%
按基化 o
r JCT 0E t R 76%
1
91%
Suzuki 偶联
\ [«]/«
V m 化碳
乙醇
[«)/«/ 、
环己基乙烯基
R
Sonogashira 90% 個联 ”-c 川*
SS 烷化
LED/[H]/(«T
宅丁基H 化俊
%ED/[钉]/隔]q
CF
四丁基三■酸铁f|^r^r 3
R 53%
三氟甲硫化
Cl Negishi 95%
偶联
LED/[钉] 双频哪醇 硼酸酚 毗咤
趣r 5基化
毗陀/
69%
(88%) 70%
Me Me
Cl 丿、/
0乂C O/Pr
qFj
非诺贝特-C2F5蓝LED ［CuCFJ 溶于 DMF
Ru(bipy)3(PF 6)2MeCN,30
*C CF,
胺碘W-CF 3
(92%) 59%
吉非罗齐-CF3
(83%) 56%
烷基氯化
> [«]/三苯基
H/
備/甲苯’_______，盟臨辔肿
TFT
*J LED/［钉］/［爾］
四丁基三H 7«［俊
53%
氯化
环丙基，59% 、Dk J，甲基「寓/厂％©
86%
78%
Heck 偶联
矶基化
囉蔥镭盐的传统偶联转化
(87%) 68%
甲基罗汉松酸酯-CF?
(76%) 60%
Traditional coupling transformation of thianthrenium salts
醛菊酯-CF$ (84%) 69%
3.1 嗟蔥镭盐的三氟甲基化
由于三氟甲基的脂溶性和吸电子效应，在药 物分子中引入三氟甲基具有重要意义。尽管已经 有多种芳怪三氟甲基化的方法，可利用
CF 3SO 2Cl,CF 3SO 2Na,Zn ( SO 2CF 3)2, Tf 20 , C 6F 5I (OCOCFJ 2、Togni's 试剂以及 CF 3X (X = I,Br)等
引入三氟甲基，但仍然有一个非常重要的挑战，即
在没有任何特殊取代基(如卤素、硼酸等)或者导
OAc
水杨昔-CF3
(94%) 76%
毗丙St-CF 3
(85%) 59%
Cl
苯扎贝特-CF3(94%) 52%
嚏蔥镭盐的三氟甲基转化
Trifluoromethylation of thianthrenium
salts
450
化学试剂
2021年4月
3.2
嗟蔥輪盐的C —0偶联反应
在有机分子中引入含氧官能团通常也需要使 用芳基卤化物与氧亲核试剂的金属偶联反应完 成。近几年发展的直接C-H 活化形成C-0键 避免了预装官能团的问题，但产物的选择性问题
并没有很好解决：利用高选择性的廛蔥化反 应得到的曝蔥镭盐，在光敏剂、铜盐以及水的存 在下，可将各种取代芳怪以及多种药物分子转 化成其对应的酚类衍生物；使用醇类、糖以及硫 酚，可以形成多种复杂的(硫)瞇类衍生物(见
下图)t ，01o 蔡非西坦-OH 喘酰菌胺-OH 水杨昔-OH
醴菊酯-OH
(84%) 62%
Et
方法A
(92%) 48%
毗丙醛-OH
(92%) 48%
双氯芬酰胺-OH
(77%) 41%
Me NBoc Me
方法A 方法B
方法C (77%) 78%
MeOjC^^
(84%) 72%
方法A 氧化亚铜
丁二酮躬(10 mol%)方法B
甲醇，囉吩甲酸亚铜 碳酸钠
Ir[dF(CF 3)ppy]2(dtbppy)PF 6(l mol%) Ir[dF(CF 3)ppy]2(dtbppy)PF 6(l mol%) 乙膳/水，30七，蓝LEDs, 16 h 乙睛,30七，蓝LEDs, 16 h
方法C
硫醇(酚)，嚨吩甲酸亚铜
氢化钠，四甲基乙二胺(20 mol%)Ir[dF(CF 3)ppy]2(dtbppy)PF 6(l mol%)乙睛,30Y，蓝LEDs, 16 h
囉恿輪盐的C —0偶联反应C —0 coupling of thianthrenium salts
3.3 廛蔥後盐的胺化
对于多步合成反应中C-N 键的构建，人们
倾向于在合成后期引入胺、酰胺以及其他含氮杂 环，这样可以避免合成中间体过早进行含氮官能
团修饰进而影响其他反应。但芳基C-N 键的构
建一般需要对芳香桂底物进行预官能化(如卤 化、硼酸化)，用于参与后续C-N 键偶联，例如锂 催化的Buchwald-Hartwig 偶联反应、铜催化的VII-
mann 偶联、Chan-Lam 偶联反应，此外还包括光化
学或电化学辅助的镰催化体系，但预官能化过程 往往选择性不佳，尤其是对于多步反应后结构复
杂的分子；另一种方法是直接通过C-H 键活化 胺化的方法完成这一过程，但这类反应通常需要
特定的导向基来控制胺化位点，无导向基团时区
域选择性同样不够理想。由于囉蔥化反应的高选 择性，使用嗟蔥镭盐进行复杂分子的后期胺化修
饰具有很大潜力，但芳基嗟蔥镭盐在强碱下会发 生形成芳烘的副反应。因此，Engl 等⑴)开发并优
化了两种廛蔥镭盐的C-N 偶联反应体系(见下 图)：一种是锂催化的金属偶联体系(方法A 、B),
I+IWJ
HNIW —
/-^TT/TFT® (ffi)或包)
BFf
收率
收*
土地宁衍生物
方法A
非诺洛芬衍生物(95%) 56%
方法C
利伐沙班衍生物
奈非西坦衍生物
(74%) 53%
方法A
三(二亚节基丙酮)二耙2-双环己基麟-2：6，-二异丙氧基联苯胺
碳酸锂
氮，氮-二甲基甲酰胺
90T,20h 方法C
[Ru(bipy)3](PF fi ) (5 mol%)
四氟硼酸四乙臆铜胺/氢化钠
乙騰：二甲亚矶(1：1) 蓝LED,15七，8 h
毗丙瞇衍生物 (95%) 59%
方法D 雌朗衍生物
(95%) 42%
方法B
(PdAlPhos)2cod(l mol%)
胺
1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯 四氢咲喃,70七，16h
方法D
Ir(ppy )3(3 mol%) 四氟硼酸四乙睹铜 胺
碳酸钾
乙睛，蓝LED,15七,8 h
嘍恵镭盐的胺化转化Amination of thianthrenium
salts
第43卷第4期田俊等：分子噬蔥化修饰及偶联反应研究进展
451
通过选择RuPhos 配体或者AlPhos 配体，使用有
机碱或者溶解性差的碳酸锂，可以高效实现C —N 成键，避免了嗟蔥輪盐的副反应；另一种是光氧化 还原/铜催化体系，通过单电子还原产生芳基自由
基参与C —N 成键反应（方法C 、D ）。根据底物结
构以及胺源的特点可选择不同的催化体系，能高 效完成小分子药物（非诺洛芬、利伐沙班、毗丙醯
等）以及天然产物（土地宁、雌酚酮等）的后期胺
化修饰。
3.4 嗟蔥锋盐到芳基氟化物的转化
C —F 键的形成一直是合成领域的一个重要
挑战，一方面在于氟的亲核性弱，常规的亲核取代 几乎无法完成芳怪的氟化；另一方面，利用过渡金
属催化的偶联反应，氟的强电负性使得形成M-
F 键较强，无法顺利完成还原消除过程，经常伴随
有质子解等副反应W 克服这些挑战常用的方
法是将相应的过渡金属活性中间体氧化为更高氧 化态的物种（如三价镰），基于过渡金属中心强烈 得到电子的趋势促进还原消除过程。2020年丄i
等⑺考虑到尽管三价铜的形成较慢，但其还原消 除过程比三价镰更容易，因此理论上三价铜是
C-F 键形成的理想催化剂，但需要保证卤代芳香
姪适当的还原电势以及芳基自由基形成时较快的 反应速率。由于（8蔥镭盐正电荷的存在，在自由
物，同时又具有较低的还原电势，刚好能够满足铜
催化的条件。在光氧化还原/Cu 协同催化体系 下，利用氟化钙为氟源，能够顺利实现嗟蔥镭盐到 芳基氟化物的转化。尤其值得一提的是，借助于
嗟蔥輪盐较好的官能团兼容性以及位点选择性，
这种C —F 成键反应可在多种药物分子的后期修 饰中发挥重要作用（见左下图）。
3.5 嗟蔥锋盐的C —B 及C —C 键转化
此外，利用与芳卤相似的性质，嗟蔥輪盐在过
渡金属催化下，还可以完成C-C 成键以及C —B 成键（见下图）。例如，Chen 等（⑷使用三氟甲磺酸为对应阴离子的噬蔥锋盐，使用Pd （OAc ）2/
XPhos 的组合体系，可将频哪醇硼酸酯选择性引
入取代芳桂的对位，这些硼酸酯又可作为Suzuki 偶联的前体化合物；Xiao 等i ⑷将频哪醇硼酸酯换 成具有a-氢的芳基酮时，通过C —C 成键将芳基
B(pin )2Pd(OAc)2/XPho8
NaOPiv
丙S/DCM，室温,N
基还原过程中其裂解速率快于一般的芳基卤化
嗥薦化
R 1
毗丙醛-Bpin,50%NHMs
氟比洛芬-Bpin,61%
伊索克酸-Bpin, 49%
收率
TT/TFT®
BF® 收率
Ir[dF(CF 3)ppy]2(dtbppy)PF 6(l mol%)
四氟硼酸四乙睛铜
氛化饨 -丙S ,303C,LED,20h
CO,Me
0 OAc
眄I 喙美辛-F
(85%) 33%
氟比洛芬-F (67%) 78%
水杨昔-F
(93%) 77%
尼美舒利-Bpin,90%荼非西坦-F (63%) 42%
西瓜酮-F
(79%) 69%
双氯酚酸-F (46%) 58%
Cl
EtO
吉非罗齐-F
(79%) 81%
氯贝特-F
(88%) 60%
毗丙醴-F （92%） 52%
嘍蔥後盐到芳基氟化物的转化
CO,Me
伊索克酸衍生物，
65%
曝蔥镭盐的c —B 及C-C 键转化
毗丙醛衍生物,
84%
86%
Conversion of thianthrenium salts to aryl fluorides
C ——C bonds
Conversion of thianthrenium salts to C ——B
and
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