CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.12April 2021
[基金项目]天津市科技计划项目(19YFZCSY00350、17ZXX YSY00090)；中国医学科学院放射医学研究所协助开发(委托)基金项目(IRM-QT2020045)。
[作者简介]任靓明(1996.10-)，女，中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所2020级放射医学专业在读硕士研究生；研究方向：放射医学。
[通讯作者]田红旗(1967.8-)，男，博士，研究员；研究方向：放射医学。
脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia/reperfusion injury,CIRI)是复杂的时间和空间级联反应性病理生理过程，由于脑组织缺血一定时间后恢复血流灌注，局部区域未能吸收灌注液，出现了相较于灌注前更为严重的结构和功能损伤。CIRI 的发生与兴奋性氨基酸的毒性作用、自由基的损伤作用、Ca 2+超载、一氧化氮(NO)毒性、细胞凋亡和炎症反应等相关，最终导致线粒体功能障碍、血脑屏障破坏及神经元坏死。炎症反应是CIRI 的重要诱发因素之一，小胶质细胞、星形胶质细胞和中性粒细胞作为脑组织缺血再灌注(is⁃
chemia/reperfusion,I/R)的主要效应细胞，释放大量炎症因子如白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等
产生炎症反应。促炎因子激活神经元和血管内皮细胞，释放活性氧(reactive oxygen species,ROS)和蛋白
水解酶等，介导微血管功能障碍，破坏血脑屏障导致血浆纤连蛋白和纤维原蛋白渗入脑组织，加重神经元凋亡坏死[1]。因此，有效地抑制炎症因子释放有助于缓解CIRI。本文将对近年来炎症因子及其抑制剂在脑缺血再灌注损伤过程中的生理作用进行综述。1炎症因子1.1IL-1
IL-1有两种不同的存在形式IL-1α和IL-1β，参与细胞增殖、分化和凋亡等多种细胞活动。CIRI 动物
的外周血中可检测到过表达的IL-1，向短暂性大脑中动脉闭塞再灌注(middle cerebral artery occlusion/reperfusion,MCAO/R)大鼠的侧脑室注入重组人IL-1β,
炎症因子及其抑制剂对脑缺血再灌注
损伤作用的研究进展
任靓明
田红旗
北京协和医学院中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津
300192
[摘要]脑缺血再灌注损伤(CIRI)是严重危害人类健康的复杂的病理生理过程，其中炎症反应是诱发CIRI 的重要因素之一，大量炎症因子诱导神经元凋亡或坏死，并介导微血管功能障碍，继发脑出血或脑水肿，对机体造成不可逆的损伤。因此寻求针对CIRI 的有效防护和策略具有重要意义。本文介绍白细胞介素(IL)-1、肿瘤坏死因子-α和IL-6等炎症因子在CIRI 过程中发挥的生理功能，列举近年将炎症因子作为靶点CIRI 相关的药物和天然产物，为临床针对性地CIRI 提供依据。
[关键词]脑缺血；再灌注损伤；细胞因子；炎症因子抑制剂[中图分类号]R743.3
[文献标识码]A
[文章编号]1673-7210(2021)04(c)-0061-04
Research progress of inflammatory factors and their inhibitors on cere⁃bral ischemia-reperfusion injury
REN Jingming TIAN Hongqi
Institute of Radiation Medicine,Peking Union Medical College &Chinese Academy of Medical Sciences Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine,Tianjin 300192,China
[Abstract]Cerebral ischemia-reperfusion injury (CIRI)is a complex pathophysiological process and seri
ously endanger human health,in which inflammatory reaction is one of the important factors to induce CIRI.A large number of inflam⁃matory factors effect neuronal apoptosis or necrosis,mediate microvascular dysfunction,and lead to cerebral hemor⁃rhage or cerebral edema,causing irreversible damage to the body.Therefore,it is of great significance to seek effective prevention and treatment strategies for CIRI.This review introduces the physiological functions of inflammatory factors such as interleukin (IL)-1,tumor necrosis factor αand IL-6in the process of CIRI,and lists the drugs and natural ex⁃
tracts related to inflammatory factors in recent years,so as to provide evidence for the clinical treatment of CIRI.[Key words]Brain ischemia;Reperfusion injury;Cytokines;Anti-Inflammatory agents
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其脑梗死体积较对照组大鼠的脑梗死体积大，同时加重脑水肿，中性粒细胞与内皮细胞的黏附增强，显示
IL-1β可能在CIRI中发挥有害作用[2]。此外,IL-1β还能够促进IL-2的合成并诱导其受体的表达，刺激淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞合成IL-6等细胞因子。IL-1具有两种特异性细胞表面受体,Ⅰ型受体(IL-1RⅠ)和Ⅱ型受体(IL-1RⅡ)。神经元上缺失IL-1RⅠ的小鼠,CIRI诱导的脑梗死面积小于对照组小鼠，敲除IL-1R
Ⅰ基因可以抑制下游促炎介质的产生，由此显示IL-1RⅠ对CIRI产生有害作用[3]。IL-1家族还有一种内源性拮抗剂即IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)，它通过与IL-1RI竞争性结合进而抑制IL-1的活性。向MCAO大鼠侧脑室注射IL-1Ra可显著降低血浆中炎症因子的浓度，进一步证明了IL-1在脑缺血的调节中发挥着至关重要的作用[4]。
1.2TNF-α
TNF-α是一类能够引发炎症反应和调节自身免疫的细胞因子，激活白细胞的组织因子和黏附分子，促进IL-1、NO和凝血因子Ⅷ的释放，介导微血管功能障碍，加重脑组织的炎症反应。短暂性MCAO大鼠，再灌注早期TNF-α的含量迅速增加3h达到高峰,TNF-α的浓度与脑梗死的强度密切相关，在MCAO前24h向大鼠脑室内注射TNF-α会加重再灌注后脑组织的损伤程度[5]。TNF-α破坏血脑屏障并诱导神经细胞死亡,TNF-α对少突胶质细胞有细胞毒性作用，并且可能抑制少突胶质细胞分化或诱导其凋亡。亦有少数文献报道TNF-α具有神经保护作用，实验前给予外源性TNF-α使其与相应受体结合，有效地减轻MCAO/R引起的损伤，与野生型小鼠比较缺乏TNF-α受体的MCAO小鼠神经元损伤更为严重，体外条件下TNF-α通过维持细胞内Ca2+稳态进而抑制ROS的释放，激活核转录因子κB(NF-κB)保护神经元免受氧化性和兴奋性毒性损伤[6]。
1.3IL-6
IL-6具有促炎和抗炎双重作用，在炎症活动和各种脑损伤应激反应中表达。抗炎方面,IL-6可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴促进皮质醇释放，利用负反馈作用机制调控IL-1和TNF-α的合成,IL-6还可以诱导急性期蛋白的表达并清除ROS，发挥IL-6的抗炎作用[7]；促炎方面,IL-6增强趋化因子和黏附分子的表达，募集白细胞并诱导磷脂酶A2表达，进而合成CIRI相关的细胞因子如白三烯等。此外,IL-6通过诱导星形胶质细胞释放神经生长因子发挥神经保护作用，促进星形胶质细胞在大脑各个区域表达不同的神经营养蛋白，这可能是脑缺血后机体的应激状态促进了A1腺苷受体的表达导致的结果[8]。
1.4IL-10
IL-10作为抗炎因子可以抑制TNF-α和IL-1β合成，限制相关细胞因子受体激活，抑制T细胞、单核细胞和巨噬细胞发挥相应的功能。研究显示,IL-10对CIRI大鼠具有神经保护作用，脑缺血的早期阶段促炎和抗炎因子之间的平衡会由于促炎因子的大量释放而受到破坏，血清中IL-10水平低的患者在I/R 后的72h内神经系统迅速恶化[9]。给予外源性IL-10可以保护缺血的脑组织，与野生型小鼠比较,IL-10基因敲除小鼠会出现较大面积梗死，过量IL-10能够延缓梗死灶机化发展[10]。
1.5IL-18
IL-18是IL-1家族中的一种新型促炎因子，最初命名为γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)，能够激活自然杀伤细胞和T细胞释放干扰素产生严重的炎症反应。CIRI患者24h检测到血清中IL-18水平升高[11]，动物实验3h
即可检测到IL-18mRNA，与野生型小鼠比较,IL-18基因敲除小鼠的脑梗死体积小且脑组织损伤程度较轻[12]。
综上所述,CIRI过程中IL-1、TNF-α和IL-18作为促炎因子，通过与相应受体结合诱发神经元凋亡和炎症反应，进而破坏血脑屏障引起脑水肿、脑梗死等生理损伤;IL-10作为抗炎因子，抑制上述促炎因子的合成及释放，并且具有神经保护作用;IL-6则具有促炎和抗炎双重作用，同时能够诱导神经生长因子大量释放，表达神经营养蛋白进而减轻神经损伤。由此表明，炎症因子在脑缺血再灌注损伤中发挥着重要作用，进而科学家们提出针对炎症因子缓解CIRI的方式。
2炎症因子抑制剂
2.1有机合成化合物
2.1.1影响物质代谢的药物羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，控制细胞内胆固醇的合成和细胞外胆固醇的蓄积，他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，目前广泛用于临床动脉粥样硬化。辛伐他汀通过抑制NF-κB介导的MyD88/TRIF信号通路，促进血管血流恢复，保护血脑屏障和神经元，改善神经功能[13]。临床上使用辛伐他汀联合阿司匹林CIRI，对神经系统的保护功能效果更显著且安全性更高。其他他汀类药物如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀通过抑制NF-κB信号通路，降低氧糖剥夺/再灌注(oxygen-glucose depri⁃vation/reperfusion,OGD/R)的BV2小胶质细胞促炎因
子的水平，上调抗炎因子IL-10的含量[14]。瑞舒伐他汀
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预处理可有效抑制大脑中动脉血管平滑肌细胞中的TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA和蛋白质的表达[15]。
2.1.2影响信号转导的药物过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一类影响炎症反应的转录调节因子,PPARγ激动剂米非司酮通过调节基质金属蛋白酶(MMP)和组织型金属蛋白酶抑制剂(TIMP)之间的平衡，抑制MCAO/R大鼠炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，减少脑梗死体积，改善神经组织形态[16]。G蛋白偶联受体介导1-磷酸鞘氨醇(S1P)抑制血管内皮细胞通透性增加，保护炎症反应和氧化应激条件下内皮细胞的屏障功能。S1P受体调节剂芬戈莫德可以下调MCAO/R大鼠IL-6、IL-8和TNF-α的水平，并且具有保护脑组织和改善记忆功能的作用，显著降低神经功能损伤评价和平衡木行走评分[17]。2.1.3其他药物神经系统药物尼亚酰胺能够上调泛醌蛋白-1，减少TNF-α的表达，从而保护神经元减轻炎症反应[18]。Morris水迷宫试验结果显示抗癫痫药丙戊酸(VPA)可减轻认知功能障碍，通过促进Caspase-1蛋白表达减少海马神经元细胞凋亡，降低IL-1β和IL-18的水平，缓解CIRI引起的神经系统损伤[19]。
免疫抑制剂用于I/R也可有效抑制炎症因子的生成。体外细胞实验结果显示，环孢素A(CsA)显著降
低了OGD/R暴露的BV2小胶质细胞中IL-1β的水平，低温条件下会减少IL-1β和iNOS表达，促进TNF-α表达，然而CsA与低温联合作用后会导致复杂的体外细胞毒性神经炎症[20]。
中药CIRI也有较好的效果。清开灵注射液通过抑制NLRP3炎症小体激活，从而抑制促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1的表达，增加抗炎因子IL-4和IL-10的表达，减轻MCAO/R诱导的神经系统缺陷，改善血脑屏障通透性[21]。
2.2天然化合物
2.2.1苷类黄芪的有效成分是黄芪甲苷、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1。黄芪甲苷能够改善CIRI 大鼠的神经功能，炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平显著下降[22]。人参皂苷Rg1下调IL-1、IL-6和TNF-α的表达，并且抑制NF-κB的核转位以及IκBα的磷酸化，降低CIRI脑组织中蛋白酶体活性和蛋白质聚集，表明人参皂苷Rg1具有神经保护功能[23]。人参皂苷Rb1通过下调Caspase-3和Caspase-9的裂解水平抑制CIRI诱导的细胞凋亡，降低NF-κB、TNF-α和IL-6的水平并且减小脑梗死体积[24]。通关藤苷H 剂量依赖性地减少MCAO/R诱发的神经元凋亡和脑水肿，通过TrκB信号通路调节炎症反应，抑制促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，增加抗炎因子IL-4、IL-10和BDNF的表达[25]。天麻素预处理OGD/R的BV2小胶质细胞,MMP-2和MMP-9阳性细胞数量减少，下调IL-6和IL-1β的水平，改善CIRI诱导的神经行为缺陷和血脑屏障损伤[26]。
2.2.2多酚类姜黄素预处理通过抑制Wnt/JNK1信号通路，剂量依赖性降低I/R脑内TNF-α和IL-6的水平，降低JNK1磷酸化和NK-κB的核易位水平，显著提高神经元细胞活力抑制细胞凋亡[27]。白藜芦醇通过调节小肠固有层中肠道菌介导的Treg/Th17和Th1/ Th2平衡的变化，降低脑梗死灶周围区域促炎因子的水平[28]。
2.2.3生物碱类生物碱类物质去甲乌药碱抑制CIRI 诱导的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18和CD14+细胞水平升高，同时减少轴突神经变性[29]。葫芦巴碱预处理通过PI3K/Akt信号通路，抑制OGD/R诱导的海马神经元TNF-α、IL-6和IL-1的含量升高[30]。
3小结
综上所述，脑缺血再灌注损伤过程中涉及到多种炎症因子，大量炎症因子触发一系列级联反应，无法有效地恢复缺血区域的血流灌注，对神经系统造成不可逆的损伤。因此科学家们极力探索寻求抑制炎症因子的合成与分泌的化合物。目前，炎症因子相关的抑制药物主要包括有机合成化合物和天然产物，通过多种信号传导途径调控炎症因子、保护神经元、改善血液循环，增强脑缺血再灌注的效果，有效地预防和CIRI，提高患者的生活质量。在未来的研究中，可以通过两种方式寻求炎症因子抑制剂，一是研究旧有药物在CIRI方面的新用途，二是探究天然产物对CIRI的作用效果，为临床上脑缺血再灌注损伤提供帮助。
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(收稿日期:2020-12-18)
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