C 反应蛋白的研究进展及临床应用
麻雅婷，李新军，杨明，王成彬
麻雅婷，2015级硕士研究生，中国人民解放军总医院临床检验科，主要从事于微生物感染标志物的研究。
[摘要]  C-反应蛋白( C-reaction protein ，CRP)自1930年被发现以来，其分子结构，理化特征，生理特性，检测方法及临床意义等方面受到了学者的广泛研究与探讨，经历了一系列的发展革新。进入21世纪以来，伴随分子生物学和免疫学的发展，CRP 测定方法发展迅速，目前可用新的敏感方法检测出更低浓度的CRP ，即超敏C-反应蛋白( hypersensitive C-reaction protein, hs-CRP)，在临床应用方面也越来越广泛。本文就CRP 的生物学特性、检测方法的沿袭及其在临床应用中的最新进展等方面作一综述。
[关键词]  C 反应蛋白；超敏C-反应蛋白；临床应用
[中图分类号]  R446.6        [文献标志码]  A            [文章编号]  2095-2775（2015）04-0997-06
The research progress and clinical application of C-reactive protein
[Abstract]  C- reactive protein (CRP) has been found since 1930s and widely studied and explored in the aspects of its molecular structure, physical properties, physiological characteristics, detection methods and clinical significance. Since entering twenty-first Century, along with the development of molecular biology and immunology, CRP determination method has developed rapidly. At present, it can be used to detect lower concentrations of CRP, i.e hypersensitive C-reaction protein （hs-CRP ）, which is becoming more and more widely used in clinical application. In this paper, the biological characteristics of CRP, the detection methods and the latest progress in clinical applications are reviewed.
[Keywords ] CRP; hs-CRP; Clinical application
[作者简介]  麻雅婷，2015级硕士研究生。主要从事于微生物感染标志物的研究
[作者单位]  100853  北京  中国人民解放军总医院临床检验科（麻雅婷，李新军，杨明，王成彬） [通讯作者]  王成彬，
E-mail: wangcb301@126
1930年，有相关研究人员[1-3]发现急性感染患者的血清中，有一种物质能和肺炎链球菌细胞壁上的C-多糖发生凝集反应，后经证实是一种蛋白质，即C—反应蛋白( C-reaction protein CRP)。此外还发现了多种物质在急性感染期，组织损伤，心血管疾病，恶性肿瘤等其他疾病中出现，包括降钙素原（procalcitonin ，PCT ）、血清淀粉样蛋白A 、纤维蛋白原、α1抗胰蛋白酶等。随着机体的恢复，这些蛋白在血清中的浓度也相应的降为正常，因此有研究人员将他们命名为“急性时相蛋白”(Acute phase protein)。限于当时检测方法的准确度，其检测缺乏灵敏化，定量化的特点，因此未能在临床应用中取得良好的效果。随着检测技术的进步，急性时相蛋白(尤其是CRP)与急性感染、组织血管损伤等之间的关系愈来愈受到临床医生的重视，许多研究结果发现它是急性时相蛋白中最重要的蛋白之一，被称为炎症标志物。目前，CRP 检测实现了简单化、微量化、定量化、快速化的特点，以及可以进行整个疾病过程的动态监测，使得CRP 在临床中的应用价值远远超过了传统的检查项目[4,5]。此外，随着检测技术的进一步发展，胶乳增强的免疫比浊法，酶联免疫吸附试验（ELISA ）等的应用
可检出含量更微的CRP，即hs-CRP，在对心血管事件的预测方面具有更加灵敏准确的预测价值。
1  C-反应蛋白的生理功能
机体在处于急性应激状态下，白介素（interleukin，IL），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等因子可以刺激肝细胞合成CRP，尤其是IL-6对于CRP的调节具有明显的促进作用。在IL-6存在
下，IL-1可协同刺激CRP的生成。CRP作为机体非特异性免疫机制的一部分，在Ca2+存在时可结合细胞膜上磷酸胆碱，还可与组蛋白，DNA等物质结合，引发对入侵细胞的免疫调节和吞噬作用；可激活补体的经典途径，调节淋巴细胞或单核/巨噬系统功能，促进巨噬细胞组织因子的生成，促使内源性或外源性配体物质的清除，表现为炎症反应；在心血管疾病的动脉粥样硬化斑块中也可检测到CRP[6-8]。
在正常健康患者血浆中，其含量小于  5 mg/L。CRP通常在机体受到炎症感染、外伤、肿瘤及理化因子刺激后5～8h迅速升高，24h 内峰值可为正常值的数百倍，半衰期5～7h。若感染得到控制CRP下降可在24～48h，1周内含量恢复正常[9-10]。
2  CRP测定的方法学
CRP的检测方法从最初的灵敏度低，检测效率差，特异性低的阶段发展到现在的定量化，快速化，高灵敏的阶段[11]。目前，临床实验室测定CRP的常规方法主要有胶乳凝集试验和免疫比浊法(如散射、透射比浊法，并且已实现了自动化)以及放射免疫测定法(RIA)、ELISA 和发光法，其中免疫比浊法测定CRP具有方便、快捷、灵敏的特点，目前已在临床广泛使用[12]。
hs-CRP并非一种新的CRP，其实是由于测定方法更灵敏，其测定含量更微小而命名。临床常规测定普通CRP的方法检测含量低限一般为5mg/L左右，在预测心血管等事件的危险性方面缺乏足够的灵敏性。随着检测技术的发展，hs-CRP采用胶乳增强的免疫比浊法，ELISA等技术使其检测低限可达到0.005-0.
10mg/L不等，具有较高的准确度。hs-CRP生理学功能与CRP相近，此外可抑制血小板的聚集和释放反应，还能妨碍血小板引起血块收缩[13-15]。用免疫透射增强比浊法后可以检测到CRP的测定范围降到了0.125mg/L。Hs-CRP的测定使得CRP的测量灵敏度得到了大幅度的提升，因此，hs-CRP的应用在临床比CRP的应用更加广[16]。
3  CRP的临床应用
CRP在正常人血清中含量甚微，通常≤10mg/L。在炎症开始数小时CRP就升高，24小时即可达峰值，随着疾病消退及功能恢复降至正常水平。此标志物不受放疗、化疗、皮质激素的影响。因此，CRP的检测在临床应用相当广泛，包括急性感染性疾病的诊断和鉴别诊断；手术后感染的监测；抗生素疗效的观察；病程监测及预后判断等。
3.1  CRP在感染性疾病中的应用感染性疾病主要是由于理化因素，生物因素，患者自身因素等所引起的急性或慢性炎症性疾病过程，组织损伤后造成大量炎症物质包括细胞因子进入血液，产生相应的炎症反应。此时，CRP就是相应的炎症反应标志物，在肝细胞中合成。CRP浓度升高常见于细菌引起的反应，尤其是化脓性细菌，而病毒感染时其血清浓度变化不大或基本保持不变，因此，CRP的检测可以作为细菌性感染和病毒性感染的鉴别诊断[17]。不同浓度水平的CRP所反映的临床意义各不相同，CRP含量10-50mg/L时，一般提示轻度炎症，局部细菌性感染（如膀胱炎，支气管炎，脓肿）手术和意外创伤，心肌
梗死，深静脉血栓，非活动性结缔组织病，许多恶性肿瘤和多数病毒感染；CRP含量50-100mg/L时，提示存在较严重的疾病，它的炎症程度必要时需静脉注射抗生素；CRP含量>100mg/L时，提示严重的疾病过程常伴有细菌感染的存在[18]。
3.2  CRP在急性胰腺炎中的应用急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由于胰腺本身及周围组织的的自我消化，常见病因包括暴饮暴食，过度酗酒等，从而引起胰酶的释放导致胰腺组织的消化，一般在最初24h引起CRP极具升高，若无相应并发症，CRP在第一周末下降至正常
水平。如果这时CRP大于100mg/L，很可能已形成并发症，如囊肿或假性囊肿，或并发出血坏死性胰腺炎，可用超声波和放射学检查来证实。如果入院时CRP大于110mg/L，很有可能并发出血性胰腺炎（临床灵敏度88%，特异性94%）。在AP的早期用药，合理控制饮食，即可明显的控制疾病进展，血浆CRP水平也会明显下降，因此监测CRP水平在急性胰腺炎的过程中具有重要价值[19-21]。
3.3  C-反应蛋白在外科手术中的应用在对外科手术预后的监测方面，CRP具有重要的意义。如果病人在术后继发细菌感染特别是感染化脓性细菌时，其含量明显升高(>50 mg/L)，高峰在手术第二日达到，72h后开始逐步下降，5～7d后恢复正常，恢复的时限因手术部位、组织损伤程度，患者身体状况的不同而不同，故在大手术或感染性手术时，可将检测CRP作为诊断感染和手术后并发症的一项指标。CRP 的水平相对稳定，不受急性应激反应时机体内激素的影响，可用于早期诊断、外科手术指征及疾病预后的监测[22-23]。
3.4  CRP在妇产科感染性疾病中的应用常见的妇产科感染性疾病如子宫附件炎，阴道炎，宫颈炎，羊膜腔内感染，绒毛膜羊膜炎等，CRP 有重要辅助诊断参考价值。通过对几种病的临床监测能够较明确地区分炎症性疾病与非炎症性疾病，如子宫附件炎、慢性盆腔炎，阴道炎，宫颈炎的CRP含量比其他非炎症性疾病引起的急腹症如宫外孕、急性流产等含量高。炎症类疾病中CRP含量远远高于正常值上限，而非炎症性反应CRP基本正常[24-28]。
3.5  CRP在恶性肿瘤中的应用肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。而恶性肿瘤的发生在与良性肿瘤的对比上又具有自身的特点，呈浸润性生长，易发生出血，坏死，溃疡，常有远处转移的趋势，给患者造成巨大的伤害。肿瘤本身释放细胞因子，可刺激相应的炎症因子生成而发生炎症反应，在检测众多炎症因子作用中，已升高和正在升高的CRP水平预示着不良的后果及常提示转移散布[29,30]。
3.6  CRP在心血管疾病中的应用心血管疾病由于其发病的突发性，快速性，伤害性大而一直在临床中寻求更敏感，高效的指标来进行预测与评估。近年来研究表明，在急性冠状动脉综合征（ACS）中，CRP具有预测价值。心血管疾病的常规检查标志物包括肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)指标，CRP 对不稳定性心绞痛的诊断敏感性显著高于cTnI、CK-MB指标，这主要是因为cTnI，CK-MB的合成主要来自心肌细胞，其含量的检测范围只有当心肌细胞严重缺血、缺氧发生变性、坏死时，才可大量释放入血被检测到，因此cTnI、CK-MB对心肌细胞的微小损伤的检测缺乏敏感性。相反，CRP作为一种人
体内对炎症反应较为敏感的炎症反应蛋白，在心肌动脉血管炎症早期, 即可轻度升高，并早于其他两项指标。常规的CRP检测对急性期升高1000倍的蛋白浓度才有反应，而如此高的浓度只有急性感染或组织损伤才能诱发[31,32]。因此用新的敏感方法检测血浆hs-CRP，发现其轻度升高可预测不稳定性心绞痛患者冠状动脉事件发生危险增加。对早期无症状患者, 前瞻性的研究显示，测定hs-CRP含量，能对心血管病的危险做出可靠的预测。其次，在动脉粥样硬化斑块形成时，局部发生的炎性反应，其程度和范围引起的刺激可导致hs-CRP水平的升高，对动脉粥样硬化低水平的变化十分敏感，hs-CRP 在动脉粥样硬化斑块形成时明显上升，现在已经成为动脉粥样硬化的预测指标之一[33,34]。
表1Hs-CRP含量在心血管事件中的临床意义Hs-CRP含量预测心血管事件的临床意义
<1mg/L 1-3mg/L 3-10mg/L >100mg/L 低危险性
中危险性
高危险性
急性时相反应，应重复测量至少3周
3.7  CRP可为抗生素的应用提供参考CRP 作为一灵敏的炎症指标，可反映炎症的变化情况，灵敏度优于血沉ESR、白细胞计数、体温测定等。随着感染被控制, 致炎因素被有效清除，CRP在24h内可以下降约
40-60%，CRP 水平的下降可被视为炎症感染开始被控制的最早标志，可用来评估抗生素的疗效和抗生素的疗程。如CRP水平下降，则说明有效；若CRP降到正常范围，通常即可开始停药[35]。有研究表明，CRP水平的下降可作为新生儿细菌感染停用抗生素安全有效的指标, 根据该指标可明显缩短抗生素疗程，而不增加感染的复发率[36-38]。
4  小结
综上所述，CRP作为非特异性的炎症标志物，对细菌感染、炎症及组织坏死与组织损伤及其恢复期等的监测、病情评估与疗效判断都有重要意义, 其含量的高低反应了不同的病程状态，可在临床广泛应用。此外hs-CRP的检测尤其在对心血管事件的预测，评估，监测方面效果优于CRP。近几年还有大量研究发现其在糖尿病及糖尿病所引起的视网膜病变方面具有重要意义，相关学者认为糖尿病病程越长，血管紧张素2（Ang-2）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、hs-CRP 水平越高，糖尿病患者越容易发生视网膜病变[39-41]。此外，还有学者发现在对于妊娠期糖尿病（GDM）预测方面具有良好的作用，其研究表明GDM本身也属于一种炎症反应性疾病，尽管目前GDM期
hs-CRP升高的机制还不清楚，但表明低度的炎症刺激可使胰岛素发生抵抗，从而引发妊娠期糖尿病[42-44]。在未来的医学发展中，希望会有更加灵敏便捷的检测方法适用于床旁检测，急诊快速检测。针对具体的疾病，其量化关系还需进一步的证实与探讨，结合其他相应的检查共同为临床的预测发挥重要的作用，同时也可进行病程的动态监测，为患者的生命争分夺秒，这样才能提高检验和临床的诊断水平。
随着目前越来越多的分子标志被广泛发现，在预测炎症反应，评估疾病程度，监测病程状态方面不论是CRP还是hs-CRP都并不能表现完美的特异性，这就需要我们在今后的临床和科研工作中，对各种疾病的发病机制进行深入探讨研究，寻到一种或更多更为敏感的分子来表现其疾病的特异性。
【参考文献】
[1]  Tillett WS, Franci s T Jr. Serological reactions in pneumonia
with a non-protein somatic fraction of pneumococcus[J]. Exp
Med, 1930, 52(4): 561-571.
[2] Kuiierlh, Tracypp, Shatenj, et al.Reaction-ship of C-reactive
protein and coronaryheart disease in the MRFIT nested
case-controlstudy[J]. Am J Epidemiol, 1996, 144: 537-547. [3]  Rifain, Ridkerpm. High-sensitivity C-reactive protein: a novel
and Promising marker of coronaryheart disease [J]. Clinchem,
2001, 47: 403-411.
[4] Cobo T, Tsiartas P, Kacerovsky M, et al. Maternal inflammatory
response to microbial invasion of  the amniotic cavity:analyses of multiple proteins in the maternal serum[J].
Acta Obstet Gynecol Scand, 2013, 92: 61-68.
[5]  Esplin MS1, Merrell K, Goldenberg R, et al.
Proteomicidentification of serum peptides predicting subsequent spontaneous preterm birth[J]. Am J Obstet Gynecol,
2011, 204: 391-398.
[6] Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care,
2010, 14: 15.
[7]  Oever J, Tromp M, Bleeker-Rovers CP, et al. Combination of
biomarkers For the discrimination between bacterial and viral
lower respiratory tract infections[J]. J Infect, 2012, 65:
490-498.
[8]  Ansar W, Ghosh S. C-reactive protein and the biology of
disease[J]. Immunol Res, 2013, 56: 131-142.
[9] Póvoa P, Souza-Dantas V, Soares M, et al. C-reactive protein in
Critically ill cancer patients with sepsis: influence of
neutropenia[J]. Crit Care, 2011, 15: 129.
[10]  Greenberg SB. Infections in the immunocompromised
rheumatologic patient[J]. Crit,2002, 18(4): 931-956.
[11]  G. Gauglitz, P.B. Luppa. Point-of-care Laboratory testing.
Chem Unserer Zeit, 2009, 43(5): 308-318.
[12]  U.Sauer, P.Domnanich, C.Preininger. Protein chips for the
parallel quantifica-tion of high and low abundant biomarkers
for Sepsis[J]. Anal. Biochem, 2011, 419: 46-52.
[13] Ayo P Doumatey, Jie Zhou, Adebowale Adeyemo, et al. High
sensitivity C-reactive protein (Hs-CRP) remains highly stable
in long-term archived human serum[J]. Clin Biochem, 2014,
47(4-5): 315-318.
[14]  Bea JW, Wright NC, Thompson P, et al. Performance
evaluation of a multiplex assay for future use in biomarker
discovery efforts to predict body composition[J]. Clin Chem
Lab Med, 2011, 49(5): 817-824.
[15] Mercuri A, Turchi S, Borghini A, et al. Nitrogen biobank for
cardiovascular research[J]. Curr Cardiol Rev, 2013，9(3):
253-259.
[16] Pandey A, Shrivastava AK, Saxena K.Neuron specific enolase
and c-reactive protein levels in stroke and its subtypes:
reaction研究
correlation with degree of disability[J]. Neurochem Res, 2014,
39(8): 1426-1432.
[17]  Malley R,Anderson PW. Serotype-independent pneumococcal
experimental vaccines that induce cellular as well as humoral
Immunity[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109: 3623-3627. [18]  Haran JP, Beaudoin FL, Suner S, et al. C-reactive protein as
predictor of bacterial infection among patients with an
influenza-like illness[J]. Am J Emerg Med, 2013, 31: 137-144. [19]  Phillip V，Steiner J. M，Algül H. Early phase of acute
pancreatitis: assessment and management[J].World Journal of
Gastrointestinal Pathophysiology，2014, 5(3): 158-168.
[20]  Nieminen A, Maksimow M, Mentula P, et al. Circulating
cytokines in  predicting development of severe acute
Pancreatitis[J]. Critical Care, 2014, 18(3): 104.
[21] Weitz GW, oitalla J, Wellhöner P, et al. Does etiology of acute
pancreatitis matter? A review of 391 consecutive Episodes[J].
Journal of the Pancreas, 2015, 16(2): 171-175.
[22] Clayton N Kraft, Tobias Kruger, Jorn Westhoff, et al. CRP and
leukocyte-count after lumbar spine surgery: fusion vs.
Nucleotomy[J]. Acta Orthop, 2011, 82(4): 489-493.
[23] Nguyen NT, Masoomi H, Laugenour K, et al. Predictive factors of
mortality in bariatric surgery: data from the Nationwide Inpatient Sample[J]. Surgery, 2011, 150: 347-351. [24]  Buhimschi IA, Nayeri UA, Laky CA, et al. Advances in
medical diagnosis of intra-amniotic infection[J]. ExpOpin Med
Diagn, 2013, 7: 5-16.
[25]  Challis JR, Lockwood CJ, Myatt L, et al. Inflammation and
pregnancy[J]. Reprod Sci, 2009, 16: 206-215.
[26]  Cobo T, Tsiartas P, Kacerovsky M, et al. Maternal
inflammatory response to microbial invasion of the amniotic
cavity:analyses of multiple proteins in the maternal Serum[J].
Acta Obstet GynecolScand, 2013, 92: 61-68.
[27]  Esplin MS, Merrell K,Goldenberg R, et al. Proteomic
identification of serum peptides predicting subsequent spontaneous preterm birth[J]. Am J Obstet Gynecol, 2011,204:
391-398.
[28]  Genc MR,Ford CE.  The clinical use of inflammatory
markers during Pregnancy[J]. Curr Opin Obstet Gynecol, 2010,
22: 116-121.
[29] Napier KJ, Scheerer M, Misra S. Esophageal cancer: a review
of epidemiology, pathogenesis, staging workup and treatment
Modalities[J]. World J Gastrointest Oncol, 2014, 6(5): 112-120.
[30]  Rice TW, Rusch VW, Ishwaran H, et al. Cancer of the
esophagus and esophagogastric junction: data-driven staging
for the seventh edition of the American joint committee on
cancer/international union against cancer cancer staging Manuals[J]. Cancer, 2010, 116(16): 3763-3773.
[31]  Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reactive
protein Concentration and risk of coronary heart disease，
stroke，and mortality:an individual participant meta-analysis[J].
Lancet, 2010, 375( 9709): 132-140.
[32] Lai CL, Ji YR, Liu XH, et al. Relationship between coronary
atherosclerosis plaque characteristics and high sensitivity C-reactive proteins, interleukin-6[J]. Chin Med J ( Engl), 2011,
124(16): 2452-2456．
[33]  杜秀芳.超敏C-反应蛋白在冠状动脉病变诊断中的价值[J].
医学信息, 2011, 24(8): 307.
[34]  王政书. 超敏C 反应蛋白在评估急性冠脉综合征中的应用
[J]. 中国民族民间医药, 2011, 20(9): 93.
[35] Polin RA. Management of neonates with suspected or proven
early-onset bacterial sepsis[J]. Pediatrics, 2012, 129:

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。