·综述·
reaction研究将水凝胶作为药物缓释载体的研究进展
崔　桓，冯松福，陆晓和
（南方医科大学珠江医院眼科，广东　广州　510280）
[摘要]在采用传统的给药方式（如口服给药、静脉注射给药等）对患者进行药物的过程中，其体内的药物浓度易出现较大幅度的波动，且需要频繁多次为其给药。采用这种给药方式一方面会使患者的效果大打折扣，易导致其出现不良反应，另一方面还需要设计出多种药物剂型。因此，如何制备出具有理想药物缓释性能的药物载体是临床医学和制药学领域重要的研究课题。药物缓释系统（Drug delivery system，DDS）是近年来医疗领域研究的热点。水凝胶是药物缓释系统最主要的载体之一。水凝胶具有良好的生物相容性，能适应人体内的不同环境。本文主要是介绍将水凝胶作为药物缓释载体的最新研究进展。
[关键词]水凝胶；药物缓释系统；药物载体；席夫碱反应；波聚合；自修复
[中图分类号]R944            　[文献标识码]A  　[文章编号]2095-7629-（2020）04-0018-03
Advances in the study of hydrogels as sustained-release drug carriers
Cui  Huan,Feng  Songfu,Lu  Xiaohe
(department of ophthalmology, pearl river hospital, southern medical university, Guangzhou Guangdong  510280) [Abstract] In the process of drug treatment for patients with traditional drug administration methods (such as oral administration, intravenous administration, etc.), the drug concentration in their bodies is prone to large fluctuations, and it needs to be administered frequently for many times. On the one hand, this method of drug administration will greatly reduce the therapeutic effect of patients and easily lead to adverse reactions. On the other hand, it is also necessary to design a variety of drug dosage forms. Therefore, how to prepare the drug carrier with the ideal drug sustained release properties is an important research topic in the field of clinical medicine and pharmacy. Drug delivery system (DDS) is a hot topic in recent years. Hydrogel is one of the most important carriers of drug sustained release system. Hydrogels have good biocompatibility and can adapt to different environments in human body. This paper mainly introduces the latest research progress of hydrogels as sustained drug release carriers.
[key words] hydrogel; Drug slow-release system; Drug carrier; Schiff base reaction; Wave polymerization; Since the repair
水凝胶是高分子单体在交联后形成的一种强吸水材料。这种材料在吸水膨胀后会分散成稳定的网状结构，其中的水分子由可冻结的自由水、中间水及非冻结的结合水组成，并被固定于高分子三维网络的孔隙中。水凝胶经充分溶胀后与人体组织的柔软程度非常接近。大量的实验证实，水凝胶具有良好的生物相容性。因此，其在生物医药领域具有广阔的应用前景。1960年，O.Wichterle和D.Lim通过单体交联合成了聚（羟乙基）甲基丙烯酸酯水凝胶，掀起了水凝胶研究的热潮。目前，水凝胶在药物控释、蛋白电泳、人造血及皮肤、隐形眼镜镜片材料、组织充填与支架等领域均有广泛的应用[1]。药物缓释系统（Drug delivery system，DDS）是近来发展起来的一种新型的给药系统，是利用对人体无毒、生物相容性好、具有生物可降解性的材料作为载体或介质，以物理吸附或化学吸附的方式与药物结合制成相应的剂型，并通过扩散作用、渗透作用等方式进入人体内，使药物分子以稳定可控的速率、合适的浓度在人体内持续缓慢地释放，从而达到充分发挥药效、有效疾病的目的[2-4]。应用药物缓释系统给药的优势主要是能够较长时间地将患者的血药浓度维持在相对固定的范围内，避免采用传统的高频次给药而导致其血药浓度出现“峰谷”波动，在维持药效的同时能显著减少给药的次数和用药量。药物缓释系统主要是由载体材料和药物分子两部分组成。为了提高载体材料的载药性能及缓释性能，可根据药物分子的化学性能选择不同的药物控释载体，也可改变药物载体的形态结构、粒径大小，或对药物载体的表面进行
化学修饰[5]。应用药物缓释系统给药能有效地解决应用传统给药方式易引起人体内局部药物的浓度过大、药物利用率低、毒副作用大及药物半衰期短等问题。水凝胶的疏松多孔结构使其能够装载药物，且其可通过溶胀及智能环境应答等机制来调控药物释放的量与速率，实现药物缓释。另外，水凝胶具有良好的生物相容性，其在被改性修饰后能适应人体内的不同环境。本文主要是介绍将水凝胶作为药物缓释载体的最新研究进展。1　将席夫碱反应水凝胶作为药物缓释载体的研究
1864年，Hugo Schiff首次提出了席夫碱的反应机制。席夫碱反应的机制是一级胺类化合物与醛、酮类化合物发生的亲核加成反应，其中胺类化合物中的氮原子上带有孤对电子，可作为亲核试剂。该亲核试剂可通过攻击羰基基团上的碳原子形成α-羟基胺类化合物，完成亲核加成反应。胺类化合物与醛类化合物发生的席夫碱反应较为温和，可在室温条件下进行。通过席夫碱反应形成的亚胺或甲亚胺基团可对不同的组分进行交联，形成具有互穿网络结构的水凝胶。大量的研究证实，席夫碱类化合物具有较强的配位能力及良好的药理活性，因此利用席夫碱反应合成的水凝胶非常适合作为药物缓释系统的载体[6-7]。刘宝联[8]以针叶木浆板为原料，对其实施微波辐射下中性TEMPO/NaClO/NaClO2体系氧化、高压均质处理、高碘酸钠选择性氧化和席夫碱反应等处理，得到同时含有氨基和羧基的改性纳米纤维素（NFC-m-Lysine），并以阳离子瓜尔胶（CGG）和NFC-m-Lysine制备出阳离子瓜尔胶/赖氨酸改性纳米纤维素混合水凝胶（CGG/NFC-m-0Lysine 水凝胶），之后用该水凝胶负载吲哚美辛进行体外试验，证实了该水凝胶具有良好的药物控释能力。盛雪英等[9]用高碘酸钠对腐殖酸（HA）和羧甲基纤维素（CMC）进行
部分开环氧化处理，分别制备出氧化透明质酸（oxi-HA）和氧化羧甲基纤维素（oxi-CMC），同时制备出具有多酰肼基团交联位点的高分子交联剂聚（丙烯酰胺-肼）共聚物〔poly（acrylamide-co-hydrazide），PAH〕，并通过席夫碱反应制备出系列的oxi-HA/oxi-CMC/PAH水凝胶。此后，他们利用药物模型牛血清蛋白（BSA）对该水凝胶的药物缓释性能进行了研究，证明其具备良好的药物控释能力，可用于对蛋白类药物进行短期控释。王靖淳等[10]以甘蔗渣为主要原料，对其进行处理后得到纯度较高的蔗渣纤维素（SBC），并以SBC和CMC为基体制得SBC/CMC水凝胶。他们将SBC/CMC水凝胶作为第一聚合物网络，并在此基础上以N-异丙基丙烯酰胺为单体、以N,N'-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）为交联剂、以过硫酸铵为引发剂，采用互穿网络聚合物技术形成第二聚合物网络，制得具有互
基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（编号：81500722）
作者简介：崔桓（1992—），男，汉族，博士，住院医师，研究方向：眼底病及人工玻璃体方面
穿网络结构的水凝胶，之后在体外实验中以BSA为模型药物证实了SBC/CMC水凝胶具备良好的药物缓释性能。
2　将两亲性嵌段共聚物水凝胶作为药物缓释载体的研究两亲性嵌段共聚物在水中可通过自组装的方式形成聚合物胶束（一种热力学性质稳定的胶体溶液）。在水溶液中，聚合物胶束的疏水性和亲水性可发生部分分离，能通过自组装的方式形成球形核-壳结构[11]。两亲性嵌段共聚物水凝胶中的聚合胶束可增加药物的溶解性，同时能在37℃左右的环境中发生凝胶转变。两亲性嵌段共聚物水凝胶是一种温敏性智能水凝胶，具有良好的生物相容性，非常适合作为药物缓释系统的载体。李长娥[12]通过开环聚合反应合成了PLGA-PEG-PLGA三嵌段的温敏水凝胶，并将其作为载体负载分子靶向药物索拉非尼、具有放疗增敏和抗肿瘤活性的纳米硒粒子及肝癌介入栓塞剂超液化碘油，合成了新的 Gel-SOR-LUF-SeNPs水凝胶-靶向药物缓释体系，之后在裸鼠荷瘤实验中证实了该药物缓释体系具有良好的药物缓释性能及抗肿瘤活性。彭蔚等[13]用PTMAc-PEG-PTMAc三嵌段（PPP）水凝胶负载吡非尼酮（PFD），研究其对人眼Tenon's囊成纤维细胞（HTF）增殖的抑制作用，结果致证实，PPP水凝胶具有良好的药物缓释效应，载吡非尼酮的水凝胶能有效地抑制HTF的增殖，其药效持续的时间长于含等量药物的药液。林文婷[14]合成了PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水凝胶，并用该水凝胶负载两性霉素（AMB）对脑膜炎大鼠进行，结果证实，该水凝胶具有良好的药物缓释性能。张文婧[15]通过低温搅拌法制备出PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，并用其负载含有布比卡因的PLGA微球（MS/BUP），组成复合药物缓释系统（Gel-MS/BUP），之后在大鼠的坐骨神经阻滞模型中证实了Gel-MS/BUP具有良好的药物缓释性能及镇痛作用。
3　将自愈合水凝胶作为药物缓释载体的研究
加工方便、原料低廉的高分子合成材料进入到人类的日常生活中已有数十年的历史。随着科技的不断发展，人们希望塑料、橡胶等高分子材料能进化出“智能”，像动物皮肤一样在受伤后可自我修复愈合，并能自发地对抗老化及使用耗损等，从而延长其使用寿命、降低其维护成本。近年来，由具有自我修复能力的高分子材料制成的水凝胶在生物医药领域的研究日益升温。陈雪鋆等[16]设计了一种新型的磁性明胶微球（MGMs），用于封装包裹5-氟尿嘧啶（5-Fu），并利用水溶性羧乙基壳聚糖（CEC）和氧化海藻酸盐（OAlg）进行交联制备出的水凝胶对封装有5-Fu的磁性明胶微球进行负载，之后在一系列的体外实验中证实了该水凝胶具有良好的自愈性、磁性及药物缓释性能。该水凝胶在被用作药物载体时能够在外部磁场的引导下快速、准确地到达靶位点，实现药物的定向缓释。吴孝天[17]对MBA和N-氨基乙基哌嗪（AEPZ）进行迈克尔加成聚合反应，得到了超支化聚酰胺-胺（HPAMAMA-1）与氧化后海藻酸钠（OALG），并通过动态的共价键（酰腙键）和动态的非共价键（静电力和氢键）使HPAMAMA-1与OALG相合，制备出一种具有自我修复能力、对pH敏感、可降解、溶胀性好及具备良好的荧光性和可注射性的水凝胶，并用该水凝胶负载5-Fu进行了体外药物释放实验，结果显示，该水凝胶具有良好的药物缓释性能。不同于一般的物理结合药物，基于MBA+CBA体系的HPAMAMA-1水凝胶在与抗癌药物实现化学结合后，在大分子被生物体完全降解之前，药物会始终停留在生物体内，可延长药物在生物体内循环的时间，进而可降低用药量，减少药物的毒副作用。
4　将波聚合水凝胶作为药物缓释载体的研究
波聚合技术是在高温燃烧合成技术的基础上发展起来的一种聚合物制备技术。该技术可通过局部反应区域的自蔓延将单体转化为聚合物。以放热自由基聚合反应为例，将含有单体和引发剂的混合物装入试管型反应器内，在反应器的任意一端进行加热，使引发剂受热分解，引发剂分解产生的自由基可促使单体发生聚合反应，放出聚合热，聚合热向低温原料内扩散，可在试管型反应器内形成狭窄的反应区域。这一反应区域在撤离热源后能自发地向前蔓延，像波浪一样向未发生反应的区域传播，继续引起聚合反应，形成循环[18]。与用常规的方法制备水凝胶相比，用波聚合技术制备水凝胶具有合成反应的时间较短、操作过程简单、转化率高及能耗低等优点。柴乐等[19]采用油包水相溶液制备出负载β-甘油磷酸钠的明胶/壳聚糖水凝胶微球，并将其与诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，IPS）所得的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）复合，种植至羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）/二氧化锆（zirconium dioxide，ZrO2）生物多孔泡沫陶瓷材料上，构建出缓释系统共培养体系，避免了经静脉注射β-甘油磷酸钠可能引起的爆发效应，且显著提高了β-甘油磷酸钠的促成骨能力。王晓琳[20]以波聚合的方法制备出以低共熔溶剂为致孔剂、以胸腺五肽为模板、以N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸为功能单体、以MBA为交联剂的分子印迹水凝胶〔其中模板量为0.48 mmol/L，交联度为1.4%，氯化胆碱（ChCl）和乙二醇（EG）的摩尔比为 1:7〕，并用该水凝胶负载胸腺五肽（TP-5）在雄性Wistar大鼠的体内进行了药代动力学实验。实验结果证实，与用其他材料制成的水凝胶相比，使用该载药水凝胶可大大延长药物作用的时间，大幅度地提高药物的相对生物利用度。袁柳[21]对醛基化海藻酸钠（ASA）进行进一步的改性，形成酯化醛基海藻酸钠（AMSA）与氨基化明胶，并对AMSA与氨基化明胶进行光引
发交联，形成力学性能更好的AMSA/AG双网络水凝胶。之后，将载药的聚氨酯微球包埋入该水凝胶中，使其成为一种微球复合水凝胶仿生支架，并用该仿生支架对新西兰兔软骨缺损模型进行了动物实验，结果证实，该水凝胶具备良好的药物缓释性能。
5　结语
目前，全球范围内药物制剂的研究正向着“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（毒性小、副作用小、剂量小）及“五方便”（生产方便、运输方便、贮存方便、携带方便和服用方便）的方向发展，而水凝胶作为一种新型的药物缓释载体，具有智能化、药物利用度高及安全方便等优点，在药物控释领域发挥着越来越重要的作用[22]。利用不同反应类型及对单体进行改性修饰后合成的水凝胶（如席夫碱反应水凝胶、两亲性嵌段共聚物水凝胶、自愈合水凝胶等）在药物的定向释放、麻醉、抗癌、促进骨愈合等方面各具优势。但水凝胶作为药物缓释载体也存在一定的不足之处，如水凝胶在人体内释放试验中出现的药物突释现象、易降解难储存、部分水凝胶的制备过程复杂等，使其难以大范围地应用到临床工作中。相信未来随着医学和科技的发展，水凝胶作为药物缓释载体能开拓出更广阔的天地。
参考文献
[1]　R o s i a k J M,Y o s h i i    F.H y d r o g e l s a n d T h e i r M e d i c a l
Applications[J].Nuclear Instruments & Methods in Physics Research,1999,151(1):56-64.
[2]　Crommelin DJA,Florence AT.Towards More Effective Advanced
Drug Delivery Systems[J].International Journal of Pharmaceuti cs,2013,454(1):496-511.
[3]　Kumar A,Zhang X,Liang XJ.Gold Nanoparticles:Emerging
Paradigm for Targeted Drug Delivery System[J].Biotechnology Advances,2013,31(5):593-606.
[4]　She W,Li N,Luo K,et al.Dendronized Heparin doxorubicin
Conjugate Based Nanoparticle Asph-responsive Drug
Delivery System for Cancer Therapy[J].Biomateria ls,2013,34(9):2252-2264.
[5]　Ashley GW,Jeff H,Ralph R,et al.Hydrogel Drug Delivery System
with Predictable and Tunable Drug Release and Degradation Rates[J].Pnas,2013,110(6):2318-2323.
[6]　李丹丹，莫秀梅.基于席夫碱反应的氧化葡聚糖/胺化羧甲基壳聚糖
双组分水凝胶粘合剂[J].中国组织工程研究,2018,22(22):3527-3532. [7]　刘思远，韩相恩，张红.席夫碱不同领域的应用研究[J].化学工程
与装备,2010,11(10):112-113.
[8]　刘宝联.赖氨酸改性纳米纤维素基水凝胶的制备及对吲哚美辛的
缓释行为研究[D].华南理工大学,2018.
[9]　盛雪英，李娴，李孟婷，等.oxi-HA/oxi-CMC/PAH水凝胶的制备及
性能[J].西南科技大学学报,2018,33(1):4-10.
[10]王靖淳，蔡平雄，潘远凤.蔗渣纤维素基双重敏感型IPN水
凝胶的制备及其药物缓释[J].广西大学学报(自然科学版),2018,43(6):2383-2390.
[11] 牛立敬.生理刺激响应物载体[D].宁波大学,2018.
[12] 李长娥.金属配合物及温敏水凝胶纳米体系的抗肿瘤活性研究[D].
暨南大学,2018.
[13]彭蔚，杨扬帆，林羡钗，等.吡非尼酮药物缓释载体PTMAc-
PEG-PTMAc水凝胶制备与体外实验[J].中山大学学报(医学
版),2019,40(2):219-227.
[14] 林文婷.可注射温敏凝胶负载两性霉素B隐球菌性脑膜炎[D].
中国人民解放军海军军医大学,2018.
[15]张文婧.可注射原位水凝胶微球复合载药系统在长效镇痛中的应
用[D].吉林大学,2018.
[16]陈雪鋆，吕琛，范茗，等.智能磁力驱动自愈合水凝胶的制备及性
能研究[J].生物加工过程,2018(5):71-79.
[17]吴孝天.基于超支化聚酰胺胺的可注射水凝胶的制备、性质与应
用[D].合肥工业大学,2016.
[18]燕青芝，宿新泰，葛昌纯.自蔓延波聚合研究进展[J].化学进
展,2005(6):135-142.
[19] 柴乐，全仁夫，胡劲涛，等.BMP-2明胶/壳聚糖水凝胶缓释系统复
合羟基磷灰石/二氧化锆泡沫陶瓷与诱导多能干细胞来源MSCs的体外研究[J].中国修复重建外科杂志,2019(2):252-258.
[20] 王晓琳.波聚合制备的分子印迹水凝胶及其药物缓释性能研究[D].
天津医科大学,2018.
[21]袁柳.海藻酸钠基水凝胶的制备、性能研究及在组织修复中的应
用[D].东华大学,2018.
[22]钟大根，刘宗华，左琴华，等.智能水凝胶在药物控释系统的应用
及研究进展[J].材料导报,2012(11):87-92.
中医药糖尿病肾病的研究进展
蒋丽萍1，徐灿坤2*，杨清峰3
（1.山东中医药大学，山东　济南　250000；2.山东中医药大学第二附属医院内分泌科，山东　济南　250000；3.山东中医药大学附属医院
干部保健科，山东　济南　250000）
[摘要]糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是指由糖尿病性微血管病变引起的弥漫性、结节性肾小球硬化。此病是糖尿病患者最常见、最严重的微血管并发症之一。中医药疗法在糖尿病肾病方面有着独特的优势。本文主要是对有关用中医药疗法糖尿病肾病的研究进展进行综述。
[关键词]糖尿病肾病；中医药；研究进展
[中图分类号]R587.2            [文献标识码]B  　[文章编号]2095-7629-（2020）04-0020-02
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)患者最常见的并发症之一。此病主要是由糖尿病性微血管病变所致。DM患者长期处于肾小球高压力、高灌注、高滤过的状态可导致其发生肾小球基底膜增厚和血管通透性增强，进而可导致其发生DN。用中医药疗法DN的疗效显著。在本文中，笔者对用中医药疗法DN的研究进展进行以下综述。
1　DN的流行病学特征
近年来，随着我国居民生活方式的改变，DM和DN在我国的发病率呈逐渐升高的趋势。据统计，我国约有9000万DM患者，其中有30%～50%的患者合并有DN[1]。DN引发的终末期肾功能衰竭（ESRD）是导致DM患者死亡的主要原因。在美国，约有44%的终末期肾病是由DN引起的[2]。在韩国，这一比例高达48%[3]。刘英哲等[4]的调查研究显示，湖南省5家中医院在2005年收治的1433例DM住院患者中，合并有DN患者的占比为25.4%。有研究指出，DM患者DN 的发生率存在种族差异。DM病程在20年以上的美国亚利桑那州比马印第安人其DN的发生率可达50%～60%[5]。
2　DN的病机
中医认为，DN属于“消渴”、“尿浊”、“下消”、“水肿”等范畴。《血证论》中说：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也。”张仲景所著的《金匮要略》中说：“血不利则为水。”刘晓红[6]认为，脾肾阳虚、脉络不畅是DN的基本病机。王永正[7]认为，DN的发生与脾肾虚损关系密切。仝小林等[8]认为，肾虚、血瘀、痰浊是DN的基本病机。中医学者们对DN的病机有着各自不同的见解。但多数学者认为，DN为本虚标实、虚实夹杂之证。本病以脾肾亏虚为本，水湿、痰浊、瘀毒等邪实为标。
3　DN的中医辨证分型
临床上诊断DN时需要根据患者的证候对其病情进行准确的辨证分型。盛凌敏[9]将DN分为气阴两虚证、肝肾不足证、脾肾两虚证和肾虚瘀血证4种证型。梁凤天等[10]根据DN患者临床症状的不同将其病情分
为燥热阴虚证、气阴亏虚证、脾肾气(阳)虚证和阳衰浊毒瘀阻证4种证型。马居里[11]则根据DN患者肾脏病变的严重程度将其病情分为气阴两虚证、阴虚火旺证、阴阳两虚证、燥热证、瘀血证等证型。聂莉芳[12]认为，早期DN可分为肺胃热盛证、气阴两亏证2种证型，中期DN可分为气虚水停证、阴虚水停证、阳虚水停证、湿热内蕴证、气滞水停证、血瘀水停证等证型，终末期DN可分为肺脾气虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、气阴两虚证等证型。
4　中医药疗法在DN方面的应用
4.1　中药疗法在DN方面的应用
4.1.1　有关用单味中药DN疗效及作用靶点的研究　近年来，随着中药药理学研究的日益深入，有关用单味中药DN疗效及作用靶点的研究逐渐受到中医学者的关注。刘婧等[13]研究发现，用黄芪、丹参、生地黄早期DN 的效果显著。钟娟等[14]的研究表明，川芎嗪可通过改善DN大鼠的血液流变学指标、降低其血糖水平、抑制其体内醛糖还原酶的活性来保护其肾脏的功能。中医认为，大黄性寒，可通腑泄浊、活血化瘀、清热解毒。何紫阳等[15]的
基金项目：泰山学者工程专项经费资助(ts201712097)
课题编号：山东省中医药科技发展计划项目（2015-103）
作者简介：蒋丽萍（1993—），女，山东中医药大学2017级研究生
*通讯作者：徐灿坤，供职于山东中医药大学第二附属医院内分泌科，副主任医师，E-mail：1171352206@qq

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。