葡萄糖酸钙制备工艺与临床研究概述
谢海彬洪影雯
（广西中恒创新医药研究有限公司，广西南宁530001）
【摘要】葡萄糖酸钙是一种有机钙盐，主要通过葡萄糖氧化反应生成葡萄糖酸，再经中和反应制得葡萄糖酸钙。现制备葡萄糖酸钙的方法有发酵法、电氧化法、金属催化法、酶法、化学催化法等。随着对葡萄糖酸钙药理机制研究的加深，葡萄糖酸钙在临床用药上发挥着越来越广泛的应用。文章通过检索近期相关文献，综合现有研究成果，归纳了葡萄糖酸钙的制备工艺及临床研究，为葡萄糖酸钙的进一步开发应用提供参考依据。
【关键词】葡萄糖酸钙；制备工艺；临床研究；综述
【中图分类号】O629 【文献标识码】A【文章编号】1008-1151(2021)02-0038-03
Review of Preparation Technology and Clinical Study of Calcium Gluconate
Abstract: Calcium gluconate is a kind of organic calcium salt, which mainly produces gluconic acid through oxidation reaction of glucose, and then produces calcium gluconate through neutralization reacti
on. The methods for preparing calcium gluconate include fermentation, electrooxidation, metal catalysis, enzymatic and chemical catalysis. With the deepening of research on the pharmacological mechanism of calcium gluconate, calcium gluconate is playing a more and more extensive role in clinical medication. This paper summarizes the preparation technology and clinical research of calcium gluconate by searching the recent related literature and synthesizing the existing research findings, so as to provide reference for the further development and application of calcium gluconate.
Key words: calcium gluconate; preparation technology; clinical study; review
引言
葡萄糖酸钙作为临床常用药物，应用十分广泛。葡萄糖酸钙是一种有机钙盐，可用于防止慢性钙缺乏症及儿童、孕妇、老年人钙的补充。葡萄糖酸钙还是重要的化工原料，还可作为食品添加剂添加至饮料、谷类和谷物制品中[1]。制备葡萄糖酸钙的方法有发酵法、电氧化法、化学催化法、金属催化法、酶法等，而在药用葡萄糖酸钙的生产中主要采用的是酶法和发酵法。本文对近年来相关制备工艺文献报道和临床应用报道进行归纳概括，现作一综述如下。
1 制备工艺
1.1 发酵法
发酵法作为现今国内葡萄糖酸钙工业化生产方式中最常用的方法，具有快速发酵且易于控制及提取的特点[2]。该法使用的生产菌种为黑曲霉，利用其发酵时产生的葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶将发酵底物葡萄糖转化为葡萄糖酸，加入碳酸钙进行中和后再经过精制工序制备出高纯度葡萄糖酸钙。1.2 化学催化法
化学催化法制备葡萄糖酸钙利用过氧化氢或溴水，通过氧化反应将葡萄糖氧化为葡萄糖酸，再加入钙盐中和制得。陈长宝等[3]以过氧化氢作为催化剂，通过对反应温度和时间、氧化剂与底物的比例、碳酸钙的添加时间和催化剂的用量进行优化，提高了葡萄糖酸钙的产率和纯度。高畅等[4]采用单因素对比试验，以葡萄糖的氧化率及葡萄糖酸钙的产率为指标对制备工艺进行优化，确定反应时间为60 min，温度为70℃是最佳反应条件，以及氧化反应的最佳溶液pH为3，反应温度为60℃。陈芳等[5]通过考察氧化过程中的物料比、反应时间及温度等因素对反应的影响，以溴水为催化氧化剂、过氧化氢为氧化剂进行葡萄糖酸钙的合成，结果得出最佳反应条件：葡萄糖与溴水物质的量比为1∶1.5，反应3小时，温度为60℃。
1.3 金属催化法
金属催化法制备葡萄糖酸钙则通过将金属催化剂固定化至活性炭载体上，催化氧化葡萄糖为葡萄糖酸，中和制得。李志进[6]采用以负载型Pd-Bi／C为催化剂对葡萄糖酸钙进行催化氧化，反应条件温和，效果较好且反应温度低，常压下即能合成出产品，产品纯度达98%。李品将等[7]以负载于活性
总第23卷258期大众科技Vol.23 No.2 2021年2月Popular Science & Technology February 2021
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炭上的纳米Au／C作催化剂，用于葡萄糖催化氧化反应，结果表明，与Pd／C催化剂催化结果相比Au／C催化剂在催化活性、金属担载量等方面更具有优势。
1.4 酶法
在酶法制备葡萄糖酸钙过程中，过氧化氢为葡萄糖催化氧化反应中生成的对葡萄糖氧化酶有毒性的副产物，通过加入过氧化氢酶分解过氧化氢从而保护葡萄糖氧化酶。周红伟等[8]通过对葡萄糖酸钙酶法制备的研究，发现葡萄糖浓度控制质量分数在15%～18%之间，氧化温度在32℃～35℃，pH 在6.0～7.0，加入的葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶控制质量分数在0.5%～1.0%，反应结束时残糖量低至0.5%以下，葡萄糖能较完全地转化为葡萄糖酸。杜婵娟[9]研究以固定化葡萄糖氧化酶制备葡萄糖酸钙，结果表明固定化酶剂可多次使用，降低制备成本且能提高葡萄糖酸钙的纯度。
1.5 电氧化法
电氧化法通过电化学反应，将溴离子在阳极氧化成溴单质，溴单质将溶液中的葡萄糖氧化为葡萄糖酸，进一步中和制得到葡萄糖酸钙，反应后溴单质被还原成溴离子继续在阳极氧化成溴单质，形成循环反应系统[10]。王康成等[11]研究开发了平行板流动床电氧化制葡萄糖酸钙的新工艺，通过对槽电压及结构、电流密度、溴浓度和温度等因素进行试验，确定了葡萄糖电氧化制葡萄糖酸钙的合适条件，具有工艺简单、投资少、污染少的优点。
2 临床研究
2.1 在妊娠过程中的作用
杜晓梅[12]发现在过期妊娠早破水的情况下，采用10%葡萄糖酸钙联合使用缩宫素能缩短产程尽快分娩。刘畅等[13]研究在第二产程中预防性使用葡萄糖酸钙对单胎初产妇的分娩结局和新生儿结局的影响时，发现第二产程预防性给予静脉滴注1 g葡萄糖酸钙的组产妇产时及产后24小时内出血量少于不采用葡萄糖酸钙静脉滴注的对照组。王东华等[14]研究发现在妊娠高血压综合征先兆子痫期的中应用葡萄糖酸钙注射液可减少子痫发作及减低发作强度。汪芬等[15]对124例宫缩乏力性产后出血患者进行分组，结果表明安列克联合应用葡萄糖酸钙能明显提高效果，宫缩乏力性产后出血量显著减少。另有邵艳丽[16]对欣母沛加用葡萄糖酸钙联合用药预防产后出血的临床效果进行研究分析，结果得出将欣母沛与葡萄糖酸钙联合应用于产妇预防产后出血具有显著作用，不仅可有效减少产时出血量且能减少并发症发生，促进产妇身体健康。
2.2 在机采血小板过程中对作用
叶翠清等[17]将344例献血志愿者分为观察组和对照组各172例，对照组采血前后均不实施任何干预措施，观察组于采血前口服葡萄糖酸钙2支，研究结果发现观察组出现不良反应的机率少于对照组。刘范成[18]则将实验样本量加大为3000例，随机分组对照组和研究组各1500例，统计学结果表明，研究组总献血不良反应发生率小于对照组。机采血小板献血过程中枸橼酸中毒为主要不良反应，因此为有效减少心血管的不良反应发生率，可在采血前服用葡萄糖酸钙口服液。
2.3 在小儿科的作用
葡萄糖酸钙在小儿科的应用主要有毛细支气管炎、解除顽固性阵发性咳嗽、辅助肺炎心衰合并手足抽搐、喘憋型肺炎、辅助急性肾小球肾炎及急性腹泻[19]。刘海容[20]研究发现维生素AD滴剂联合应用葡萄糖酸钙用于小儿佝偻病的有较好疗效，且有效降低不良反应的发生率。
2.4 在上消化道出血中的作用
金晓昇等[21]对136例上消化道出血患者进行上消化道出血用药的临床疗效研究，对照组仅使用奥美拉唑，研究组加入葡萄糖酸钙与奥美拉唑联合进行，对比两组患者的临床疗效，结果表明发现葡萄糖酸钙联合应用奥美拉唑用于上消化道出血的具有显著疗效，缩短了止血时间，降低了原发病灶再
出血率。张美艳[22]研究发现葡萄糖酸钙与泮托拉唑联合用药后能够较快控制患者出血，将出血时间缩短，具有显著效果。
2.5 在烧伤中的作用
眭怀清等[23]选取50例手足部烧伤患者，进行葡萄糖酸钙凝胶，比较前与后10分钟、4小时、第2天的疼痛程度、创面愈合、不良反应及患者的耐受程度，发现采用葡萄糖酸钙凝胶能显著缓解疼痛，促进创口愈合。胡祖良等[24]通过对院内收治的82例烧伤患者资料进行整理，发现烧伤后采用静脉联合皮下注射葡萄糖酸钙，能更快速到达皮肤深层，减轻致全身中毒的程度，提高烧伤的疗效。
2.6 其他方面
邵锐锋等[25]研究葡萄糖酸钙对卵巢过度刺激综合征的影响，将168例高危患者随机均分为对照组和葡萄糖酸钙组，对照组在取卵术后当天至术后第三天连续静脉滴注100 mL的0.9%氯化钠液，组在对照组的基础上增加静脉滴注10 mL 的10%葡萄糖酸钙液，结果发现葡萄糖酸钙能明显降低卵巢过度刺激综合征的发生率。舒久文等[26]通过对院内30例原发性高血压患者的资料进行整理发现，葡萄糖酸钙用于高血压时，一期患者的疗效优于二期患者，二期患者优于三期患者，且对病程短、年龄轻的患者疗效更优。韩智等[27]发现在救治尿毒症宽QRS波心律失常患者时，当新出现心电图QRS波增
宽血流动力学不稳定时，即刻使用10%葡萄糖酸钙20 mL和5%葡萄糖100 mL静脉滴入，心电图改善时间更短，不稳定状态缓解率更高，有较好的急救效果。吕春翔[28]选取100例不安腿患者平均分为对照组和观察组，对照组仅使用传统药物进行，观察组在对照组的基础上加以葡萄糖酸钙注射液进行静脉补钙，结果发现观察组夜间睡眠质量改善，不良症状减少。
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3 结语
目前，葡萄糖酸钙的应用已遍及工业、食品、保健品、医药等领域。社会老龄人口数量的上涨，缺钙人数的增加，大众补钙意识的加强，葡萄糖酸钙作为补钙剂越来越受到大众的关注，并且葡萄糖酸钙在食品领域作为乳化剂和增稠剂的使用频率有所提高，保健品、食品、医药市场的扩大等成为促进葡萄糖酸钙需求增长的主要原因。为了满足日益增长的市场需求，高纯度高效率的工业化制备葡萄糖酸钙已成为技术的关键。
化学催化法与电氧化法在工业化生产中使用较少，且合成率普遍不高，有待更进一步对制备工艺进行优化与探索。金属催化法使用的催化剂是贵金属催化体系，具有一定的毒性，使产品使用的领域受到限制，且存在催化剂活性降低等问题，影响催化剂重复使用的次数，导致催化剂成本较大。发酵法和酶法是目前国内主要工业化生产药用葡萄糖酸钙的制备方法。发酵法历史起源悠久且制备工艺稳定，但易受
杂菌污染、纯化分离较复杂等因素的影响，使葡萄糖酸钙的质量、收率等均受限制。酶法与传统的发酵法工艺相比，工艺及使用设备简单，安全性高，提高葡萄糖酸钙的纯度与收率，而酶剂的重复使用与优化最佳酶活条件，是酶法制备工艺可以更进一步探索与完善的方向，从而提高产品质量。
葡萄糖酸钙在临床的应用广泛、剂型多样，常用剂型包括注射剂、颗粒、口服液和片剂，在联合用药方面效果明显，值得临床推广使用。与此同时，因葡萄糖酸钙注射液临床上具有相关不良反应，存在一定的超适应性和超剂量用药情况。因此在临床应用时应警惕葡萄糖酸钙注射液所引发的严重不良反应，提高合理用药水平，严格指导用药。
近年来，国内外对葡萄糖酸钙的药理作用研究不断加深，临床应用范围也不断地扩大，其更多的作用被开发出来，为人类健康作贡献。
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