第 50 卷    第 3 期
2021 年 3 月
Vol.50    No.3Mar. 2021
化工技术与开发
Technology  & Development of Chemical Industry
孟布酮合成工艺研究
陈晓涛
（青岛泰诺信科技有限公司，山东  青岛  266043）
摘  要：本文对孟布酮的最佳合成工艺进行了研究。以1-萘酚为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化反应和傅克酰基化反应，制得目标产物后，用25%乙醇重结晶2次，得到孟布酮成品，总收率为72.2%，纯度大于99.5%。该方法具有起始原料无毒无害、操作安全、反应条件温和、环境友好的优点。
关键词：孟布酮；α-萘甲醚；利胆剂
中图分类号：S 859.79+4                          文献标识码：A                                  文章编号：1671-9905(2021)03-0022-03
作者简介：陈晓涛（1985-），男，山东青岛人，工程师，主要从事有机药物合成、新药物设计与开发。E-mail:*****************
收稿日期：2020-11-26
孟布酮英文名menbutone，化学名为3-(4’-甲氧基萘甲酰基)丙酸，结构式为：
0$)
0)
孟布酮是1965年于德国批准上市的原料药及制剂，1996年被欧洲兽药产品委员会批准为动物专用利胆药。作为兽用利胆剂，孟布酮具有刺激胃肠道分泌胃液、胰液和胆汁的作用，能显著增加胃蛋白酶、胰酶和胆酸盐的分泌量，促进胃肠内食物的消化与吸收，改善和恢复肝脏功能代谢。由于其作用温和、安全，对动物的中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统和生殖系统无明显的不良影响，可适用于牛、羊、猪和犬等动物的消化不良、厌食、便秘、毒血症，以及肝脏和胰腺功能不全所致的消化机能障碍等，效果较好，在兽医临床上有较广泛的应用前景[1-3]。
迄今对孟布酮合成工艺的报道很少。在公开的合成工艺中，甲基化试剂使用的均是剧毒类的硫酸二甲酯，使用中稍有不慎，就会给人体皮肤和内脏造成很大伤害，给环境造成极大的污染。同时，在合成过程中需使用大量的无机强碱，生成大量的无机盐，会严重腐蚀设备，增加产品纯化的难度[4-5]。
本文以1-萘酚为初始原料，以环境友好、低毒
的碳酸二甲酯为甲基化试剂，考察了相转移催化剂种类、甲基化反应温度和傅克酰基化溶剂对反应过程的影响，优化了孟布酮的合成工艺。所得的原药产品纯度大于99.5%，总收率达 72.2%。该方法具有低毒、安全、低耗、低成本等优点，适合规模化制备。
1　实验材料和方法
1.1　仪器和试剂
仪器：RE-52C 型高效旋转蒸发仪，GS-2型恒温加热磁力搅拌器，冷凝反应装置，101A-2型数显可控烘箱，IR-435型岛津高效夜相谱分析仪，AVANCE500MHz 型BRUKER 核磁共振仪，MP-500型Yanaco 熔点仪，SHZ-D 型循环水式真空泵，机械搅拌装置等。
试剂：碳酸二甲酯(工业品，98%)，1-萘酚(工业品，98%)，四丁基溴化铵(化学纯，99%)，丁二酸酐(化学纯，99%)，碳酸钾(化学纯，98%)，无水三氯化铝(化学纯，98%)，盐酸(化学纯，36.5%)，二氯甲烷
(化学纯，98%)，无水乙醇(化学纯，98%)。1.2　反应路线
以1-萘酚为原料，经甲基化反应和傅克酰基化反应的合成路线见图1。
23第 3 期                              陈晓涛：孟布酮合成工艺研究
图1　孟布酮的合成路线
1.3　实验方法[6-7]
1.3.1　1-甲氧基萘的制备
向250mL三口烧瓶中，依次加入7.22g的1-萘酚、75mL的碳酸二甲酯、0.75g 的四丁基溴化铵、8.3g的碳酸钾，搅拌升温至120~125℃，保温反应18~24h，TLC跟踪检测至1-萘酚反应完全。反应结束后，减压蒸馏出过量的碳酸二甲酯，降温后，加入5%盐酸溶液调节pH=3~4，用100mL二氯乙烷萃取，0.8g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩后得1-甲氧基萘，收率85.0%，纯度99.56%。
1.3.2　孟布酮的制备
向500mL三口烧瓶中，依次加入15.8g的1-甲氧基萘、10.5g的丁二酸酐、200mL二氯甲烷，降温至0~5℃，分3批加入15.0g无水三氯化铝，加完后升温至30~35℃，保温反应8~10h，TLC跟踪检测至1-甲氧基萘反应完全。反应结束后，将反应液倒入600g冰水中，搅拌反应1h，抽滤，得粗品。用25%乙醇100mL重结晶2次，得孟布酮成品，总收率为84.95%，纯度为99.60%。熔点175~178℃（标准值176~179℃）。1H NMR（500MHz，DMSO），δ：11.012(s,1H)，8.991~8.998(d,1H)，8.323~8.339(d,1H)，8.007~8.011(d,1H)，7.730~7.765(t,1H)，7.625~7.650(t,1H)，6.594~6.612 (d,1H)，3.836 (s,3H)，3.294~3.318 (t,2H)，2.626~2.639 (t,2H)，表明该化合物为孟布酮。
2　结果与讨论
2.1　不同的相转移催化剂对反应的影响
由于碳酸二甲酯的活性低于硫酸二甲酯，其作为亲电试剂与亲核试剂发生的甲基化反应，需要在碱性条件下，由相转移催化剂来加速反应进程，以提高收率和改善产品品质。在缚酸剂为碳酸钾、反应温度100℃、反应时间16h的条件下，考察不同的相转移催化剂对反应的影响，结果见表1。
由表1可以看出，相转移催化剂种类的不同，对1-萘酚的转化率和产品收率产生了较大的影响。四丁基溴化铵能明显增强碳酸二甲酯的反应活性，提高甲基化反应的选择性，从而改善1-萘酚的转化率，提高反应的收率，较其它催化剂的效率更高。
表1　不同相转移催化剂对反应的影响
Table 1　Influences of different catalyst on the reaction
催化剂1-萘酚转化率/%收率/%
无催化剂40.141.8
聚乙二醇80071.367.7
四丁基溴化铵92.884.7
冠醚（18-冠-6）80.575.8
聚乙二醇200076.870.1
2.2　反应温度对反应的影响
碳酸二甲酯作为甲基化试剂参与反应时，温度对其的影响较大。温度过低，反应缓慢，难以进行；温度过高，则会发生甲氧羰基合化反应。在缚酸剂为碳酸钾、相转移催化剂为四丁基溴化铵的条件下，考察不同反应温度对反应的影响，结果见图2。
80100140
120160
反应温度/℃
1
-
萘
酚
转
化
率
/
产
品
收
率
/
%
图2　不同反应温度对反应的影响
Fig.1　Influences of different temperature on the reaction
由图1可以看出，反应温度影响碳酸二甲酯的活性和产品收率。超过120℃，碳酸二甲酯的活性较好，但随着温度升高，副反应的发生率增加，会影响产品的收率和质量，导致后续产品的制备和精制过程繁琐。
2.3　F-C酰基化试剂对反应的影响
reaction研究
F-C酰基化反应过程中，无水三氯化铝作为催化剂需要无水条件，因此对溶剂的选择有较高的要求。由于反应的活性较高，因此需要低温、惰性溶剂体系，以遏制副反应的发生，提高收率和质量。在催化剂为无水三氯化铝、温度0~5℃的条件下，考察不同溶剂体系对反应的影响，结果见表2。
由表2可以看出，不同试剂对产品的收率和纯度有较大影响。二氯甲烷作为溶剂时，在产品的后处理过程中能更好地分离析出，杂质可进入二氯甲烷相，产品的收率和纯度均较高，粗品经纯化后的质量更好。
24化
工技术与开发  第 50 卷
3　结论
本文研究了孟布酮的合成方法。以1-萘酚为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化反应、傅克酰基化反应和重结晶后，得到孟布酮成品。产品经HPLC 检测，纯度为99.6%，总收率为72.2%。该方法的反应起始物料绿环保，操作安全，反应条件温和，适合于规模化制备。
参考文献：
[1] Lund J, Lassen JB. Elimination and distribution of menbutone
(Genabil) in rats[J]. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh), 1969, 27(6): 429-438.
[2] Symonds HW. The choleretic effect of menbutone and
clanobutin sodium in steers[J]. Vet Rec., 1982, 110(18): 423-425.
[3] F. Belal,  Sawsan A. Abd El-Razeq,  Manal M. Fouad,  S.
Zayed,  Fatma A. Fouad. Determination of Menbutone in Bovine Milk and Meat Using Micellar Liquid Chromatography: Application to Injectable Dosage Forms[J]. Food Analytical Methods, 2016, 9(3): 638-645.
[4] 宋勇，许庆丰，袁仲飞. 1-甲氧基萘的制备方法：CN，
102757322A[P].2012-10-31.
[5] 石剑锋，黄福奎，马世虎. 6-甲氧基-1-萘满酮的合成
研究[J].浙江化工，2013，44(7)：17-19.
[6] 胡婷.一种孟布酮中间体的合成方法：CN，109665947A
[P]. 2019-04-23.
[7] 罗雷，王兰周，等.改进的孟布酮的合成方法：CN，
104370734A[P].2015-02-25.
Synthesis of Menbutone
CHEN Xiaotao
(Qingdao Tenoxin Technology Co., Ltd., Qingdao 266043, China)
Abstract : The optimum synthesis process of menbutone was studied. Applied 1-naphthol as raw mater
ials, the target product was synthesized by methylation of dimethyl carbonate and Friedel crafts acylation. 25% ethanol was recrystallized twice to obtain the finished product, the total yield was 72.2% and the purity was more than 99.5%. This method had the advantages of innocuous starting materials, safe operation, mild reaction conditions and friendly environment.Key words: menbutone, α-methoxynaphthalene; cholagogic
表2　不同试剂对反应的影响
Table 2　Influences of different solvent on the reaction
试剂1-萘甲醚转化率/%
收率/%纯度/%二氯乙烷88.481.292.8二氯甲烷94.990.897.1硝基苯90.285.689.9二硫化碳83.875.993.5甲苯
88.2
68.1
85.0
（上接第6页）
Preparation of Monolithic Copper Oxide Electrode and its Application in Glucose Detection
MO Huimei, HUANG Peifen, DING Runsi, CHEN Yaping
(Guangdong University of Petrochemical Technology, Maoming 525000, China)
Abstract: The monolithic CuO/Cu electrode materials were rapidly synthesized on copper substrate by electrochemical anodic oxidation and roasting method. The phase and morphology were characterized by XRD and SEM. The decomposition temperature of CuO was investigated by TG-DTA. The electrochemical behavior of CuO/Cu electrode in glucose solution containing NaOH was measured by linear sweep voltammetry (LSV). The linear relationship between glucose concentration and photocurrent was good. The sensitivity and stability of monolithic CuO/Cu electrode materials was good.
Key words: monolithic CuO; electrode preparation; electrochemical oxidation; glucose detection

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。