基金项目：国家自然科学基金地区科学基金（８１９６００８６）；国家自然科学基金面上资助项目（８１６７０３８５）通信作者：余静，Ｅ ｍａｉｌ：ｅｒｙ＿ｊｙｕ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
抗血管生成靶向药物相关性高血压的机制及研究进展
马婕　王文娟　余静
（兰州大学第二医院高血压中心，甘肃兰州７
３００００）【摘要】近年来以抗血管生成通路为靶点而研发的新型抗肿瘤药物，在显著提高癌症患者存活率的同时，亦伴随出现了心脏毒性等副作用，而高血压是其最常见的副作用之一，也是许多心血管疾病的危险因素。现总结目前抗血管生成靶向药物相关性高血压可能的作用机制，包括一氧化氮信号通路和内皮素 １系统激活、氧化应激、血管收缩和舒张功能异常、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路的激活和盐敏感性高血压以及肾素 血管紧张素系统等。
【关键词】抗血管生成靶向药物；高血压；ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ；盐敏感性高血压【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０９ ０１７
ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＩｎｄｕｃｅｄｂｙＡｎｔｉ ＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＤｒｕｇｓ
ＭＡＪｉｅ，ＷＡＮＧＷｅｎｊｕａｎ，ＹＵＪｉｎｇ
（ＣｅｎｔｅｒｏｆＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｇａｎｓｕ，Ｃｈｉｎａ）
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｎｅｗａｎｔｉ ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ，ｗｈｉｃｈａｒｅｔａｒｇｅｔｅｄａｔａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｐａｔｈｗａｙｓ，ｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｃａｎｃｅｒｓｕｒｖｉｖａｌ，ｂｕｔａｌｓｏｃａｕｓｅｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄｉｔｉｓａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｍａｎｙｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓａｓｗｅｌｌ．Ｔｈｅａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｈｉｓｋｉｎｄｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ １ｓｙｓｔｅｍ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｂｎｏｒｍａｌｖａｓｏｍｏｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｐａｔｈｗａｙ，ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ｅｔｃ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｎｔｉ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｒｕｇｓ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ；Ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
  心血管疾病和肿瘤是影响人们寿命长短的两种主要疾病。随着以抗血管生成通路为靶点的抗肿瘤药物的临床应用，肿瘤患者的总生存期被显著延
长［１］。然而与此同时，该类药物以血压升高为代表的
心血管方面的副作用也不断显现出来。相关分析表明：血管内皮生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）抑制剂的应用显著增加了癌症
患者的心脏毒性［
２ ３］
。此类副作用限制了该类药物的应用并可能影响患者预后，同时增加癌症患者的心血管死亡率。因此，探索抗血管生成靶向药物相关性高血压的发病机制，对于抗血管生成靶向药物的顺利应用、预防相关心血管事件等方面至关重要。
１　高血压以及抗血管生成靶向药物相关性高血压的流行病学特点
  中国高血压调查［４］
显示，高血压已累及中国约
２ ４５亿的成人，年龄≥１８岁居民高血压患病标化率为２３．２％。相比之下，高血压在癌症患者及癌症幸存者
中更为普遍。根据加拿大一项队列研究［５］显示，６０００
多例癌症幸存者中，约４３％患有高血压。新型的癌症
以抗血管生成靶向药物为代表，在抗肿瘤方面获得较大收益，但其最常见的心血管毒副作用也限制了该类药物的顺利应用，如严重高血压的发生，传统降压效果不佳等，患者常因难以控制的高血压
而被迫停止抗肿瘤［６］
。
抗血管生成靶向药物的临床应用已在多个临床试验中被证实可明显改善患者的预后，如在一项纳入
３７０例转移性肾癌患者的随机对照试验［７］
中，舒尼替
尼组的中位生存期（
１１个月）明显大于对照组（５个月）。高血压、肾功能损伤等是血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）通路抑制剂最常见的不良反应，也是限制其应用的主要原因之一，
其中高血压是抗血管生成靶向药物最常见的副作用［８］
。在单独或联合使用血管内皮生长因子抑制剂（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
，ＶＥＧＦＩ）的患者中，根据药物种类和剂量的不同，高血压的发生率为２０％～９０％，重度高血压的发生率为６％～４３％。不同药物的
作用靶点及其致高血压的发生率见表１［９］
。
心血管病学进展２０２３年９月第４４卷第９期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．９
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表１　ＶＥＧＦＩ的类型、作用靶点及发生率
药物类别靶点  　高血压发生率／％阿西替尼酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ｃ ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ２２～８４
卡博替尼酪氨酸激酶抑制剂ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ２、ＲＥＴ、ＡＸＬ、ＦＬＴ３２８～６１
乐伐替尼酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＰＤＧＦＲ、ｃ ＫＩＴ、ＲＥＴ４２～７３
帕唑帕尼酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ｃ ＫＩＴ４０～４２
帕纳替尼酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ｃ ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＴＩＥ２、ＦＬＴ３５３～７４
瑞戈非尼酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ、ｃ ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＲＡＦ １２８～６７
索拉非尼酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ、ｃ ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＲＡＦ １４～３１
舒尼替尼酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ、ｃ ＫＩＴ２０～２７
万德塔尼布酪氨酸激酶抑制剂ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲ、ｃ ＫＩＴ４～４０
阿柏西普融合蛋白ＶＥＧＦ１７～５１
贝伐单抗免疫球蛋白Ｇ１ＶＥＧＦ２１～２７
雷莫芦单抗免疫球蛋白Ｇ１ＶＥＧＦＲ２１１～３８
２　抗血管生成靶向药物的作用机制
实体肿瘤的血管生成是一个包含众多因素的复杂过程，其可促进肿瘤的生长和转移，其中ＶＥＧＦ和ＶＥＧＦＲ发挥重要的作用［１０ １１］。人类ＶＥＧＦ基因位于人染体６ｐ２１．３［１２］。人类
ＶＥＧＦ家族包括：ＶＥＧＦ Ａ（呈现多种亚型）、ＶＥＧＦ Ｂ、ＶＥＧＦ Ｃ、ＶＥＧＦ Ｄ及胎盘生长因子。ＶＥＧＦＲ包括ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２和ＶＥＧＦＲ３。ＶＥＧＦＲ１和ＶＥＧＦＲ２主要表达于血管内皮细胞，但亦可在非内皮细胞上表达，而ＶＥＧＦＲ３在内皮淋巴细胞上表达［１３ １４］。抗血管生成靶向药物主要作用于ＶＥＧＦ和ＶＥＧＦＲ，最早用于临床的是贝伐珠单抗，该药是一种人源化单克隆抗体，可与ＶＥＧＦ的所有亚型结合，通过与ＶＥＧＦ结合并阻止其与其受体相互作用，抑制血管生成［１５ １６］。近年来，一些新型的抗血管生成药物相继被批准用于临床，如多靶点的小分子ＶＥＧＦＲ抑制剂索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼及国产新药阿帕替尼等。他们通过抑制肿瘤血管系统增殖，以减少肿瘤大小，降低血管通透性，从而防止转移。
３　抗血管生成靶向药物相关性高血压的可能机制
３ １　一氧化氮信号通路和内皮素 １系统激活
ＶＥＧＦ与ＶＥＧＦＲ１或ＶＥＧＦＲ２结合，激活ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路，引起内皮型一氧化氮合酶（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ｅＮＯＳ）磷酸化并释放一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＮＯ），因此，ＶＥＧＦＩ可降低ＮＯ的生物利用度［１７ ２０］。内皮素 １（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ １，ＥＴ １）是内皮细胞分泌的一种肽，是目前已知的最有效的血管收缩剂，它通过与平滑肌细胞（ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌ，ＳＭＣ）上内皮素Ａ（
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎＡ，ＥＴＡ）／内皮素Ｂ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎＢ，ＥＴＢ）受体结合，诱导血管收缩，同样可通过与内皮细胞上的ＥＴＢ受体结合，激活ｅＮＯＳ及前列腺素途径，舒张血管［２１］。Ｋａｐｐｅｒｓ等［２２］在舒尼替尼诱发高血压的猪模型中发现，使用非选择性内皮素受体拮抗剂替佐森坦后完全缓解了舒尼替尼致血压升高作用。最近，ＭｉｒａｂｉｔｏＣｏｌａｆｅｌｌａ等［２３］使用选择性内皮素受体拮抗剂进一步阐明了舒尼替尼诱导的高血压和蛋白尿是由ＥＴＡ受体介导的，而非ＥＴＢ受体，这与已知的ＥＴＡ介导ＳＭＣ收缩的作用一致，因此，降低ＥＴＡ的表达可能缓解此类高血压的发生。笔者团队前期的研究结果［２４ ２５］显示，阿帕替尼可导致其ｅＮＯＳ生成减少、诱导型一氧化氮合酶生成增加，使得诱导型一氧化氮合酶／ｅＮＯＳ比例失调；同时其可使胃癌小鼠模型和大鼠主动脉中的ＥＴ １系统激活，ＥＴ １表达增加，最终导致血管ＳＭＣ功能紊乱，促进高血压的发生。这些数据均支持ＮＯ信号通路和ＥＴ １系统激活在ＶＥＧＦＩ致高血压中发挥重要作用。reactive是什么药
此外，细胞来源的微粒是真核细胞在细胞激活或应激时脱落的小的膜性结构（０．１～１．０μｍ），被证明在癌细胞和周围细胞之间的信号传递中发挥重要作用［２６ ２７］。这种微粒可被多种细胞如内皮细胞、ＳＭＣ等分泌，并作为血管损伤的重要生物学标志物。最近的研究［２８ ３０］发现，内皮来源的微粒可作为载体将ＥＴ １运输到效应细胞，促进ＥＴ １的产生，增加活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生以及上调炎症因子的表达，进而导致内皮细胞损伤。基
于内皮细胞来源的微粒可能通过ＥＴ １系统以及ＮＯ信号通路引起对内皮功能的损伤，进而导致高血压发生。因此，改善ＮＯ的生物利用度或抑制ＥＴ １系统的激活可能是防治这类高血压的一个新靶点。此外，监测内皮微粒的水平变化可能有助于判断ＶＥＧＦＩ的疗效以及其副作用，进一步指导癌症患者的后期诊疗。
３ ２　氧化应激
越来越多的证据［３１］表明，氧化应激及其直接后
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果，包括脂质过氧化，与动脉粥样硬化、癌症和炎症等多种病理状态有关。随着对肿瘤心脏病学这一新的学科的认识，笔者团队［３２］也发现氧化应激参与了肿瘤相关的心肌细胞损伤，四氢生物蝶呤具有保护作用。氧化应激是由于氧化剂和抗氧化物质的不平衡造成的，氧化应激引起内皮功能障碍是ＶＥＧＦＩ高血压效应的一个重要因素，一项研究［３３］证实ＶＥＧＦＲ抑制剂使得血管细胞ＲＯＳ生成增高。前期笔者团队［３４］研究显示，阿帕替尼可引起小鼠血管ＳＭＣ中的ＲＯＳ生成增高，血管ＳＭＣ给予阿帕替尼干预后，可通过ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ信号通路的激活导致ＲＯＳ生成增加，使得血管ＳＭＣ增殖速度增加，抗凋亡能力减弱，最终参与高血压的发生。因此探索此类药物在氧化应激中的
作用，对研究抗血管生成靶向药物相关性高血压是很重要的一个切入点。
３ ３　血管收缩和舒张功能异常
微血管稀疏导致微循环受损和血管阻力增加，可能是ＶＥＧＦＩ诱导高血压的原因之一。一项研究［３５］显示，替拉替尼５周后，毛细血管密度相比基线时显著下降。Ｍｏｕｒａｄ等［３６］发现，在一组转移性结肠癌患者中，应用贝伐珠单抗６个月后，功能性和结构性毛细血管密度显著降低。在胃癌小鼠模型中，给予阿帕替尼后小鼠肠系膜上动脉血管密度显著降低［２５］。然而，由于开始后血压迅速升高，且ＶＥＧＦＩ停药后血压随即恢复正常，这种稀疏很可能是功能性的［１］。因此，小血管以及毛细血管数量减少，外周阻力升高，是ＶＥＧＦＩ致高血压的另一个重要因素。
此外，血管舒张功能降低也参与了此类高血压的发生。前列环素（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ，ＰＧＩ２）是一种有效的血管舒张分子。ＶＥＧＦ通过刺激磷脂酶Ａ２介导的花生四烯酸释放，增加血管内皮细胞产生ＰＧＩ２，以扩张血管［３７］，因此认为ＶＥＧＦＩ可能会降低ＰＧＩ２的生成，从而诱导高血压和肾损害。然而在大鼠中进行的一项研究［２３］发现，与大剂量阿司匹林联合可阻止舒尼替尼引起的血压升高（５０％），并抑制蛋白尿。该团队的后续实验［３８］也证明，在舒尼替尼后的大鼠模型中，ＰＧＩ２水平显著升高，而低剂量和高剂量阿司匹林干预均可降低这种变化，这表明ＰＧＩ２有助于血管生成抑制剂诱导的高血压的发展。上述证据表明ＰＧＩ２在ＶＥＧＦＩ致高血压中可能发挥重要作用。
一项对８４例转移性肾癌患者的研究［３９］显示，在舒尼替尼后，所有患者颈动脉 股动脉脉搏波传导速度显著增加了０．７ｍ／ｓ（９５％ＣＩ０．４～１．１）；总动脉顺应性显著降低，平均变化为－０．３ｍＬ／ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３３ｋＰａ）（９５％ＣＩ－０．５～－０．２），血管硬度明显增加。在另一项索拉菲尼相关高血压机制的研究［４０］中，同样发现血管硬度明显增加，导致血管舒缩功能障碍。但血管硬化和ＶＥＧＦＩ致高血压的关系仍不能明确，因为血管硬化亦可能是高血压的结果［４１］。因此，明确血管硬化和ＶＥＧＦＩ致高血压的关系，将是一个新的研究热点。
３ ４　盐敏感性高血压
一项临床前实验［４２］表明，ＶＥＧＦＩ致高血压和盐敏感性高血压的发生机制可能是相似的，该实验亦证明高盐饮食会加重ＶＥＧＦＩ致高血压。另一项研究［４３］显示，ＶＥＧＦ通路抑制剂所致高血压与盐敏感性高血压存在叠加作用，高盐摄入可明显增加舒尼替尼所致的血压升高作用。最近的一项研究［２５］证明，高盐饮食通过激活ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ通路进一步加重了阿帕替尼所诱发的高血压。Ａｋｔ的活化主要通过磷酸化与去磷酸化调控，从而参与多种细胞信号转导，且该蛋白在癌症患者中高表达。其中，Ａｋｔ主要通过配体 受体酪氨酸激酶磷酸化，激活ＰＩ３Ｋ，从而激活Ａｋｔ［４４］。已有证据［２５］表明，ＶＥＧＦＩ所诱导的血压升高可能是一种盐敏感性高血压。在一项研究［４５］中进一步发现，在盐敏感性高血压中可激活ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ途径，进而通过抑制ＰＩ３Ｋ
／Ａｋｔ通路降低血管舒张剂ＮＯ的生成，造成血管舒缩功能障碍，最终致高血压的发生。因此，ＶＥＧＦＩ致高血压可能也是盐敏感性高血压，探索ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路的相关机制，有望为ＶＥＧＦＩ致高血压提供依据。
３ ５　肾素 血管紧张素系统
关于肾素 血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）在ＶＥＧＦＩ诱导高血压中的作用的证据十分有限。与原发性高血压不同，此类高血压发生过程中可能并不伴有ＲＡＳ的激活，因而传统降压效果不佳，患者常因难以控制的高血压而被迫停止抗肿瘤［２４］。在一项索拉非尼致相关性高血压的临床研究［４０］中，患者服用索拉非尼３周后，测量血浆醛固酮或肾素水平变化无统计学差异。在１篇个案报告［４６］中，１例转移性肾癌患者行肾切除术及双侧肾上腺切除术后使用舒尼替尼，仍出现高血压，表明ＲＡＳ可能并未参与ＶＥＧＦＩ致高血压的过程。关于ＲＡＳ是否在ＶＥＧＦＩ致高血压中发挥作用需进一步的试验证明，这也将是此类高血压潜在的研究方向。
４　总结与展望
抗血管生成靶向药物的临床应用大大改善了癌症患者的预后，也为抗肿瘤提供了新思路，然而其导致的心血管相关副作用限制了该类药物的临床
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应用。抗血管生成靶向药物通过ＮＯ信号通路和ＥＴ １系统激活、氧化应激、血管收缩和舒张功能异常、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路的激活及盐敏感性高血压等多条途径引起血压升高，甚至引起高血压危象，严重影响患者的抗肿瘤及生活质量。笔者团队前期研究显示，通过阻断ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ信号通路的激活可改善阿帕替尼所致的血压升高，给予ＲＯＣＫ通路抑制剂可改善阿帕替尼所致的血管重构、血压升高。接下来笔者团队也将进一步探索ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路是否参与该类型高血压的发生，给予ＰＩ３Ｋ抑制剂对ＶＥＧＦＩ致高血压是否具有作用将是未来的研究方向。
参考文献
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（下转第８５２页）
心血管病学进展２０２３年９月第４４卷第９期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．９Copyright©博看网. All Rights Reserved.
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收稿日期：
檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾
２０２３ ０５ ３０（上接第８４４页）
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收稿日期：
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２０２２ １０ ２５（上接第８４８页）
［３０］ＡｔｔｉＶ，ＧｗｏｎＹ，ＮａｒａｙａｎａｎＭＡ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｖｅｓｓｅｌｖｅｒｓｕｓｃｕｌｐｒｉｔ ｏｎｌｙｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎＳＴＥＭＩａｎｄｍｕｌｔｉｖｅｓｓｅｌｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ：ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＪＡＣＣＣａｒｄｉｏｖａｓｃＩｎｔｅｒｖ，２０２０，１３（１３）：１５７１ １５８２．［３１］ＣｏｌｌｅｔＪＰ，ＴｈｉｅｌｅＨ，ＢａｒｂａｔｏＥ，ｅｔａｌ．２０２０ＥＳＣＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈｏｕｔｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔＳＴ ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，２０２１，４２（１４）：１２８９ １３６７．
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ｙｓｉｓａｎｄｔｒｉａｌｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓｆｏｒｍｕｌｔｉｖｅｓｓｅｌＰＣＩｖｅｒｓｕｓｃｕｌｐｒｉｔａｒｔｅｒｙｏｎｌｙＰＣＩｉｎＳＴＥＭＩｗｉｔｈｏｕｔｃａｒｄｉｏｇｅｎｉｃｓｈｏｃｋ［Ｊ］．ＣｕｒｒＰｒｏｂｌＣａｒｄｉｏｌ，２０２１，４６（３）：１００６４６．
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收稿日期：２０２３ ０５ １７
心血管病学进展２０２３年９月第４４卷第９期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．９Copyright©博看网. All Rights Reserved.

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