第19卷第2期                        中国药剂学杂志Vol. 19 No.2 2021年3月Chinese Journal of Pharmaceutics Mar. 2021 p.41 文章编号：2617–8117（2021）02–0041–12 DOI:10.14146/jki.cjp.2021.02.002 跨血脑屏障纳米递药系统的研究进展
桑丽红，王东凯*
（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016）
摘要：目的血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是一道天然的生理屏障，可保护中
枢神经系统免受外来异物的伤害，同时限制了药物的递送。本文主要介绍纳米粒通过血脑
屏障的机制以及近几年纳米粒研究的最新进展。方法以国内外文献为依据，综述纳米粒
通过血脑屏障的机制及研究进展。结果与结论药物载体可以通过受体、转运体、吸附介
导的胞吞非侵袭手段，或血脑屏障瞬时开放等多种机制跨越血脑屏障并释放药物到达病灶
部位。本文综述了近年来跨血脑屏障纳米递药系统的研究进展，为跨血脑屏障药物转运的
研究提供新思路。
关键词：血脑屏障；纳米载体；受体介导；转运体介导；吸附介导
中图分类号：R94 文献标志码：A
血脑屏障（blood brain barrier, BBB）是介于血液和脑组织之间的动态屏障，由脑部毛细血管内皮细胞及其细胞间紧密连接的基底膜、周皮细胞和星形胶质细胞围成的神经胶质膜构成。作为维护中枢神经系统内环境稳定的物理和功能屏障，对进入的分子具有极其严苛的选择性和限制，阻挡了98% 的小分子物质和几乎所有大分子从血液进入脑组织[1]。近年来，中枢神经系统（central nervous system, CNS）疾病的发病率不断升高，这类疾病具有病程长、进展缓慢等缺点。为了使CNS疾病得到充分，可以采用脑部给药方式，如直接脑部注射给药、被动靶向给药及主动靶向给药等。基于BBB 中受体和转运体的发现，使主动靶向成为现代脑靶向递药系统研究的热点。主动靶向包括受体介导、转运体介导及吸附介导三种方式。
1 血脑屏障的生理学基础
BBB 是一种脂质膜，其毛细血管内皮细胞紧密连接处的“有效”孔径仅为1.4～1.8 nm。鉴于该膜的亲脂特性和形态结构，外周血管中的脂溶性小分子物质可以直接通过与脂质膜融合进入脑内，水溶性小分子药物也可以直接经膜表面的细胞间隙扩散入脑，而大分子物质如蛋白质、多肽和基因药物则无法借助被动扩散穿过BBB 进入脑内，只能依靠其他转运方式如特异载体通道、吸附介导或特异受体介导的吞饮等途
径进入脑内（脑毛细血管内皮细胞间紧密结合的神经胶质带负电荷，因此，带正电荷或电中性的药物比带负电荷的更容易透过BBB）。BBB 不是一个被动性的保护屏障，它不仅能选择性地将脑组织新陈代谢所需的多种营养物质转运至脑内，还能将脑内有害或过剩的物质转运到脑外，以此来保持脑内环境的稳定。血脑屏障的结构图见图1[2]。
收稿日期：2020-01-13
作者简介：桑丽红（1997-），女（汉族），甘肃临洮人，硕士研究生，E-mail********************；*通信作者：王东凯（1962-），男（汉族），辽宁沈阳人，教授，博士，博士生导师，主要从事药物制剂新剂型及缓控释制剂研究，Tel. 024-********，E-mail****************。
42 中国药剂学杂志第19卷
Fig. 1 Schematic diagram of the blood-brain barrier
图  1 血脑屏障的结构图
连接这些内皮细胞的是星形胶质细胞及其各自的尾-足、周细胞、内皮细胞、神经元和基底膜，主要由结构蛋白构成[3]，具体见表1。
Table 1 Main structures and functions of blood-brain barrier
表  1 血脑屏障的主要结构和功能
结构功能
星形胶质细胞维持中枢神经系统细胞外离子稳定、酸碱平衡
神经递质的摄取与处理、向神经元提供营养物质在血管与神经元之间的信号传导过程中起重要作用
脑微血管内皮细胞血脑屏障的第一道屏障
周细胞周细胞是脑微血管的组成部分
在内皮细胞、星形胶质细胞调节脑或视网膜血流过程中起辅助作用
聚集蛋白对于维持血脑屏障结构和功能的完整性起重要作用
基底膜对脑血管上皮细胞起支撑作用
阻止因中枢压力而引起的血管变形
紧密连接保护脑微环境稳定、防止血液中有害物质进入中枢神经系统
2 脑部递药的药物载体
2.1 脂质体
脂质体是一种由类似生物膜结构的双分子层构成的微小囊泡，可呈递疏水和亲水物，如小分子药物、肽、蛋白质和RNA 等。其独特的磷脂双分子层结构，使其更容易穿透BBB，并
第2期桑丽红等：跨血脑屏障纳米递药系统的研究进展43
有助于药物分子进入大脑。由于安全性好、适用范围大，脂质体是研究最为广泛的载体。目前，已经对脂质体表面进行了大量的修饰，以提高其脑靶向能力。借助某些特定配体（葡萄糖、乳铁蛋白、转铁蛋白，特异性肽），脂质体能有效地穿过血脑屏障并将药物运送到特定部位[4]。刘薇芝等[5]采用薄膜分散
超声法制备冰片-葛根素脂质体，结果表明，经冰片修饰的葛根素脂质体具有较好的脑靶向性。王吉平等[6]采用改良薄膜分散法制备栀子提取物类脂质体，研究其在大鼠体内的药物分布特点及靶向性时发现，栀子提取物类脂质体改变了栀子苷在大鼠体内的组织分布，可靶向作用于脑组织。
2.2 纳米粒
纳米粒是指粒径在10～1 000 nm 的固体胶状物质，可由聚合物或者脂类制备，通常以静脉注射方式给药。无机材料包括金、铁、铈、钼、二氧化硅，有机材料包括海藻糖、PLGA （poly(lactic-co-glycolic acid)）和PLA（polylactic acid）等。纳米给药系统在比表面积、表面能以及表面原子等方面表现出了独特的效应，已成为解决药物分子量大、稳定性差、吸收性差、靶向或控释等问题的方法之一。纳米粒子被广泛用于神经退行性疾病的原因是：（1）纳米粒子具有相对较高的载药量和较小的体积，并将活性成分以持续或恒定的速度输送至靶部位；（2）纳米粒子，特别是无机纳米粒子，表现出优异的成像性能；（3）部分纳米粒子材料本身具有一定的治愈功效，包括抗氧化、降低ROS（reactive oxygen species）水平甚至抑制Aβ聚集。它使纳米粒子成为神经退行性疾病的重要载体[7]。
纳米粒子作为药物载体，为不能透过血脑屏障的CNS 药物入脑提供了新途径，在CNS 疾病中起到了重要作用。紫杉醇（paclitaxel）虽能对一系列肿瘤产生药效，但因难溶于水，且其早期常用的药物载体聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇会引起超敏反应，因此在临床应用方面受到限制。利用PLGA 纳米粒子包
裹紫杉醇，不仅能达到很高的包封率，增加紫杉醇的水溶性，提高其理化稳定性，同时能减少紫杉醇固有毒性及副反应，且药物释放动力学能被很好的控制，在29 例不同的癌细胞株包括神经细胞的体外实验中，其引起的癌细胞死亡率是对照组的13 倍[8]；阿霉素(doxorubicin, DOX)载入表面经聚山梨酯80 修饰的纳米粒子，将其注射到脑部胶质瘤的大鼠，能明显抑制癌细胞增殖，增加大鼠存活率，并且无神经毒性[9]。
2.3 纳米胶束
与纳米粒和脂质体相比，胶束在神经退行性疾病方面的研究相对较少。纳米胶束具有粒径大小和形状可控，包封率和载药量高的优势。姜黄素作为AD 的模型药物，与吐温-80 联合制成姜黄素胶束。结果显示，姜黄素胶束能使小鼠血浆生物利用度提高约45 倍，与姜黄素纳米粒子（9倍）和姜黄素脂质体（5倍）相比，是提高姜黄素生物利用度的最有效配方[10]。其他活物，例如AD（Alzheimer's disease）的氟比洛芬[11]、PD（parkinson's disease）的辅酶Q10[12] 制成纳米胶束均增加了脑穿透量、溶解度和生物利用度。Rashed 等[13]制备了一种具
44 中国药剂学杂志第19卷
有放射性的尼莫地平载脂-普朗尼克（Pluronic）胶束，小鼠经鼻腔给药后用放射性标记法测得小鼠脑部药物浓度为对照组的18 倍。结果显示，纳米胶束中药物的溶解度、吸收度均显著增加，表明该纳米胶束
通过鼻腔给药后可将药物高效靶向地递送至脑组织。
2.4 树枝状聚合物
树枝状聚合物是一种具有单分散性、球状外形和表面众多官能团的高分子，其空腔可包覆药物分子，末端基团经修饰后可连接脑靶向功能分子，因此其在脑靶向给药系统中具有很大的应用价值。PAMAM（polyamidoamine）是树枝状聚合物中最为广泛应用的材料[14]。当材料表面连接亲水或疏水的聚合物嵌段时，可延长体内循环时间。许多有机分子水溶性差、生物利用度低，因而向脑内输送具有挑战性。以氟醇为例，其水溶性差，Katare 等[15]分别采用鼻腔给药和腹腔注射给药研究以PAMAM 为载体的氟醇入脑后的靶向性。结果表明，与腹腔注射氟醇比较，氟醇鼻腔给药后在脑内的浓度更高。
2.5 微乳或纳米乳
微乳（microemulsion, ME），又称纳米乳（nanoemulsion, NE），是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂以适当比例自发形成的一种纳米级递药系统。油相成分如中长链甘油三酯和植物油脂能增加药物与脑部毛细血管内皮细胞的亲和性，表面活性剂和助表面活性剂能抑制或降低BBB 的P-糖蛋白（P-gp）对药物的外排。丙戊酸（valproic acid, V A）是癫痫的水溶性前体药物，Tan 等[16]制备了丙戊酸微乳，腹腔注射丙戊酸微乳后，脑部的AUC 为溶液组的4.38 倍。具体详见表2。
Table 2    A list of brain-targeted nanoparticles for drug delivery systems
表  2 脑部靶向纳米载药系统的载体一览表
载体种类粒径特点
脂质体25-1 000 nm 具有良好的细胞亲和性和组织相容性，并且生物毒性较低，有利于提高药物的生物利用度
纳米粒10-1 000 nm 物理稳定性强、载药量大、具有缓释和靶向性
纳米胶束10-100 nm 粒径大小可控、包封率和载药量高对药物具有增溶的效果
树枝状聚合物1-20 nm 具有独特的结构，载药量大表面易修饰性、分散性能好
微乳或纳米乳10-1 000 nm甚至更大具有良好的组织相容性和亲和性，载体中药物缓慢释放、可提高靶部位药物的浓度、减少毒副作用
3 药物载体跨血脑屏障的机制
尽管BBB 严格控制着脑组织和血液的物质交换，但在生理条件下也具有保证脑内营养物质平衡的能力。
在积极摄取脑细胞所需营养物质的同时，排泄代谢产物。这种生理条件下的物质交
第2期桑丽红等：跨血脑屏障纳米递药系统的研究进展45
换过程，为脑部递药系统的设计提供了依据。目前认为，BBB 的生理结构使其具有特殊的转运机制，主要包括跨细胞膜通道转运和细胞旁路通道转运。
3.1 跨细胞膜通道转运
跨细胞膜通道转运主要有以下几种方式：⑴载体蛋白参与的脑内摄取。已知的载体蛋白主要包括GLUT1（glucose transporter 1）、L 型氨基酸转运体、有机离子转运体等。⑵受体参与的脑内摄取。这种方式主要依赖于脑毛细血管内皮上表达的受体对配体的特异性识别、结合并介导药物载体穿过细胞进入脑部的过程[17]。⑶吸附作用介导的脑内摄取。吸附介导的脑靶向递药系统的设计原理是载体表面的正电荷与BBB 膜上的负电荷之间产生的静电作用[18]。相关研究[19]表明，吸附介导的跨细胞转运呈时间和药物浓度依赖性，跨细胞转运过程中需要能量参与，整个过程速度较慢，可以持续数分钟；吸附介导呈非特异性结合，亲和力低但结合容量大，不易产生饱和现象。
3.1.1 转运体参与的脑内摄取
（1）葡萄糖转运体
BBB 上有大量的转运体，其中葡萄糖转运体（GLUT1）是BBB 中最高效的转运体，GLUT1存在于血液、脑、胎盘和成熟组织中，在血液-组织屏障中广泛存在，是吸收葡萄糖，跨血液-组织屏障的基本载体[20]。采用葡萄糖修饰的载药系统，通过与GLUT1 的特异性结合，介导药物跨过BBB，最终达到增加脑内药物浓度的目的。Zhao 等[21]将文拉法辛和葡萄糖连接形成前药，增加了前药在脑内的分布，同时增加了药物在血浆中的稳定性。张诚翔等[22]以2-氨基-2脱氧-β-D-葡萄糖为靶向分子，结合抗癌药表柔比星，制备出多功能靶向性表柔比星脂质体，增加了脑毛细血管内皮细胞对多功能性多柔比星脂质体的摄取，也提高了脑胶质细胞内药物的含量。
（2）氨基酸转运体
脑内合成蛋白质需要的必需氨基酸必须依靠外周血液转运到大脑进行供给，大部分的必需氨基酸通过血脑屏障需要特异性的氨基酸转运体所介导。药物载体也可通过氨基酸转运体的介导跨过血脑屏障，进入脑内发挥作用。根据转运蛋白在转运药物载体时，是否需要Na+ 的协同作用，分为Na+ 依赖性和Na+ 非依赖性转运系统。Na+ 依赖性转运系统利用质膜上Na+ 电化学梯度所储存的化学能进行物质转运，而L 系统作为Na+ 非依赖性转运系统存在于血脑屏障内皮细胞的基底膜上。对于相对分子质量较大的底物而言，L 系统的转运具有广泛的特异性。因此，这一转运系统作为中枢神经系统药物的转运载体具有重要意义。有研究表明，人体在餐服高蛋白的饮食之后，左旋多巴的作用显著降低，脑内左旋多巴分布减少是由于高蛋白进食引起血浆中的氨基酸浓度大量升高，使L 氨基酸转运系统饱和所致[23]。另
外，抗癫痫药加巴喷丁也是通过L 氨基酸转运体转运进入脑组织[24]。
（3）有机离子转运体
OCT（organic cation transporter）家族是一种具有多特异性特点的转运体。目前研究发现OCTs 主要有OCT1、OCT2、OCT3 型，其中，OCT3 也被称为神经单胺转运蛋白，在脑组织中广泛表达。OCT3 可介导单胺类神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟胺的转运。此外，肌酸、磷酸
>reactive是什么药

版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。