学报
Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：144-155
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·药学前沿·
慢性阻塞性肺病药物靶点及其药物研发进展
颜佩1，叶连宝1，陈伟强2*
（1广东药科大学药学院，广州510006；2广东药科大学护理学院，广州510006）
摘要慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限为主要特征的慢性呼吸道疾病，
它与气道和肺部对有害气体或有毒颗粒的慢性炎性反应密切相关，并且有可能进一步发展为肺心病和。COPD发
病机制复杂，目前普遍认为COPD是多种基因遗传与环境因素相互作用的结果，且尚无安全有效药物用于
该疾病。本
文从氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、免疫机制、细胞衰老和细胞修复机制、细胞坏死和细胞自噬等方面综述了COPD的发
病机制，并分别介绍了潜在的靶点以及相关药物的研究进展，主要包括β2受体激动剂、毒蕈碱拮抗剂、茶碱及其衍生
物、靶向炎症介质的药物、蛋白酶抑制剂、激酶抑制剂、PED4抑制剂、腺苷受体调节剂、抗氧剂等，以期为COPD的新药研发
提供参考。
关键词慢性阻塞性肺病；支气管扩张；气道炎症；靶点；临床研究；呼吸系统疾病；进展
中图分类号R563文献标志码A文章编号1000-5048（2021）02-0144-12
doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210202
引用本文颜佩，叶连宝，陈伟强.慢性阻塞性肺病药物靶点及其药物研发进展［J］.中国药科大学学报，2021，52（2）：144–155.
Cite this article as：YAN Pei，YE Lianbao，CHEN Weiqiang.Progress in therapeutic targets and development of drugs against chronic obstructive pulmonary disease［J］.J China Pharm Univ，2021，52（2）：144–155.
Progress in therapeutic targets and development of drugs against chronic obstructive pulmonary disease
YAN Pei1,YE Lianbao1,CHEN Weiqiang2*
1School of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou510006;
2School of nursing,Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou510006,China
Abstract Chronic obstructive pulmonary disease(COPD),characterized by airflow constraint,is a chronic respi⁃ratory disease closely related to the chronic inflammatory response of the airways and lungs to harmful gases or toxic particles,which may further develop into pulmonary heart disease and respiratory failure.At present the complex pathogenesis of COPD is considered to be the result of the interaction of a variety of genetic and environ⁃mental factors,and there is stiu no safe and effective drug for the treatment.This article reviews the pathogenesis of COPD from such aspects as oxidative s
tress,protease/antiprotease imbalance,immune mechanism,cell aging and cell repair mechanism,cell necrosis and autophagy,withan introduction to the potential targets and clinical research progress of related drugs,includingβ2receptor agonists,muscarinic antagonists,theophylline and its derivatives,drugs targeting inflammatory mediators,protease inhibitors,kinase inhibitors,PED4inhibitors,glan⁃dular glycoside receptor modulators,and antioxidants,which may provide some reference for the development of new drugs for COPD.
Key words chronic obstructive pulmonary disease;bronchiectasis;airway inflammation;therapeutic target;
clinical research;respiratory diseases;advance
收稿日期2020-05-01*通信作者Tel：189****0335E-mail：cwq2187@126
基金项目广东省教育厅新一代信息技术重点领域专项资助项目（No.2020ZDZX3026）
第52卷第2期颜佩，等：慢性阻塞性肺病药物靶点及其药物研发进展
This study was supported by Guangdong Provincial Department of Education New Generation Information Technology Key Field Special Project(No.2020ZDZX3026)
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmo⁃nary disease，COPD）是全球高发病率和高病死率的疾病之一，与呼吸道的慢性炎症增强有关［1］。COPD患者因肺部病变或肺内气道狭窄导致呼气和吸气时气流受限，易出现呼吸困难的症状，一般用气流受限（airflow limitation，AL）即伴有小气道阻塞和用力呼气容积（forced expiratory volume，FEV）较低来定义，1s用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）是评价AL的一项敏感指标，当FEV1/FVC<0.7时被定义为AL。慢性支气管炎和肺气肿患者出现气流受限且不能完全可逆时即可诊断为COPD［2］。此外，COPD通常伴随肺功能的异常下降，由此而导致的慢性是该病的主要死亡原因。本文重点综述了COPD的发病机制、靶点以及相关药物的最新临床研究进展，以期为COPD靶向药物的开发提供参考。
1COPD的致病因素
吸烟通常被认为是COPD最主要的致病因素［3］，然而多项研究表明部分患者没有吸烟史［4］。此外环境诱因如烟草烟雾、空气污染、汽车尾气以及有毒气体等在COPD的发展中也发挥着十分重要的作用［5］。其他因素还包括性别和年龄：一般来说，由于男性吸烟人数多于女性，男性COPD的患病率通常高于女性，但实际上女性患COPD的风险更高［6］。COPD的病死率与年龄呈正相关，老年患者更容易并发等而导致死亡［7］。此外，支气管高反应性和哮喘导致的肺功能下降，遗传、社会经济地位、贫困、体重指数和呼吸系统感染等多种因素都与COPD密切相关［8］。弄清楚COPD患病的危险因素有助于COPD的预防、筛查和，同时也为靶向COPD药物的发现奠定基础。
2COPD的发病机制
2.1氧化应激
氧化物和抗氧化物失衡会促进炎症基因的表达、气道黏液分泌以及抗蛋白酶失活［9］。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor，Nrf2）通过介导Keap1-Nrf2-ARE等信号通路能调节抗氧化基因的表达，通常情况下处于未激活状态的Nrf2与Keap1在细胞质中结合，长时间未激活的
Nrf2会被泛素化，进而被降解，阻止其在细胞质中累积。当被活性氧（reactive oxygen species，ROS）刺激时，Nrf2从Keap1-Nrf2的结合态中游离而被释放出来，进而转移到细胞核中与ARE结合，继而激活下游目标基因促使其转录。因此，靶向该信号通路的作用环节可能成为COPD的潜在靶点。2.2蛋白酶/抗蛋白酶失衡
肺中性粒细胞浸润通过释放蛋白酶如中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），组织蛋白酶G（cathepsin-G，CG），蛋白酶3（proteinase3，PR3）而导致蛋白酶和抗蛋白酶失衡［10］，这一过程在COPD的发生中发挥着关键作用。抗蛋白酶在细菌包裹、病原菌吞噬、黏液素分泌亢进和黏液纤毛清除中起重要作用。同时NE通过降解肺实质结缔组织的主要成分弹性蛋白而加剧COPD。若弹性蛋白酶活性增加或抗蛋白酶活性降低和功能缺乏时会导致肺气肿和中性粒细胞炎症及黏液分泌增多，进而可能发展成不可逆的COPD。2.3免疫机制
与COPD相关的免疫机制主要包括先天免疫激活、适应性免疫的转变和气道上皮的形态学改变。先天免疫激活是指吸入的颗粒和病原体被肺泡上皮细胞和巨噬细胞质膜上的受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别，通过caspase-1依赖机制产生炎性细胞因子，形成与核苷酸结合的寡聚结构域样（NLR）P3炎性小体。Pauwels等［11］研究发现，吸烟诱导的肺部炎症与NLRP3炎症小体或caspase-1的缺陷无关，但目前多项研究支持NLRP3炎性小体参与COPD的发病机制，这一领域仍存在争议，需要进一步研究。适应性免疫的转变是细胞和组织损伤释放的抗原被树突状细胞识别，并呈递给T淋巴细胞，从而激活适应性免疫。烟雾颗粒诱导的NETs可增强浆细胞样树突状细胞，产生CD4阳性T细胞Th1和Th17［12］，进而激发适应性免疫的转变。气道上皮的形态学改变是指当慢性接触烟雾颗粒时会直接影响气道上皮的形态和功能。有害颗粒介导的ROS通过表皮生长因
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子受体依赖机制破坏上皮屏障，同时也激活RHO1相关的蛋白激酶，最终导致E -cadherin 基因表达的减
少、黏附连接的破坏、上皮屏障的破坏和E -cad⁃herin 表达的减少进而诱导上皮-间质转化，导致MMPs 和生长因子的产生异常、气道破坏和重塑［13-14］。COPD 的免疫机制十分复杂，很多研究处于初步阶段，还需继续深入探究。2.4
细胞衰老和细胞修复机制
COPD 的发病率与年龄增长呈正相关主要有以下几个原因，如端粒缩短、细胞衰老、激活磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol -3-kinase ，PI3K ）/哺
乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapa⁃mycin ，MTOR ）信号通路、DNA 修复缺陷、microRNA 模式异常和表观遗传改变等［15］。其潜在的作用机制可能是细胞内外ROS 的产生，ROS 水平过高时，
p53肿瘤抑制蛋白被激活导致细胞周期阻滞和衰老［16］。PI3K/AKT/mTOR 信号通路是加速细胞衰老导致COPD 的主要原因。正常情况下肺具有再生能力，由气道基底祖细胞分化而来的新上皮细胞替代损伤的气道上皮细胞，当肺基底祖细胞数量减少，丧失了自噬能力和多潜能，影响了细胞自我修复能力，从而可能引发COPD ，基底祖细胞的功能障碍与COPD 严重程度相关［17］。2.5
细胞坏死和细胞自噬
细胞坏死是一种精心设计的细胞死亡形式，受体相互作用于依赖性蛋白激酶（RIPK ）3和非依赖性caspase 的程序性坏死被定义为坏死性凋亡［18］。Pouwels 等［19］研究发现烟雾诱导的坏死性凋亡和DAMPs 的释放在模型小鼠中引发嗜中性粒细胞炎症，细胞坏死抑制剂necrostatin -1可以使炎症减轻。Wang 等［20］研究报道内质网伴侣蛋白GRP78能促进烟雾诱导的炎症反应和气道上皮细胞黏液增生，其作用机制可能是上调坏死性凋亡以及激活NF -κB 和激活蛋白1（AP -1）。自噬被认为是一种非选择性的自我降解系统，且具有选择性，包括对特定细胞器和病原体的选择性降解。有报道称，自噬可选择性地靶向线粒体（线粒体吞噬），与正常人相比COPD 患者肺中线粒体自噬标志物蛋白水平降低，即通过抑制线粒体吞噬作用，增强气道上皮细胞线粒体ROS 的产生并促进细胞衰老［21］。这些研究表明细胞坏死和细胞自噬在COPD 的发生发展中起着至关重要的作用。
3COPD 药物的临床研究进展3.1
支气管扩张药物3.1.1
β2受体激动剂
经吸入给药的支气管扩
张剂是COPD 的一线药物，直接作用于气道以减少全身副作用。β2受体激动剂通过激活气道平
滑肌细胞上的β2-受体进而松弛气道平滑肌、扩张支气管［22］。部分药物已经批准用于COPD 的临床或正进行临床试验，包括短效β2受体激动剂（shortacting β2-adrenoreceptor agonists ，SABAs ），长
效β2受体激动剂（long -acting β2-adrenoreceptor agonists ，LABAs ）。目前FDA 批准用于COPD 的SABA 及LABA 药物具体情况如表1所示。这里主要讨论β2受体激动剂的最新研究进展，及部分代表药物的临床研究情况。其中沙美特罗（salme⁃terol ）、维兰特罗（vilanterol ）、阿贝替罗（abediterol ）属于水杨醇类LABA 药物，是目前被研究的最为深入的一类β2受体激动剂。川丁特罗（trantinterol ）
是一种新型的LABA 药物，其特有的亲脂性结构使其作用时间长于其他药物，目前该药正在进行哮喘的Ⅳ期临床实验［23］。3.1.2
毒蕈碱拮抗剂
毒蕈碱拮抗剂作用于迷
走神经胆碱能分支，通过降低胆碱能张力放松气道平滑肌，减少空气滞留和劳力性呼吸困难，改善气道狭窄，胆碱能M3受体在介导平滑肌收缩方面具有重要的临床意义［24］。部分作用于该受体药物已批
准用于临床或正进行临床试验，包括短效毒蕈碱拮抗剂（short -acting muscarinic antago⁃nists ，SAMAs ）以及长效毒蕈碱拮抗剂（long -acting muscarinic antagonists ，LAMAs ）。目前FDA 批准用于COPD 的SAMA ，LAMA 类药物具体情况如表1所示。这里主要讨论毒蕈碱拮抗剂的最新研究进展，及部分代表药物的临床研究情况。由Theravance Biopharma 公司研发的一种新型LAMA 药物瑞维那新（revefenacin ）对M3受体具有较高亲和力（K i =0.18nmol/L ），其平行组高中低3个剂量
（88，175，350µg ）进行为期28d 的Ⅱ期临床研究，结果显示超过80%的患者FEV1较基线升高至少100mL ，支气管持续扩张24h ，这一结果得到了为期12个月的Ⅲ期临床安全性研究的支持［25］，于
2018年11月被FDA 批准用于COPD 的。BCQB 是一种新型的SAMA ，其化学结构与LAMA
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药物相似，BCQB对M3受体有高亲和力（p K i= 8.21）且对M2受体有选择性，有望成为一种新型毒蕈碱拮抗剂COPD。
3.1.3作用于β2受体和毒蕈碱受体的双靶点药物MABA是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂双重作用的双靶点药物。由GlaxoSmithKline 公司研发的巴芬特罗（batefenterol）是最新的MABA类药物，Ⅱ期
临床研究结果显示该药的所有测试剂量的耐受性优于比安慰剂和阳性对照沙美特罗（50µg，每天2次），最佳剂量是400µg每天1次或200µg每天2次，能显著改善中度至重度COPD患者的FEV1。AstraZeneca公司研发的AZD8871在Ⅱ期临床研究结果显示，当给予剂量为400或1800µg时，可以使COPD患者支气管持续扩张36h，给药两周后FEV1显著增加，且在100/ 600µg剂量下无严重不良事件发生。LAS190792是一种新型长效MABA，吸入该药可以诱导犬支气管持续扩张13.3h，且心脏效应较小，在Ⅰ期临床研究阶段中几乎没有副作用。目前处于临床研究阶段的MABAs药物见表2。
3.1.4LAMAs和LABAs药物的联合应用LAMA/ LABA复方制剂（fixed-dose combinations，FDCs）具有扩张支气管和抗炎的双重作用，药物的联合使用有助于减少副作用并增加疗效。近年来，新型支气管扩张剂的发现主要集中在LAMA/LABA FDCs或支气管扩张剂与吸入皮质类固醇（inhaled cortico⁃steroid，ICS）的联合使用。联合用药的Ⅲ期临床实验结果显示QVA149（茚达特罗（indacaterol）/格隆溴铵（glycopyrronium bromide），LABA/LAMA FDCs）比LABA/ICS FDCs（沙美特罗（salmeterol）/氟替卡松
表1FDA批准用于慢性阻塞性肺病(COPD)的支气管扩张药
药物类型
短效β2受体激动剂（SABA）长效β2受体激动剂（LABA）
短效毒蕈碱拮抗剂（SAMA）长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）
作用靶点
β2受体
β2受体
毒蕈碱受体
毒蕈碱受体
通用名称
硫酸沙丁胺醇（Salbutamol sulfate）
酒石酸盐左旋沙丁胺醇(Levosalbutamoltartrate)
醋酸吡布特罗(Pirbuterol acetate)
沙美特罗(Salmeterol)
福莫特罗(Formoterol fumarate)
福莫特罗溶液(Formoterol fumarate solution)
阿福特罗(Afromoterol)
马来酸茚达特罗(Indacaterol maleate)
盐酸盐奥达特罗(Oldaterol hydrochloride)
异丙托溴铵(Ipratropium bromide)
噻托溴铵(Tiotropium bromide)
阿地溴铵(Aclidinium bromide)
格隆溴铵(Glycopyrronium bromide)
芜地溴铵(Umeclidinium bromide)
表2用于COPD的支气管扩张药和支气管扩张药/ICS FDCs的临床研究
药物类型LAMA MABA
LAMA/LABA/ICS MABA/ICS
药物名称
ASM-024
瑞维那新
TD-5959
AZD-8871
AZD-2115
CHF-6366
LAS190792
布地奈德/富马酸福莫特罗9/格隆溴铵
TD-5959/糠酸氟替卡松
研发公司
Asmacure Ltée
Theravance Biopharma
GlaxoSmithKline
AstraZeneca/Parexel
Pearl Therapeutics,Inc.
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
AstraZeneca
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
GlaxoSmithKline
临床阶段
Ⅱ期
Ⅲ期
Ⅱ期
Ⅱ期
Ⅱ期
Ⅱ期
Ⅰ期
Ⅲ期
Ⅱ期
临床试验编号
NCT01855230
NCT02512510
NCT02459080
NCT02570165
NCT02971293
NCT02109406
NCT03378648
NCT02059434
NCT03197818
NCT02573870
MABA：毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂；ICS：吸入皮质类固醇
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（fluticasone ））对患者FEV1改善更明显。因此，LABA/LAMA/ICS 三联吸入可能更利于改善肺
功能，防止病情加重。新近联合使用药物临床研究情况如表2，上市批准情况如表3。
3.1.5
茶碱及其衍生物茶碱具有支气管扩张
的作用，因此被广泛用于各种呼吸道疾病。低剂量茶碱可增加COPD 患者肺泡巨噬细胞HDAC2的表达和活性，从而逆转皮质类固醇的抵抗作用［26］。多索茶碱的抗炎、扩张支气管作用与茶碱相当，但与茶碱相比对COPD 患者肺功能的改
善更有效，副作用更少。除了茶碱和多索茶碱外，还有300多种茶碱衍生物（例如氨茶碱和叶黄素），
其中许多药物对ARs 和PDEs 没有选择性，可能会引起副作用。因此，设计和合成无PDE 抑制作用的新型茶碱衍生物可能为COPD 提供新的机会。
3.2
具有抗炎作用的靶点药物3.2.1
靶向炎症介质的药物
靶向炎症介质的
药物主要有以下几类：细胞因子抑制剂和趋化因子受体拮抗剂，含有NOD -、LRR -和pyrin 结构域
蛋白3（NOD -，LRR -and pyrin domain -containing 3，NLRP3）炎性体抑制剂，白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）受体拮抗剂和LTB4合成调节剂。细胞因子和趋化因子是炎性气道疾病的重要靶标，目
表3
最新批准用于COPD 的LAMA /LABA FDCs 和支气管扩张剂/ICS FDCs
药物类型LAMA/LABA/ICS LAMA/LABA/ICS
LAMA/LABA LAMA/LABA LAMA/LABA LAMA/LABA LABA/ICS LABA/LAMA 药物名称Trelegy Ellipta Tri
mbow
Bevespi Aerosphere Spiolto Respimat Brimica Genuair Anoro Ellipta Breo Ellipta
Ultibro Breezhaler 活性成分
糠酸氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三盐地塞米松/糠酸氟替卡松二水合物/格隆溴铵糠酸氟替卡松/格隆溴铵
奥达特罗盐酸盐/噻托溴铵一水合物阿地溴铵/富马酸福莫特罗二水合物芜地溴铵/维兰特罗三盐糠酸氟替卡松/维兰特罗三盐马来酸茚达特罗/格隆溴铵
批准时间20172017201620152014201420132013
批准机构FDA
EMA FDA EMA EMA FDA FDA
EMA
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