∗基金项目:2021 2023年度河北省药学会医院药学科研项目(编号:2022-Hbsyxhzd-05)
作者单位:072750河北省保定市第二中心医院药剂科(杨开宁，王梦梦，王占坤，陈秀秀)；呼吸内科(肖剑)；河北大学附属医院药学部(王永丽)
第一作者：杨开宁，女,51岁，大学本科，副主任药师㊂E-mail: yangkaining1997@163 ㊃药物性肝损伤㊃
注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁药物性
肝损伤患者疗效研究∗
杨开宁，王梦梦，王占坤，陈秀秀，肖剑，王永丽
㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁药物性肝损伤(DILI)患者的疗效㊂方法㊀2019年12月~2022年8月我院诊治的DILI患者72例，被随机分为对照组36例和观察组36例，分别给予硫普罗宁或谷胱甘肽联合硫普罗宁2~4w㊂采用黄嘌呤氧化法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代酸法检测血清丙二醛(MDA)水平，采用二硫基双硝基苯甲酸法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平，采用ELISA法检测血清人血红素氧合酶1(HO-1)㊁白细胞介素-6(IL-6)㊁C反应蛋白(CRP)㊁肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1β水平㊂结果㊀在4周末，观察组血清ALT和AST水平分别为(40.6ʃ11.5)
U/L和(31.0ʃ2.6)U/L，显著低于对照组ʌ分别为(64.6ʃ
13.9)U/L和(63.7ʃ15.3)U/L,P<0.05ɔ，而两组血清总胆红素和GGT水平无显著性相差ʌ分别为(16.8ʃ3.9)μmol/L和
(59.2ʃ13.3)U/L对(20.2ʃ4.2)μmol/L和(60.8ʃ14.7)U/L,P>0.05ɔ；观察组血清SOD㊁GSH-Px和HO-1水平分别为
(82.4ʃ12.7)U/L㊁(99.8ʃ16.6)U/L和(256.7ʃ20.8)U/L，显著高于对照组ʌ分别为(75.6ʃ10.9)U/L㊁(80.6ʃ15.4)U/L
和(197.5ʃ24.9)U/L,P<0.05ɔ，而血清MDA水平为(5.1ʃ0.8)μmol/L，显著低于对照组ʌ(6.2ʃ1.3)μmol/L,P<0.05ɔ;
观察组血清IL-6㊁TNF-α㊁IL-1β和CRP水平分别为(5.1ʃ1.7)pg/mL㊁(4.4ʃ1.7)pg/mL㊁(11.2ʃ4.1)ng/mL和(3.9ʃ
2.0)mg/L，均显著低于对照组ʌ分别为(9.7ʃ1.1)pg/mL㊁(10.2ʃ1.8)pg/mL㊁(25.3ʃ4.8)ng/mL和(1
3.6ʃ2.9)mg/L,P<
0.05ɔ㊂结论㊀应用注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁DILI患者可有效改善肝功能水平，可能与其抑制了机体炎症和氧
化应激反应有关，值得临床进一步观察㊂
㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤；硫普罗宁；谷胱甘肽；
㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.018
㊀㊀Combination of glutathione and tiopronin in the treatment of patients with drug-induced liver injury㊀Yang Kaining, Wang Mengmeng,Wang Zhankun,et al.Department of Pharmacy,Second Central Hospital,Baoding072750,Hebei Province,China
㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to observe the combination of glutathione and tiopronin in the treatment of patients with drug-induced liver injury(DILI).Methods㊀72patients with DILI were enrolled in our hospital between December2019and August2022,and were randomly divided into control(n=36)and observation(n=36)group,receiving tiopronin alone or tiopronin and glutathione combination treatment for two to four weeks.Serum malondialdehyde(MDA), superoxide dismutase(SOD)and glutathione peroxidase(GSH-Px)were detected by thibabituric acid,xanthine oxida
tion or dithiobis-nitrobenzoic acid methods,respectively.Serum human heme oxygenase-1(HO-1),interleukin-6(IL-6),tumor necrosis factor-α(TNF-α),IL-1βand C-reactive protein(CRP)levels were detected by ELISA.Results㊀At the end of treatment,serum ALT and AST levels in the observation group were(40.6ʃ11.5)U/L and(31.0ʃ2.6)U/L,both significantly lower than[(64.6ʃ13.9)U/L and(63.7ʃ15.3)U/L,respectively,P<0.05]in the control,while there were no significant differences respect to serum bilirubin and GGT levels in the two groups[(16.8ʃ3.9)μmol/L and(59.2ʃ13.3)U/L vs.(20.2ʃ4.2)μmol/L and(60.8ʃ14.7)U/L,respectively,P>0.05];serum SOD,GSH-Px and HO-1levels in the observation group
were(82.4ʃ12.7)U/L,(99.8ʃ16.6)U/L and(256.7ʃ
20.8)U/L,all significantly higher than[(75.6ʃ10.9)U/L,
(80.6ʃ15.4)U/L and(197.5ʃ24.9)U/L,respectively,P<
0.05],while serum MDA level was(5.1ʃ0.8)μmol/L,much
lower than[(6.2ʃ1.3)μmol/L,P<0.05]in the control;
serum IL-6,TNF-α,IL-1βand CRP levels were(5.1ʃ1.7)
pg/mL,(4.4ʃ1.7)pg/mL,(11.2ʃ4.1)ng/mL and(3.9ʃ
2.0)mg/L,all significantly lower than[(9.7ʃ1.1)pg/mL,
(10.2ʃ1.8)pg/mL,(25.3ʃ4.8)ng/mL and(13.6ʃ2.9)mg/L,respectively,P<0.05]in the control group.Conclusion㊀The combination of glutathione and tiopronin in the treatment of patients with DILI could effectively improve liver function tests back to normal,which might alleviate body inflammatory and oxidative stress reactions,and warrants further clinical investigation.
㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;Tiopronin;Glutathione;Therapy
㊀㊀药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)指由各类处方或非处方化学药物㊁传统中药㊁生物制剂㊁保健品㊁天然药㊁膳食补充剂及其代谢物乃至辅料诱发的肝损伤[1]㊂DILI是一种严重的药物不良反应㊂据统计，美国特异型DILI占急性肝衰竭病因的13%，而我国急性DILI占急性肝损伤住院比例的20%左右㊂DILI的发生影响患者对基础疾病的依从性，可导致中断㊁用药方案改变等，不利于患者预后[2]㊂与此同时，若不能及时对DILI予以有效的干预和控制，可引起严重的肝毒性损伤，甚至肝衰竭[3]㊂现阶段，临床应用的护肝药物多样，然而对于DILI的用药尚缺乏统一的标准㊂硫普罗宁为甘氨酸衍生物，其活性巯基可在一定程度上减少氧自由基的生成，活化超氧化歧化酶，并发挥肝细胞膜稳定作用，达到改善㊁保护㊁修复肝功能的目的[4]㊂还原型谷胱甘肽属低分子活性肽，具有较强的抗氧化作用
效果，可结合机体过氧化物㊁自由基，有效阻止含巯基酶蛋白分子氧化，具有保护肝脏作用[5,6]㊂本研究应用注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁DILI 患者，观察了疗效情况，现报道如下㊂
1㊀资料与方法
1.1病例来源㊀2019年12月~2022年8月我院诊治的DILI患者72例，男53例，女19例；年龄为42~ 77岁，平均年龄为(58.8ʃ7.9)岁;BMI为18.1~ 26.8kg/m2，平均为(2
2.3ʃ1.9)kg/m2㊂符合‘药物性肝损伤诊治指南“[7]的标准，引起肝损伤的药物包括抗甲状腺机能亢进症药物13例，化疗药物22例，抗生素和抗真菌药物20例，中草药10例，其他7例㊂纳入标准：首次发病，用药后出现肝功能异常时间<3个月㊂排除标准：合并病毒性肝炎㊁脂肪肝等疾病影响肝功能指标变化；合并严重的感染；存在严重的免疫功能缺陷性疾病；近1个月内应用过免疫抑制剂；合并严重的血液系统疾病㊂采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组36例，两组性别㊁年龄㊁BMI㊁引起肝损伤的药物类型和病情比较均无统计学意义(P>0.05)㊂本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书㊂1.2方法㊀给予对照组注射用硫普罗宁注射液(海南倍特药业,H20065374)0.2g，加入5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注,1次/d，持续2~4 w；观察组在对照组的基础上，加用注射用谷胱甘肽(上海复旦复华药业,H20031265)1.8g加入5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注,1次/d，持续2~4w㊂
1.3实验室检测㊀采用黄嘌呤氧化法检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平；采用硫代酸法检测血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平；采用二硫基双硝基苯甲酸法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平；采用ELISA法检测血清人血红素氧合酶1 (heme oxygenase-1,HO-1)㊁白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)㊁C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)㊁肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor -α,TNF-α)和IL-1β水平(杭州睿丽科技)㊂1.4统计学方法㊀应用R4.1.2软件进行统计学分析，对计量资料先行Shapiro-Wilk检验，判断是否服从正态分布㊂对符合正态分布者，以(xʃs)表示，组间采用t检验，计数资料以%表示，采用卡方检验或Fisher确切概率计算，所有检验均为双侧检验,P< 0.05为差异有统计学意义㊂
2㊀结果
2.1两组肝功能指标比较㊀在4周末，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05，表
1)㊂
2.2两组血清氧化应激指标比较㊀在4周末，观察组血清MDA水平显著低于对照组，而血清GSH-Px㊁SOD和HO-1水平显著高于对照组(P<0.05，表2)㊂
2.3两组血清炎症指标和细胞因子水平比较㊀在4周末，观察组血清TNF-α㊁IL-6㊁IL-1β和CRP 水平均显著低于对照组(P<0.05，表3)㊂
表1㊀两组肝功能指标(xʃs)比较
例数ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)GGT(U/L)观察组前36134.9ʃ31.3121.9ʃ22.827.8ʃ6.6105.6ʃ17.8㊀㊀㊀㊀后3640.6ʃ11.5①31.0ʃ2.6①16.8ʃ3.959.2ʃ13.3对照组前36137.1ʃ29.5123.1ʃ20.428.9ʃ7.4102.9ʃ16.1㊀㊀㊀㊀后3664.6ʃ13.963.7ʃ15.320.2ʃ4.260.8ʃ14.7㊀㊀与对照组比,①P<0.05
表2㊀两组血清氧化应激指标(xʃs)比较
例数SOD(U/L)MDA(μmol/L)GSH-Px(U/L)HO-1(U/L)观察组前3663.7ʃ10.19.1ʃ1.767.1ʃ12.5127.5ʃ17.9㊀㊀㊀㊀后3682.4ʃ12.7①  5.1ʃ0.8①99.8ʃ16.6①256.7ʃ20.8①对照组前3665.1ʃ11.89.7ʃ1.566.5ʃ13.8130.9ʃ16.3㊀㊀㊀㊀后3675.6ʃ10.9  6.2ʃ1.380.6ʃ15.4197.5ʃ24.9㊀㊀与对照组比,①P<0.05
表3㊀两组血清炎症指标和细胞因子水平(xʃs)比较
例数IL-6(pg/mL)CRP(mg/L)IL-1β(ng/mL)TNF-α(pg/mL)观察组前3620.4ʃ3.622.4ʃ4.768.9ʃ10.515.7ʃ2.4㊀㊀㊀㊀后36  5.1ʃ1.7①  3.9ʃ2.0①11.2ʃ4.1①  4.4ʃ1.7①对照组前3621.3ʃ4.823.8ʃ3.970.0ʃ11.416.3ʃ2.7㊀㊀㊀㊀后369.7ʃ1.113.6ʃ2.925.3ʃ4.810.2ʃ1.8
㊀㊀与对照组比,①P<0.05
3㊀讨论
DILI是指在疾病过程中因患者体质㊁药物本身㊁药物代谢产物导致的机体对药物表现出超敏感或者低耐受，从而引起肝损伤[8,9]㊂一般来说，若DILI损伤程度较轻，停药后患者肝功能可自行修复；但当病情较为严重时，患者肝功能不但无法恢复，还可能出现加重的情况，甚至导致肝衰竭，威胁患者生命安全[10]㊂
硫普罗宁含游离巯基，可加速肝细胞恢复进程，对多种类型的肝损伤均表现出良好的修复效果，发挥肝线粒体结构保护作用，改善患者肝功能水平，能有效减轻DILI患者的肝损伤[11]㊂此外，硫普罗宁能够在一定程度上加速肝细胞再生，清除自由基，有效降低药物的毒副作用[12]㊂还原型谷胱甘肽属于细胞重要代谢调节物质之一，具有强抗氧化作用，对于线粒体膜㊁细胞膜完整性的保持具有重要的价值[13]㊂当机体还原型谷胱甘肽含量不足时，对机体肝细胞的保护作用也有所减弱㊂外源性补充可有效提升还原型谷胱甘肽水平，使其发挥稳定作用，保护肝细胞膜，促进肝细胞再生，加快肝功能恢复[14]㊂本研究分析了应用注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁DILI患者的效果㊂
本研究两组后血清ALT和AST水平均较
前降低，且观察组低于对照组，提示硫普罗宁的
应用能有效提高DILI患者肝功能水平，而在此基础
上进一步联合使用注射用谷胱甘肽可进一步强化治
疗，提高效果㊂硫普罗宁的应用可增加机体肝
细胞线粒体ATP酶活性，保护巯基功能，促进肝糖原
表达，抑制脂质代谢，促进肝细胞再生[15]㊂此外, DILI患者肝功能损害使得还原型谷胱甘肽的表达减少，不能满足机体正常生理功能的需要㊂注射用谷
胱甘肽外源性补充谷胱甘肽，通过参与糖㊁脂质㊁蛋
白质代谢，减少脂质过氧化，促进肝功能恢复，加强
肝脏酶活性，加强其解毒作用[16]㊂在不良反应方面，两组不良反应及其发生率无显著性差异㊂临床实践提示注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁的应用无明显的不良反应发生㊂
近年来，在DILI的发生过程中，炎症和氧化应reactive是什么药
激损伤被认为是关键环节㊂在疾病进展过程中多种
细胞分子被激活，介导氧化应激损伤过程㊂既往研
究显示[17]，肝细胞具有肝毒性的药物蓄积时可引起肝细胞线粒体功能破坏，阻碍氧化呼吸链的传递，活
性氧大量生成，出现氧化应激损伤㊂SOD为自由基清除酶，可将具有一定毒性的超氧阴离子转化成
H2O2和水;GSH-Px可催化谷胱甘肽过氧化反应，清除过氧化物；在应激状态下,HO-1在可作为保护性蛋白，参与血红素代谢，促进胆红素生成，减轻肝细胞损伤；作为脂质过氧化标志物,MDA可通过链式反应，生成毒性分子和活性基团，诱发氧自由基的生成，放大氧化应激损伤[18,19]㊂本研究中后观察组血清HO-1㊁GSH-Px和SOD水平显著高于对照组，而血清MDA水平显著低于对照组㊂还原型谷胱甘肽可保护活体细胞抗氧化物，通过巯基氧化-还原态转换，提供抗氧化保护，减轻氧化应激损伤㊂药物或其代谢产物损伤患者肝脏细胞，导致DILI的发生，引发肝内慢性炎症反应，而机体免疫攻击自身组织，进一步加重肝损伤㊂IL-6㊁TNF-α㊁IL-1β和CRP均是临床常用的炎症反应指标，其高水平状态反映机体炎症反应加重㊂既往研究显示[20]，谷胱甘肽具有免疫调节作用，可调控环氧化酶2表达，下调感染后炎症因子表达㊂本研究后观察组血清IL -6㊁TNF-α㊁IL-1β和CRP水平显著降低，且低于对照组，表明在硫普罗宁的基础上加用注射用谷胱甘肽可进一步减轻患者炎性损伤，与上述研究结果一致，注射用谷胱甘肽DILI患者可发挥抗炎作用㊂
综上所述，注射用谷胱甘肽联合硫普罗宁DILI患者可有效改善血清肝功能指标，可能与其抑制了机体的炎症反应和氧化应激反应有关㊂由于基础疾病和体质状况的不同，可能影响DILI病情及其对的应答㊂在处理DILI时，控制好原发病也非常重要㊂DILI易简单用药，等待其恢复㊂
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(收稿:2022-12-16)
(本文编辑：刘波)

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