泰山医学院学报
ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＴＡＩＳＨＡＮＭＥＤＩＣＡＬＣＯＵ正ＧＥＶ０１．３０Ｎｏ．１２２００９
ＡＴＰ敏感钾通道在心肌药理性
预适应中的作用研究进展
左欢李美艺张颜波牛敬忠
（泰山医学院附属医院神经内科，泰安２７１０００）
关键词：钾通道；心肌；药理；临床
中图分类号：Ｒ９２７．１文献标识码：Ａ文章编号：１００４－７１１５（２００９）１２－０９９６－０３
短暂非致死性缺血可激活机体内源性保护机制，产生对后继持续性缺血的耐受性，称为缺血预适应（ＩＰＣ）。用药物模仿缺血性刺激，激发机体内源性缺血缺氧保护机制的产生称为药理性缺血预适应，简称药理性预适应。预适应现象存在于动物机体多种器官，研究显示药理性预适应能有效保护遭受缺血再灌注的
心肌细胞。Ｇｒｏｓｓ等…首先提出ＡＴＰ敏感钾通道（ＡＴＰ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅＫ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ，ＫＡＴ－ＰＣ）与预适应有关，之后该观点得到国内外众多学者支持，现就ＫＡＴＰＣ通道在心肌药理性预适应中的作用机制作一综述。
１ＫＡＴＰＣ的结构和功能
１９８３年Ｎｏｍａ利用膜片钳技术首先在豚鼠心肌细胞膜上发现了ＫＡＴＰＣ，随后证实此通道广泛分布于血管、神经元、骨骼肌等多种组织；１９９１年Ｉｎｏｕｅ等发现线粒体膜上也存在该通道，故将ＫＡＴＰＣ分为２类：细胞膜ＫＡＴＰＣ（ｓａｒｃｏｌｅｍｍａｌＫＡＴＰｃｈａｎｎｅｌ，ｓＫＡＴＰＣ）和线粒体膜ＫＡＴＰＣ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆｉｆｌＫＡＴＰｃｈａｎｎｅｌ，ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ）。通过对ｓＫＡＴＰＣ的研究发现，ＫＡＴＰＣ是由４个内向整流钾通道亚单位和４个ＡＢＣ结合蛋白家族成员黄酰脲受体亚单位组成的异源性八聚体，ＡＴＰ是ＫＡＴＰＣ最有效的内源性阻断剂，同时其活性受镁离子、Ｇ蛋白等因子影响，ＡＴＰ／ＡＤＰ比率降低时通道激活开放，从而将细胞能量代谢和细胞膜的电兴奋性偶联起来担Ｊ，调节心血管、骨骼肌和内分泌等生理活动的调节。ＫＡＴＰＣ激活剂二氮嗪、克罗卡林等能够在动物或体外培养的细胞诱导出预适应样效应，而其阻滞剂５－ＨＤ及格列本脲可消除二氮嗪、氙、ＢＫ、ＰＫＣ激动剂ＰＭＡ及腺苷等诱导的预适应样保护效应¨Ｊ，说明通道参与了药理性预适应的诱导机制。
２通道在药理性预适应中的作用机制
２．１维持正常的细胞能量代谢生理条件下，组织细胞缺氧引起ＡＴＰ水平降低，激活线粒体ＡＴＰ敏感钾通道，钾离子内流，线粒体基质容积轻度肿胀，产ＡＴＰ增加，为细胞供能。严重缺氧时线粒体ｐＨ值下降，氢离子浓度增加，机体合成ＡｒｒＰ的重要场所——Ｆ１Ｆ０．ＡＴＰ酶系功能逆转，由原来接受氢离子，合成ＡＴＰ，变成水解ＡＴＰ把氢离子泵出线粒体基质，消耗大量能量，造成细胞能量衰竭死亡；实验发现二氮嗪预适应能抑制缺血区ＡＴＰ水平的下降。Ｇａｒｌｉｄ【４ｏ提出，ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ开放所致的线粒体容积增大在维持细胞稳态上起重要作用。Ａｒｒｅｌｌ等”１发现二氮嗪（１００ｍｉｃｒｏ／Ｌ，６０分钟）预适应对离体兔心室肌细胞有预适应样细胞保护作用，并检测出２８个明显的蛋白质位点改变，其中１９个位点与线粒体能量代谢有关，包括三羧酸循环和氧化磷酸化过程中酶和复合体的亚单位，ＡＴＰ合酶Ｂ亚单位出现了５个
基金项目：山东省医药卫生发展计划（２００９ＨＺ０９６）、山东省教育厅科研发展计划（Ｊ０８ＬＧ７１）和泰安市科技发展计划（２００８３０４３）资助。
作者简介：左欢（１９“一），男，汉族，山东滕州人，泰山医学院２００８级在读神经病学硕士研究生，主要研究方向：药理性预适应与脑血管病基础研究。
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新的磷酸化位点。以上研究提示在药理性预适应的诱导中ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ主要有两方面功能：一是维持线粒体内钾平衡状态，调节线粒体容积，另一方面是弥补氧化磷酸化过程中质子泵活动引起的电荷变化，维持跨膜电位稳态。ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ开放时，胞浆钾离子进入线粒体基质，促使线粒体内膜的Ｋ＋／Ｈ＋转换体活动，减轻了ＡＴＰ严重不足时ＦｌＦＯ．ＡＴＰ酶系的负担，恢复其产生ＡＴＰ的功能，为细胞生存提供能量支持。
２．２调节活性氧（ＲＯＳ）生成组织缺血、缺氧致细胞氧自由基清除系统功能降低，生成系统活性增强，再灌注期ＲＯＳ大量生成，引起细胞损伤。ＶａｎｄｅｎＨｏｅｋ等∞１提出ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ开放后作用具双向性：缺血早期ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ开放使ＲＯＳ生成增加，产生预保护作用，再灌注期ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ开放使ＲＯＳ生成减少，减轻再灌注损伤。Ｃａｎ＇ｏｌｌ等。刊用培养的离体人心房细胞证明Ｄｉａｚｏｘｉｄｅ预适应能开放ｍｉｔｏＫＡＴ－ＰＣ并诱导线粒体源性ＲＯＳ产生增加，５－ＨＤ或自由基清除剂能阻断ＲＯＳ产量增加和二氮嗪的预适应作用。Ｆｏｒｂｅｓ和Ｐａｉｎ等也分别发现ＲＯＳ清除剂Ｎ．乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ）和ＭＰＧ（Ｎ－２一ｍｅｒ－ｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ，Ｎ－２・巯基丙酰甘氨酸）可阻断二氮嗪诱导的预适应效应‘眄］。Ｙａｏ等¨训应用ＤＣＦＨ（２’，７’ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｄｉａｃｅｔａｔｅ，２’，７’一二氯荧光黄双乙酸盐）荧光标记，发现乙酰胆碱药理性预适应中
有ＲＯＳ产生增加，该作用可被５－ＨＤ和ｍｙｘｏｔｈｉａｚｏｌ（呼吸链传递复合体Ⅲ阻滞剂）阻断，以上研究显示药理性预适应中ＫＡＴＰＣ的开放能调节细胞ＲＯＳ的生成，ＲＯＳ是预适应信号转导通路中的重要环节，它来源于线粒体呼吸链，并受ｍｉ．ｔｏＫＡＴＰＣ调控，ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ能通过调节ＲＯＳ产量来减轻细胞的缺血再灌注损伤。
２。３缓解胞浆和线粒体Ｃａ２＋超载缺血缺氧引起细胞外Ｃａ２＋内流并积聚于胞浆，线粒体能摄取胞浆Ｃａ“，缓解胞浆ｃａ２＋超载，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ［ＩＩ］认为严重缺血缺氧条件下，线粒体膜上的Ｃａ２＋单向转运体失活，Ｎａ＋／Ｃａ２＋交换成为胞浆Ｃａ２＋进入线粒体的主要方式，再灌注单向转运体恢复活性，Ｎａ＋／Ｃａ２＋交换体也转为生电性交换，引起线粒体内Ｃａ２＋浓度骤增，致线粒体Ｃａ２＋超载，引起呼吸链电子传递链破坏，ＡＴＰ合成减少，细胞毒性ＲＯＳ释放增加，最终线粒体膜通透性过度，细胞死亡。预适应效应能使线粒体ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ开放，线粒体膜电位降低，减少ｃａ２＋内流，尚有部分ｃａ２＋还能从线粒体进入胞浆，更有利于线粒体内ｃａ２＋浓度降低，维持线粒体生理功能，为细胞生命活动提供能量。
２．４调节线粒体渗透性转换孔（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｆｉａｐｅｒ－ｍｅａｂｉｌｉｔｙｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｐｏｒｅ，ＭＰＴＰ）功能ＭＰＴＰ是跨越在线粒体内膜和外膜之间的非选择性通道，在细胞的生死存亡中扮演重要角，ＭＰＴＰ的开放是心肌缺血再灌注后细胞走向坏死和凋亡的共同通路。Ｉｃｈｉ．ｎｏｓｅ等¨引研究证实ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ开放可抑制ＭＰＴＰ开放，从而阻断ＭＰＴＰ下
游凋亡蛋白酶激活的级联反应，抑制心肌细胞凋亡，产生心肌的保护作用。
３ＫＡＴＰＣ在预适应形成通路中的位置
众研究者普遍认同ＫＡＴＰＣ参与了药理性预适应介导的观点，但ＫＡＴＰＣ处于预适应形成通路的位置尚存在较多争议。预适应的形成可分为三个阶段：触发阶段、信号转导和效应阶段，部分学者认为ＫＡＴＰＣ是预适应的终末效应分子，Ｚａｕｇｇ【１３］等发现药理性预适应的信号经过一系列的信号转导后，最终激活肌纤维膜和线粒体膜上的ＫＡＴＰＣ，调整心肌细胞基质和线粒体的钙离子水平，使线粒体ＭＰＴＰ关闭，防止细胞凋亡或坏死；另一部分研究者则证明ＫＡＴＰＣ，尤其ｍｉｔｏＫＡＴＰＣ是预适应早期触发因子之一，Ｗａｎｇ等¨４０用二氮嗪预处理新西兰白兔心脏５ｍｉｍ后洗脱，经３０ｍｉｎ缺血和１２０ｍｉｎ再灌注后，检测到二氮嗪虽洗脱但二氮嗪处理组仍表现出预适应效应，进一步的研究显示，在预适应期给予５－ＨＤ可阻断二氮嗪预适应效应，但在缺血期或稍早于缺血给予５－ＨＤ不能阻断预适应作用，该研究提示ｍｉ－ｔｏＫＡＴＰＣ在ＩＰ信号转导通路中并不是终末因子，而是触发因子或中间调控因子；还有学者认为ｍｉ．ｔｏＫＡＴＰＣ在心肌预适应中充当了双重角，不仅作为终末效应因子参与了心肌预适应的延迟保护，而且是作为触发因子参与了心肌预适应。关于ＫＡＴ－Ｐｃ在预适应中的具体位置还有待于进一步研究来确认。
４前景展望
药理性预适应作为一种临床可行性较强的缺氧
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再灌注损伤预防措施，有着比缺血预适应更广阔的应用前景，深入探索其形成机制，将能极大促进药理性预适应基础理论的丰富和临床应用的可能性，目前研究显示众多生物因子参与了预适应的诱导，但各因子在诱导机制中所处的位置及完整信号转导过程尚不清楚，ＫＡＴＰＣ作为其中重要的因子发挥重要作用并受到广泛关注，相信随着研究的进一步深入，ＫＡＴＰＣ的作用将逐渐明朗，其特异性作用药物的研发将为缺血再灌注损伤性疾病的做出巨大贡
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