doi: 10.13241 /jki.pmb.2020.21.033
康复新液辅助纤维支气管镜灌注联合化疗对耐多药患者肺功能、炎症因子和T淋巴细胞亚的影响*
高华石海萍△张权武肖攀云张喜平
(陕西省结核病防治院结核内科陕西西安7丨〇丨〇〇)
摘要目的：探讨康复新液辅助纤维支气管镜灌注联合化疗对耐多药患者肺功能、炎症因子和T淋巴细胞亚的影响。方 法：选取2015年1月到2017年2月期间我院收治的耐多药患者68例，根据方案将患者分为对照组(n=34，纤维支气 管镜灌注联合化疗）和研究组(n=34，康复新液辅助纤维支气管镜灌注联合化疗），比较两组患者临床疗效以及肺功能、炎症因子 和T淋巴细胞亚变化，记录两组期间不良反应发生情况。结果：研究组12个月后、20个月后病灶吸收率、痰菌转 阴率、空洞闭合率均高于对照组(P<〇.〇5)。两组患者6个月后第I s用力呼气容积占预计值百分比(F E V1%)、用力肺活量占预 计值百分比(F V C%)、每分钟最大通气量占预计值百分比(\1\^/。/。）、7-干扰素(11^-7)、〇34*、004+/008+均较前升高，且研究 组高于对照组(P<〇.〇5)。两组患者6个月后白介素-6(I L-6)、C反应蛋白（C R P)、C D8‘均较前降低，且研究组低于对照组 (P<0.05)。两组患者总不良反应发生率比较无明显差异(P>0.05)。结论：康复新液辅助纤维支气管镜灌注联合化疗
耐多药肺 结核患者，疗效理想，能够有效改善患者肺功能和免疫功能，缓解炎症反应，安全性较好，具有一定的临床应用价值。
关键词：康复新液；纤维支气管镜灌注；化疗；耐多药；肺功能；炎症因子;T淋巴细胞亚
中图分类号:R521文献标识码：A文章编号：1673-6273(2020)21-4147-05
Effect of Kangfuxinye Oral Supplementary Fiberoptic Bronchoscopic Infusion Chemotherapy on Multidrug-resistant Pulmonary Tuberculosis*
G A O Hua, SH IH ai-pingf1, Z H A N G Quan-wu, X IA O Pan-yun, Z H A N G X i-p in g
(D epartm ent o f I nternal M edicine-Tuberculosis, Shaanxi Tuberculosis Prevention an d C ontrol Institutet X i'an, Shaanxi, 710100, C hina)
A B S T R A C T Objective: 丁o investigate the effects o f K a n g f l i x i n y e oral s u p p l e m e n t a r y fiberoptic b r o n c h o s c o p i c inflision c h e m o t h e r a p y o n p u l m o n a r y function, i n f l a m m a t o r y factors a n d T l y m p h o c y t e subsets in patients w i t h multidrug-resistant p u l m o n a r y tuberculosis. M e t h o d s:68 patients w i t h multidrug-resistant p u l m o n a r y tuberculosis w h o w e r e a d m i t t e d to o u r hospital f r o m J a n u a r y 2015 to F e b r u a r y 2017w e r e selected, a n
d t h e y w e r e d i v i d e d into control g r o u p(n=34,fiberoptic b r o n c h o s c o p i c infusion c o m b i n e d w i t h c h e m o t h e r a p y) a n d s t u d y g r o u p(n=34,K a n g f u x i n y e s u p p l e m e n t a r y fiberoptic b r o n c h o s c o p i c infusion c o m b i n e d w i t h c h e m o t h e r a p y) a c c o r d i n g to the t r e a t m e n t plan. T h e clinical efficacy, p u l m o n a r y fiinction, i n f l a m m a t o r y factors a n d T l y m p h o c y t e subsets levels o f the t w o g r o u p s w e r e c o m p a r e d.T h e o c c u r r e n c e o f ad v e r s e reactions d u r i n g t r e a t m e n t w a s recorded. Results: T h e f o c u s ab s o r p t i o n rate, s p u t u m ne g a t i v e c o n v e r s i o n rate a n d cavity closure rate o f the s t u d y g r o u p after 12 m o n t h s o f trea t m e n t a n d after 20 m o n t h s o f t r e a t m e n t w e r e h i g h e r t h a n t h o s e o f the control g r o u p(P<0.05). A f t e r6 m o n t h s o f treatment, the f o r c e d expiratory v o l u m e in o n e s e c o n d to f o r c e d vital capacity (F E V1), f o r c e d vital c a p acity (F V C), m a x i m u m ventilatory v o l u m e (M W), interferon-7 (I F N-7), C D4+, C D4+/C D8+ in b o t h
g r o u p s w e r e h i g h e r th a n th o s e b e f o r e treatment, a n d those in the s t u d y g r o u p w e r e h i g h e r t h a n those in the control g r o u p(P<0.05). A f t e r
6 m o n t h s o f treatment, the levels o f interleukin-6 (IL-6), C-r e active protein (C R P) a n d C D8+ in b o t h g r o u p s w e r e l o w e r t h a n th o s e b e f o r e treatment, a n d t h o s e in the s t u d y g r
o u p w e r e l o w e r than th o s e in the control g r o u p(P<0.05). T h e r e w a s n o significant difference in the inci d e n c e o f total a d v e r s e reactions b e t w e e n the t w o g r o u p s(P>0.05). C o n c l u s i o n:K a n g f u x i n y e oral s u p p l e m e n t a r y fiberoptic b r o n c h o s c o p i c infusion c h e m o t h e r a p y for multidrug-resistant p u l m o n a r y tuberculosis patients h a s satisfactory curative effect, it c a n effectively i m p r o v e the p u l m o n a r y function, i n f l a m m a t o r y reaction a n d i m m u n e function o f patients, the safety is g o o d,a n d i t h a s    a certain clinical application value.
K e y w o r d s:K a n g f u x i n y e;Fiberoptic b r o n c h o s c o p i c infusion; C h e m o t h e r a p y;Multidrug-resistant p u l m o n a r y tuberculosis; P u l m o n a r y function; I n f l a m m a t o r y factors; T l y m p h o c y t e subsets
C h i n e s e L i b r a r y C l a s s i f i cation(CLC): R521
D o c u m e n t c o d e: A
Article ID: 1673-6273(2020)21-4147-05
*基金项目：陕西省卫生健康委员会科研基金项目（2018D1446)
作者简介：高华（丨973-)，女，本科，主治医师，研究方向：，E-mail:*********************
A通讯作者：石海萍（1973-)，女，本科，主任医师，研究方向：结核病，E-mail:****************
(收稿日期：2020-〇4-〇7接受日期：2020-04-28)
刖目
结核病是指由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染性 疾病，可侵袭多个脏器，其中以最为常见我国将列为乙类传染病，近年来随着抗菌药物的滥用及部分初治患 者不规律用药的情况频发，导致耐多药患者数量逐渐增 多，为防控带来更加严峻的挑战。耐多药结核病是指结 核病患者感染的结核分枝杆菌经体外实验证实对至少包括异 烟肼、利福平之一的两种或两种以上药物产生耐药的结核病[3'由于其耐药的存在导致患者病情迁延不愈，已成为临床 结核病的难点。由于耐多药患者病史较长，肺内病 变纤维组织增生，病灶局部血液循环不畅，支气管腔内蓄积大 量分泌物以及坏死物，致使抗结核药物无法顺利到达病灶发挥 药效[5'近年来，纤维支气管镜灌注逐渐应用于的 过程中，其可在直视下精准到达病灶并将药物直接注入病灶，提高药物局部浓度，有利于促进患者病情恢复耐多药患者需要长期接受抗结核药物联合化疗，导致机体免疫功能 下降，影响抗结核疗效。康复新液是美洲大蠊干燥虫体提取物，具有通利血脉、养阴生肌、抗炎消肿之效，还能提高机体细胞免 疫功能，保护胃肠道粘膜，减少化疗药物胃肠道反应[9]。既往临 床研究证实™，康复新液可促进
肺部病灶吸收，对结核患者病 情有较好的缓解作用。有关康复新液能否增强纤维支气管镜灌 注联合化疗耐多药的疗效尚无研究报道，本文就此 进行探索，以期为临床耐多药提供参考。
1资料与方法
l.i —般资料
选取2015年1月到2017年2月期间我院收治的耐多药 患者。纳人标准:（1)均符合《诊断和指南》[n l 中有关耐多药的相关诊断标准;（2)经胸部C T检查确 定患者肺部存在结核病变，排除外损毁肺，经结核分枝杆菌罗 氏培养检查确诊为耐多药，本方案中纳入病例40例对 、利福平耐药，28例对、利福平、链霉素耐药;（3)均具备支气管镜适应征；（4)患者及其家属知情同意且签 署了知情同意书。排除标准:（1)合并其他部位结核者;(2)伴有 急慢性感染者;（3)合并心肝肾、造血、骨髓、神经等系统功能不 全者;（4)合并高血压、糖尿病、高血脂等基础疾病者；（5)合并 自身免疫、恶性肿瘤者。共收集符合标准(见下)的患者75例，除7例失访患者(4例采用纤维支气管镜灌注联合化疗,3 例采用康复新液辅助纤维支气管镜灌注联合化疗），其余68例 患者均完成随访。其中34例采用纤维支气管镜灌注联合化疗 的患者作为对照组，男19例，女15例，年龄18~60岁，平 均(38.49±6.18)岁；病程2~8年，平均(4.06±1.16)年；病变肺叶：左肺12例，右肺13例，双肺9例；病变
位置：上叶10例，下叶 背段13例，上叶以及下叶背段11例。34例采用康复新液辅助 纤维支气管镜灌注联合化疗的患者作为研究组，男21例，女 13例，年龄21~58岁，平均(39.56±6.06)岁；病程3~7年，平均 (4.24±1.20)年；病变肺叶：左肺10例，右肺11例，双肺13例；病变位置：上叶12例，下叶背段14例，上叶以及下叶背段8 例。两组一般资料比较无差异(作〇.〇5)，组间可比。本研究通过了我院伦理委员会批准。
1.2方法
两组患者均选用根据2016版W H O耐药结核病指南 中推荐的强化期8个月、巩固期12个月共20个月的化疗方 案:A组中选莫西沙星组中选阿米卡星(A m),C组选 两种：丙硫异烟胺(Pto)、环丝氨酸(C s),D组选两种：批嗪酰胺 (Z)、乙胺丁醇(E)，组合成 8M f k-A m-Pto-C s-Z-E/12 M f e-Pto-C s-Z-E，剂量：莫西沙星（住院期间静脉滴注，出院后改为口服）0.4g/次，每日1次，阿米卡星(住院期间静脉滴注，出院后改为 肌肉注射)〇.4g/次，每日1次，丙硫异烟胺口服0.2 g/次，每日 3次，环丝氨酸口服0.25 g/次，每日2次，乙胺丁醇口服0.75 g/次，每日1次，吡嗪酰胺口服0.5 g/次，每日3次。对照组在 化疗的基础上增加纤维支气管镜灌注，具体如下：根据胸 部C T确定病灶位置，行常规纤维支气管镜检查，清除病灶部 位坏死脱落组织及分泌物，将纤维支气管镜的镜头末端嵌人病 灶位置所在的支气管段，引人导管，并将导管深人到达远端，维 持患者体位使病灶位置处于身体最低水平位置，经由导管注射 4%的碳酸氢钠3 m L，以碱化病灶局部环境，注人阿米卡星0.2 g，随后拔出导管，退出纤维支气管镜，患者体
位维持30 m i n，嘱患者屏息、少咳，避免肺内播散。1周1次，共灌注2个月。研究组在对照组基础上联合康复新液（四川好医生攀西药业有 限责任公司，国药准字Z51021834，规格：每瓶装10m L)，口服，10 m L/次,3次/d，共服用2个月。
1.3观察指标
1.3.1临床疗效两组患者均住院2个月，出院后以定期回院 复查的方式随访20个月。观察两组6个月后、12个 月后、20个月后的痰菌转阴率、病灶吸收率、空洞闭合率 情况。痰菌转阴判定标准：每2个月收集患者晨间痰与夜间痰 标本，进行痰培养与痰涂片，痰涂片3次及痰培养检测为阴性，则认为是痰菌转阴；痰菌转阴率=痰菌转阴例数/总例数x 100%。空洞缩小判定标准：根据胸部C T观察患者病灶吸收情 况。后空洞出现闭合(闭合）；后空洞直径缩小>50% (缩小）；后空洞直径缩小<50%(不变）；后空洞直径 增大(增加）；空洞闭合率=闭合率+缩小率。病灶吸收判定标 准：根据胸部C T观察病灶面积缩小情况。后病灶面积缩 小>50%(显著吸收）；后病灶面积缩小<50%(吸收）； 后病灶面积无明显改变(不变）；后病灶面积增加（恶化）；病灶吸收率=显著吸收率+吸收率
1.3.2肺功能于前、6个月后采用美国SensorMedics 公司生产的6200型肺功能仪检测患者肺功能指标，包括第Is 用力呼气容积占预计值百分比（Forced Expiratory V o l u m e in one second to force
d vital capacity，F E V1%)、用力肺活量占预计 值百分比（Forced vital capacity,F V C°/。）、每分钟最大通气量占 预计值百分比（M a x i m u m Ventilatory V o l u m e,M W%)。
1.3.3炎症因子采集于前、6个月后采集所有患者 清晨空腹静脉血4m L,2800r/m i n，离心半径13 c m，离心10m i n，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测7-干扰素Unterferon-7, I F N-7)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平，采用免疫透射比油 法检测血清中C反应蛋白（C reactive protein,C R P)水平，严格 按照试剂盒(武汉华美生物科技有限公司)说明书进行操作。
1.3.4 T淋巴细胞亚检测于前、6个月后抽取两 组患者外周静脉血4m L，采用美国B D公司生产的F A C S C a l i b u r
流式细胞仪检测外周血T细胞亚水平:C D4\C D8\并计算
C D47C D8+。
1.3.5不良反应记录两组期间不良反应情况。包括恶心 呕吐、肠胃不适、轻微肝功能损伤、皮炎等。
reactive是什么药1.4统计学方法
数据采用S P S S25.0软件进行分析。计数资料以率的形式 表示，行卡方检验。计量资料以均值±标准差的形式表示，组间比较进行成组t检验，组内前后比较进行配对t检验。检验标准 设为 a=0.05。
2结果
2.1两组患者疗效比较
两组6个月后痰菌转阴率、病灶吸收率、空洞闭合率 比较无明显差异（P>〇.〇5)，研究组12个月后、20个 月后病灶吸收率、痰菌转阴率、空洞闭合率均高于对照组(/M).
05)，详见表1。
表1两组患者疗效比较【例(％)】
Table 1Comparison of curative effect between the two groups[n( %)]
Groups n
Sputum negative rate Focal absorption rate Void closure rate
After 6
months of
treatment
After 12
months of
treatment
After 20
months of
treatment
After 6
months of
treatment
After 12
months of
treatment
After 20
months of
treatment
After 6
months of
treatment
After 12
months of
treatment
After 20
months of
treatment
Control group343(8.82)5(14.71)9(26.47)4(11.76)6(17.65)9(26.47)4(11.76)8(23.53)10(29.41) Study group347(20.59)13(38.24)17(50.00)8(23.53)14(41.18)18(52.94)7(20.59)16(47.06)18(52.94) x2  1.846  4.836  3.985  2.000  4.195  4.9760.976  4.121  3.886 P0.1710.0280.0460.1570.0150.0260.3230.0420.049
2.2两组患者肺功能指标比较 两组患者6个月后F V C、F E V,、M W均较前升高，且
两组前F V C^F E V h M W比较无明显差异（价0.05)，研究组高于对照组(/^0.05)，详见表2。
表2两组患者肺功能指标比较(*±.s)
Table 2 Comparison of lung function indexes between the two groups( .x：±5 )
FEV,(%)FVC(%)M W(%)
Groups
Before treatment After 6 months of
treatment
Before treatment
After 6 months of
treatment
Before treatment
After 6 months of
treatment
Control group
(n=34)
64.39±7.2371.24±8.42*73.88土5.7880.34±6.54*51.28±5.9557.54±4.32* Study group(n=34)65.11±8.1879.53±7.33*74.24±4.6589.38±5.23*51.35±5.7363.56±5.01* t0.385  4.3300.283  6.2950.049  5.306 P0.7010.0000.7780.0000.9610.000 Note: compared with before treatment, *P< 0.05.
2.3两组患者炎症因子指标比较
两组前I F N-7K C R P比较无明显差异（P>0.05), 两组6个月后IL-6、C R P均较前降低，且研究组低于 对照组（P<〇.〇5),I F N-7较前升高，且研究组高于对照组 (P<0.05)，详见表 3。
2.4两组患者T淋巴细胞亚比较
两组患者前C D4+、C D8+、C D47C D8+比较无统计学差 异(泠0.05)，两组患者6个月后C D4'C D47C D8+较 前升高，且研究组高于对照组(P<〇.〇5),C D8+较前降低，且研究组低于对照组(户=0.05 )，详见表4。
2.5两组患者不良反应发生情况比较
对照组期间出现16例不良反应，分别为恶心呕吐2 例，肠胃不适8例、轻微肝功能损伤5例、皮炎1例，不良反应 发生率为47.06%( 16/34)；研究组期间出现9例不良反应，分别为恶心呕吐3例、肠胃不适3例、轻微肝功能损伤2例、皮 炎I例，不良反应发生率为26.47%(9/34)。两组患者经过对症 不良反应均缓解，未对产生较大影响。两组患者总不 良反应发生率比较无明显差异(x L S.l O O.fKt.OTS)。
3讨论
结核病是我国发病率最高的传染性疾病，据统计，我国结 核病患者在全球结核病患者中所占的比例已达到10W\近年 来，全球结核病患病率与死亡率呈逐年上升趋势，而结核菌耐 药或耐多药的增加是其上升的主要原因之一。耐多药患 者多数病程较长，肺组织破坏严重，肺内纤维组织增生广泛，易形成慢性纤维空洞％151。随着病情进展，肺内病灶出现局部血运 不良现象，引起该处组织缺血、缺氧，严重影响抗结核药物在病 灶部位的有效渗透，导致局部抗结核药物血浓度较低。结核分
表3两组患者炎症因子指标比较U±5 >
Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups( x±s )
IFN-7(ng/L)IL-6(ng/L)CRP(ng/L)
Groups
Before treatment After 6 months of
treatment
Before treatment
After 6 months of
treatment
Before treatment
After 6 months of
treatment
Control group
(n=34)
16.36 土2.2629.52土4.42*67.16±10.1531.53±4.54*30.29±4.1814_46 土2.26* Study group(n=34)16.64±2.8738.83±3.31*66.93±9.3618.13±3.27*30.34±5.738.03±1.71* t0.4479.8310.09713.9650.04113.230 P0.6560.0000.9230.0000.9670.000 Note: compared with before treatment, *P< 0.05.
表4两组患者T淋巴细胞亚比较>
Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups()
CD4+(%)CD8+(%)CD4VCD8+
Groups
Before treatment After 6 months of
treatment
Before treatment
After 6 months of
treatment
Before treatment
After 6 months of
treatment
Control group
(n=34)
32.90±3.0237.62±4.90*31.76±4.3929.61±3.42*  1.04±0.43  1.27±0.51* Study group(n=34)33.16±3.3042.66士4.54*31.69±6.7226.19±3.94*  1.05±0.39  1.63 土0.57* t0.339  4.3990.051  3.8220.100  2.745 P0.7360.0000.9590.0000.9210.008 Note: compared with before treatment, *P< 0.05.
枝杆菌人侵患者肺部后，可分泌大量炎症细胞、纤维蛋白以及 渗液等，刺激患者免疫防御系统，使患者机体免疫功能失调，同时还可趋化中性粒细胞、巨噬细胞在病灶部位处聚集，引发炎 症级联反应[1W71。此外，病灶周围肺组织破坏严重，纤维 组织增生，慢性纤维空洞长期不闭合，均可加重
肺组织损伤118#。因此，如何尽可能改善耐多药患者的肺功能、免疫功能，减少机体炎性反应，对于改善患者预后有积极的临床意义。
本次研究结果显示，研究组12个月后、20个月后痰 菌转阴率、病灶吸收率、空洞闭合率均高于对照组，可见康复新 液辅助纤维支气管镜灌注联合化疗耐多药，疗效确 切，纤维支气管镜灌注可直接到达患者病灶部位，有效清除病 灶区域及支气管腔的分泌物，引流出动壁中的坏死组织，有利 于空洞净化以及周围新生肉芽组织修复。相关药物（如抗结核 药物、康复新液)可通过支气管镜直接渗人空洞及病灶组织，提 高局部药物浓度12|>22]。
中医认为属”肺痨”范畴，主要由正气虚弱、感染 痨虫所致，而康复新液是一种美洲大蠊干燥虫体提取物，含有 多种促生长因子、氨基酸、多元醇及肽类活性物质等，具有抗炎 消肿、养阴生肌及调节免疫等诸多功效，有效促进痰菌转阴、病 灶吸收，加速空洞闭合[23]。由于耐多药患者气道扭曲狭 窄，肺活量受限，通气功能下降，致使其肺功能显著低于正常 体，本研究中研究组后肺功能较对照组明显改善，其可能 机制为康复新液可促进细胞增殖以及新肉芽组织增长，促进新 生血管形成，加速病损组织修复，降低肺组织细胞的损伤，改善 肺功能。
T淋巴细胞亚是反映患者细胞免疫功能最直接的指标，患者的T淋巴细胞亚通常表现为C D4V C D8+降低，C D8+升高。本研究结果中研究组C D4\C D4*/C D8+高于对照 组，而C D8+低于对照组，
可见上述联合可有效改善机体免 疫功能。现代药理研究表明[M1，康复新液可激活T细胞免疫和 体液免疫系统，释放趋化因子、巨噬细胞凝集因子等淋巴因子，同时还可激活B淋巴细胞，以提高吞噬、杀伤体内结核杆菌的 效果。杨雯等人动物实验结果亦显示，康复新液可显著增强 免疫低下小鼠的非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫功能。
结核病的发生、发展、转归与炎症反应关系密切,IL-6、C R P 是炎症标志物，结核杆菌感染时可刺激单核细胞，促进其分泌 IL-6、C R P等炎性因子,I F N-7是重要的抗炎因子，可激活并增 强巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌％281。本研究中研究组上述炎性 因子改善效果均优于对照组，这可能是由于康复新液具有调节 抗炎因子和促炎因子之间的平衡作用，有效抑制炎性反应129]。既往陆允敏等学者™研究结果证实，康复新液可能是通过抑制 A P-1、IL-4、N F-k B等炎性递质的表达来达到全身及局部的抗 炎目的。
由于恶心呕吐、肠胃不适、皮炎是抗结核药物引起的最常 见的不良反应，同时耐多药周期长，药物多，患 者易出现肝损害，本研究中两组患者总不良反应发生率比较无 明显差别，可见在标准化疗方案上联合康复新液辅助纤维支气 管镜灌注，安全性较好，但总体而言，联合的患者其不良反 应相对较少，可能是由于康复新液可发挥较好的胃肠道保护功 能所致。
综上所述，康复新液辅助纤维支气管镜灌注联合化疗 耐多药患者，可有效改善患者的免疫功能、肺功能，减轻
机体炎性反应，临床疗效显著，且不会明显增加不良反应。
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