基于整合药理学平台V2.0探讨痰瘀同治方抗心肌
缺血再灌注损伤的分子机制
Δ
高宏杰1∗，刘思鸿1，贡磊磊2#1，张华敏3#2
(1.中国中医科学院中医药信息研究所党委办公室，北京㊀100700;2.首都医科大学附属北京妇产医院药事部，北京㊀100026;3.中国中医科学院中药研究所，北京㊀100700)
中图分类号㊀R932文献标志码㊀A 文章编号㊀1672-2124(2021)03-0273-05
DOI㊀10.14009/j.issn.1672-2124.2021.03.004
摘㊀要㊀目的：基于中医药整合药理学平台V2.0(TCMIP V2.0)探讨痰瘀同治方抗心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury ,MIRI )的分子机制及其质量标志物㊂方法：利用TCMIP V2.0收集痰瘀同治方药物成分㊁靶标和MIRI 疾病靶标，构建药物与疾病靶标互作网络，筛选药物和疾病共有靶标，并对共有靶标进行生物学过程分析，最后建立 成分-靶标-通路-药理作用 多维网络分析并对网络中的核心成分进行分析㊂结果：共收集痰瘀同治方中半夏㊁赤芍㊁川芎和甘草等药物化学成分157个，相应靶标272
个，共收集获得MIRI 疾病靶标290个㊂通过 中医药关联网络挖掘 ，对核心靶标中的前100个靶标进行分析，发现药物和疾病共有靶标31个，对共有靶标分析发现，共有靶标主要参与了血管生成的正调控㊁血管形成㊁自噬正调控㊁炎症反应和凋亡负调控等过程㊂京都基因与基因组百科全书通路富集分析结果显示，共有靶标主要富集于FoxO 信号通路㊁缺氧诱导因子(HIF-1)信号通路㊁肿瘤坏死因子(TNF )信号通路㊁PI3K-Akt 信号通路及血管内皮生长因子(VEGF )信号通路等信号通路㊂进一步对多维网络的分析发现，痰瘀同治方中46个成分通过与19个共有靶标作用影响上述5条信号通路发挥抗MIRI 作用，其中槲皮素㊁酚㊁柚皮素和黄芩素等成分通过干预AKT 影响上述5条信号通路参与MIRI 发生发展㊂结论：痰瘀同治方中槲皮素㊁酚㊁柚皮素和黄芩素可通过调节炎症反应㊁自噬与凋亡㊁氧化应激及血管生成等过程抗MIRI ㊂关键词㊀痰瘀同治方；心肌缺血再灌注损伤；整合药理学；分子机制
Δ基金项目：国家自然科学基金面上项目(No.81873199)
∗副研究员㊂研究方向：中医信息学㊂E-mail:39290429@qqreactive是什么药
#通信作者1：药师㊂研究方向：中药药理及药动学㊂E-mail:gl890925@126 #通信作者2：研究员㊂研究方向：中医信息学㊂E-mail:hmzhang@icmm.ac
Molecular Mechanism of Tanyu Tongzhi Formula in the Treatment of Myocardial Ischemia Reperfusion Injury Based on Integrative Pharmacology-Based Research Platform of Traditional Chinese Medicine
V2.0Δ
GAO Hongjie 1,LIU Sihong 1,GONG Leilei 2,ZHANG Huamin 3(1.Party Committee Office,Institute of Traditional Chinese Medicine Information,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China;2.Dept.of Pharmacy,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University,Beijing 100026,China;3.Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China)
ABSTRACT ㊀OBJECTIVE:To investigate the molecular mechanism of Tanyu Tongzhi formula in the treatment of myocardial ischemia reperfusion injury (MIRI)based on integrative pharmacology-based research platform of traditional Chinese medicine V2.0(TCMIP V2.0).METHODS:TCMIP V2.0was used to collect drug components,targets and MIRI disease targets of Tanyu Tongzhi formula,and drug-disease target interaction network was established.Common targets of drug and disease were screened,and biological process of the common targets was analyzed.Eventually,multi-dimensional network analysis of  component-target-pathway-pharmacological action  was established and the core components in the network were analyzed.RESULTS:A total of 157pharmaceutical chemical components were collected,including pinellia ternata,red peony root,Ligusticum wallichii and licorice,and 272corresponding targets were identified.A total of 290targets of MIRI were obtained.Thro
ugh  Traditional Chinese Medicine Association Network Mining ,the first 100targets in the core targets were analyzed,and 31targets for drugs and diseases were found.Common targets mainly participated into the positive regulation of angiogenesis,angiogenesis,positive regulation of autophagy,inflammatory response and negative regulation of apoptosis.Kyoto Encyclopedia of Genes and
Genome Encyclopedia pathway enrichment analysis showed that the common targets were mainly enriched in FoxO, HIF-1,TNF,PI3K-Akt and VEGF signaling pathways.Further multidimensional network analysis showed that 46components in Tanyu Tongzhi formula affected the above5signaling pathways by acting with19common targets. Quercetin,kaempferol,naringenin and baicalein participated into the occurrence and development of MIRI through 5signaling pathways by intervention of AKT.CONCLUSIONS:Quercetin,kaempferol,naringenin and baicalein in Tanyu Tongzhi formula can inhibit MIRI by regulating inflammatory response,autophagy and apoptosis,oxidative stress and angiogenesis.
KEYWORDS㊀Tanyu Tongzhi formula;Myocardial ischemia reperfusion injury;Integrative pharmacology-based research platform of traditional Chinese medicine;Molecular mechanism
㊀㊀急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是世界范围内导致死亡的主要疾病之一，具有发病
率高㊁预后差和死亡率高等特点㊂及时恢复血流灌注可挽救更多心肌，是AMI患者最有效的方法㊂但再灌注本身会引起心脏的结构和功能损伤，如心肌细胞损伤㊁心肌顿抑㊁心脏功能降低和恶性心律失常㊂这一现象称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)，即当心肌组织和细胞低灌注缺血一段时间而再次获得血液供应时，缺血损伤没有减轻或者恢复，反而加重的现象[1]㊂MIRI的临床表现主要有无复流㊁心肌顿抑㊁再灌注心肌坏死和再灌注心律失常㊂随着对MIRI的认识，学者们提出了多种MIRI相关的机制，包括氧自由基学说㊁钙离子超载㊁炎症反应㊁酸碱失衡及线粒体功能障碍等[2-3]㊂针对MIRI的策略主要有非药物疗法和药物策略，非药物疗法有缺血预适应和缺血后预适应；药物策略有再灌注损伤挽救激酶(reperfusion injury salvage kinases, KISA)途径抑制剂，恢复细胞内低pH的药物和减轻活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)生成㊁钙离子超载的药物，抗炎化合物，自由基清除剂或抑制剂等[3]㊂
中医理论及临床研究结果表明，痰瘀是MIRI发生发展过程中的重要病因病机,MIRI病位在心，与肺㊁肝㊁脾关系密切，肝主疏泄，疏泄不利，则气血津液流通障碍，生痰饮瘀血；肺主宣降，脾主健运，若肺气不能宣布津液，脾虚不能健运水谷，致使痰浊内生，痰浊滞于血脉，阻碍营血流布同行[4]㊂痰瘀相关学说是中医理论的重要组成部分，以此为基础提出的痰瘀同治方广泛应用于抗MIRI临床和基础研究中[5-6]㊂痰瘀同治方由赤芍㊁瓜蒌等药物组成㊂唐丹丽等[7]观察了痰瘀同治方对高血症MIRI大鼠血脂㊁血液流变及炎症的影响，结果表明，痰瘀同治方可通过降低血脂㊁改善血液流变及降低炎症因子含量，发挥
抗MIRI的作用；其作用机制可能与通过调节核因子κB(NF-κB)信号通路减轻炎症反应有关；并且在缺血期间痰瘀同治方能够诱导自噬的表达，再灌注期间可以抑制其过度反应，并在各阶段协同抗凋亡途径发挥心肌保护作用[8]㊂但痰瘀同治方抗MIRI的深入的分子机制及其质量标志物尚未阐明，本研究通过整合药理学平台V2.0(TCMIP V2.0)，对痰瘀同治方抗MIRI可能的分子机制进行深入挖掘并探索可能的质量标志物㊂
1㊀资料与方法
1.1㊀痰瘀同治方化学成分来源及药物靶标
本研究采用基于中医药百科全书数据库(the encyclopedia of traditional Chinese medicine,ETCM)[9](ip. cn/ETCM/index.php/Home/Index/)的中医药TCMIP V2.0 (ip/TCMIP/index.php/Home/Login/login. html)[10] 中药材数据库 搜集痰瘀同治方中11味中药的化学成分信息，构建痰瘀同治方化学成分数据库，并根据相应的化学成分信息，利用平台中 中药靶标数据库 ，收集痰瘀同治方中中药材对应的靶标㊂并对药物潜在靶标进行基因本体(gene ontology,GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析㊂
1.2㊀MIRI靶标收集
对于MIRI疾病靶标，本研究利用TCMIP V2.0平台中 疾病相关分子库 ，输入 Myocardial ischemia and reperfusion injury  Ischemia reperfusion injuries  Myocardial Reperfusion Injury 和 Myocardial ischemia-reperfusion injury ，收集MIRI疾病靶标，对搜集靶标去重，建立MIRI靶标数据库㊂
1.3㊀痰瘀同治方抗MIRI核心靶标网络、GO及KEGG富集分析
利用TCMIP V2.0平台中 中医药关联网络挖掘 模块，构建痰瘀同治方中每味中药成分靶标及目标疾病MIRI潜在靶标之间的相互作用关系，构建 中药-疾病 关联网络，通过计算网络节点的连接度(degree)㊁介度(betweenness)和紧密度(closeness)，筛选网络中前100位靶标构建核心靶标网络并实现核心网络可视化㊂继而，对核心靶标进行GO和KEGG富集分析㊂最后，借助该模快构建 中药-成分-靶标-通路 多维网络，对网络进行可视化分析，挖掘痰瘀同治方中抗MIRI可能的成分，对痰瘀同治方抗MIRI标志物进行初筛㊂
1.4㊀痰瘀同治方抗MIRI分子机制及其质量标志物分析
通过对多维网络中药成分参与的生物学过程及其可能通路进行分析，并结合相关文献探讨痰瘀同治方抗MIRI可能的分子机制㊂此外，质量标志物由刘昌孝院士首先提出，从质量传递与溯源㊁成分特有性㊁成分有效性㊁成分可测性以及复方配伍环境5个方面确定药材质量标志物[11]㊂本研究以上述5个方面为筛选标准，并结合成分参与的主要生物学过程为重要依据，对痰瘀同治方抗MIRI可能的质量标志物进行分
析㊂2㊀结果
2.1㊀痰瘀同治方药物化学成分及靶标MIRI靶标分析
基于TCMIP V2.0收集痰瘀同治方中赤芍㊁瓜蒌等药物化学成分共157个，通过平台预测药物靶标共272个㊂在TCMIP
V2.0中搜集MIRI相关疾病靶标信息，通过查并去重后，共获得疾病靶标290个㊂
2.2㊀痰瘀同治方抗MIRI核心靶标网络分析
基于TCMIP V2.0 中医药关联网络挖掘 模块，筛选前100位的靶标进行分析，构建核心靶标网络，在核心网络中含疾病靶标57个，药物靶标73个，药物与疾病共有靶标共31个㊂对这31个共有靶标进行生物信息学分析㊂GO富集分析结果显示，这些共有靶标主要富集于血管生成的正调控(positive regulation of angiogenesis)㊁血管形成(angiogenesis)㊁自噬正调控(positive regulation of macroautophagy)㊁脂多糖介导的信号通路(lipopolysaccharide-mediated signaling pathway)㊁炎症反应(inflammatory response)㊁凋亡负调控(negative regulation of apoptotic process)㊁细胞铁离子稳态(cellular iron ion homeostasis)及内皮细胞增殖的正调控(positive regulation of endothelial cell proliferation)等过程，见图1(A);KEGG富集分析结果显示，这些共有靶标主要富集于FoxO信号通路(FoxO signaling pathway)㊁缺氧诱导因子(HI
F-1)信号通路(HIF-1 signaling pathway)㊁胰岛素抵抗(Insulin resistance)㊁肿瘤坏死因子(TNF)信号通路(TNF signaling pathway)㊁炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)㊁PI3K-Akt信号通路(PI3K-Akt signaling pathway)及血管内皮生长因子(VEGF)信号通路(VEGF signaling pathway)等信号通路，见图1(B)㊂
图1㊀痰瘀同治方抗MIRI共有靶标的GO功能富集分析和KEGG通路富集分析
Fig1㊀GO function and KEGG pathway enrichment analysis of common targets of Tanyu Tongzhi formula in the treatment of myocardial ischemia reperfusion injury
2.3㊀痰瘀同治方抗MIRI多维网络及药理作用分析
构建痰瘀同治方抗MIRI 成分-靶标-通路-药理作用 多维网络，获得了46个成分,19个共有靶标，这些共有靶标参与了
FoxO信号通路(FoxO signaling pathway)㊁HIF-1信号通路(HIF-1signaling pathway)㊁TNF信号通路(TNF signaling pathway)㊁PI3K-Akt信号通路(PI3K-Akt signaling pathway)㊁VEGF信号通路(VEGF signaling pathway)，共有靶标参与的通路主要与炎症反应㊁血管生成㊁自噬与凋亡和氧化应激等过程有关，见图2㊂
图2㊀痰瘀同治方干预MIRI 成分-靶标-通路-药理作用 多维网络分析
Fig2㊀Multi-dimensional network of component-target-pathway-pharmacological action of Tanyu Tongzhi formula
in the treatment of myocardial ischemia reperfusion injury
3㊀讨论
‘血证论“指出, 须知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血则痰水自消 ，痰瘀互结是MIRI主要证候之一[12]㊂痰瘀同治法可以有效抗MIRI，尤以赤芍㊁瓜蒌等组成的痰瘀同治方是痰瘀同治法应用的具体体现㊂本研究基于TCMIP V2.0发现痰瘀同治方通过血管生成的正调控㊁血管形成㊁自噬正调控㊁脂多糖介导的信号通路㊁炎症反应㊁凋亡负调控等发挥其功能，此外，痰瘀同治方通过影响FoxO信号通路㊁HIF-1信号通路㊁TNF信号通路㊁PI3K-Akt信号通路及VEGF信号通路等信号通路参与抗MIRI的过程㊂多维网络分析结果显示，酚㊁槲皮素㊁异鼠李素㊁黄芩素㊁芍药苷和柚皮素等成分通过作用于KDR㊁NOS3㊁VEGF㊁HIF-1A㊁白细胞介素(IL)6㊁IL-10㊁TNF㊁CASP3及CCL2等共有靶标参与PI3K-Akt信号通路㊁VEGF信号通路㊁HIF-1信号通路㊁FoxO信号通路和TNF信号通路㊂这些共有靶标参与的通路主要涉及氧化应激㊁自噬㊁凋亡㊁血管生成和炎症反应等环节㊂
氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如ROS或活性氮自由基产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤㊂MIRI 通过黄嘌呤氧化酶系统，激活的中性粒细胞和线粒体呼吸链异常产生过量的氧自由基[13-15]㊂大量的ROS介导的氧化应激是心肌细胞死亡㊁收缩和舒张功能降低的重要始动因素㊂研究结果表明,SRIRT1的过表达通过调节糖尿病大鼠内皮型一氧化氮合酶(eNOS或NOS3)活性来减少糖尿病加重的MI/R损伤和氧化应激[16]㊂eNOS是Akt磷酸化后的下游重要底物之一,PI3K/Akt信号通路调控eNOS的表达，从而促进NO的表达，减轻对心肌细胞的损伤，发挥对MIRI的保护作用[17]㊂痰瘀证与冠心病其他证型相比氧自由基明显有差异[18]，而痰瘀同治方可以通过调节氧化应激改善MIRI㊂研究结果显示,PI3K/ Akt信号通路在MIRI发生进展中发挥保护心肌细胞的作用，在MIRI期间，激活PI3K/Akt信号通路后,TNF-α和IL-1β等促炎因子过度表达受到抑制,PI3K/Akt信号通路通过减轻炎症反应，从而减轻对心肌细胞的损伤[17]㊂痰瘀互结证在C反应蛋白(CRP)㊁TNF-α及IL-6等炎症相关因子方面与非痰瘀证的差异有显著性意义[19]，痰瘀同治方通过影响炎症相关生物学过程改善MIRI损伤㊂FoxO在MIRI过程中形成PI3K/ Akt/FoxO的抗心肌细胞凋亡通路,FoxO3a在维持心脏功能和拮抗氧化应激反应中起着重要作用,FoxO3a表达增加会降低ROS，并促进心肌细胞存活[20]㊂HIF-1α作为抗缺氧的保护因子，可以刺激VEGF的转录，在MIRI期间，通过激活Akt/HIF-1α/VEGF信号通路促进心肌细胞的存活，抑制MIRI损伤[21]㊂体内实验结果表明，抑制VEGF表达后可调节凝血级联反应[22]㊂痰瘀证与非痰瘀证相比，组织纤溶酶原激活物(t-PA)含量降低，组织纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)含量升高，凝血酶原时间(PT)缩短[23]；而痰瘀同治方可以通过VEGF信号通路
改善凝血过程㊂在多维网络图中，发现NOS3和VEGF作为重要靶标参与了PI3K/Akt信号通路㊁VEGF信号通路和HIF-1信号通路,IL-6参与了PI3K/Akt信号通路㊁VEGF信号通路㊁HIF-1信号通路和FoxO信号通路，而AKT1参与了全部5条信号通路㊂AKTI作为PI3K/Akt信号通路的重要靶标，在
活化后，通过调控下游靶标mTOR㊁eNOS㊁NF-κB及FoxO等蛋白改善MIRI㊂TNF㊁CCL2㊁IL-6及MAPK10等蛋白参与以炎症反应为主的信号通路(TNF信号通路)，在以上共有靶标中
AKT1发挥重要调节作用，既是PI3K/Akt信号通路的重要靶标，也能通过调节下游靶标发挥MIRI的保护作用㊂而黄芩素㊁酚㊁柚皮素和槲皮素通过与AKT1作用影响上述5条信号通路㊂研究结果表明，黄芩素可减轻MIRI引起的肾损伤，其作用机制可能与抑制TNF-α，调节Bcl2㊁Bax表达及激活AKT有关[24]㊂酚通过调节MAPK信号通路减轻炎症和凋亡，进而改善MIRI损伤[25]㊂柚皮素能有效改善心脏功能，同时减轻心肌细胞的凋亡和梗死，还可以抑制MIRI诱导的氧化应激和ER应激[26]㊂槲皮素能够通过调节SIRT1/PGC1-α信号通路，改善MIRI诱导的心肌细胞凋亡[27]；还可以通过下调HMGB1-TLR4-NF-κB信号通路减轻MIRI损伤[28]㊂
结合运用TCMIP V2.0发现，黄芩素㊁酚㊁柚皮素及槲皮素的体内吸收和成药性较好，并且上述4种成分作为有效成分可测性好，槲皮素和酚作为银杏叶含量测定成分已在‘中华人民共和国药典“中记载[29]㊂上述4种成分通过与核心靶标作用参与MIRI的发生发展过程，可候选为痰瘀同治方抗MIRI的质量标志物㊂
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