药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
    药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类  为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
  法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
  在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
    Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源 不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
  往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
  产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
  作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
reactive是什么药  如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
  杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
  杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
    简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
  杂质有各种来源，通常包括：
  起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
    Startingmaterial(s) 起始物料  图 图 1 1 ：
  s APIs 和成品杂质形成路径的示意图    监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
  API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
  API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
  FDA指南草案：
  原料药化学和生产控制信息反映出了对起始原料的关注，认为起始原料应进行良好的选择和控制，因为起始原料将来的任何变化都会原料药物的安全性、同一性、纯度和质量造成影响（3）。
  FDA 指导原则草案和 ICH 指导原则为起始物料的选择提供了依据：
      用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。
      制定恰当的质量标准来保证 API 的质量。
      起始物料质量对 API 质量的影响应该被理解和控制。
      起始原料应是商业可供的，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。
      起始物料可表征，稳定性被充分理解。
      起始物料是一种化合物，在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构、化学和物理特点和性质及杂质概况(4)。
    由于起始物料对 API 质量的潜在影响，所以起始物料越在 API 的合成工艺中接近最终 API，越应该对其进行严格的控制。
    例如，氟硝基苯是 API 奥氮平的关键起始物料。
  如果关键起始物料中存在2-4-二氟硝基苯杂质，根据文献条件，将转化为 8-氟奥氮平，一种非药典杂质(美国药典[USP]方法，相对保留时间[rrt] 1.07)。
  2-4-二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段，在最终阶段会生成类似化合物。
    另一个例子中，N-[6-(4-苯基丁氧)己基)]苯甲胺(见图 2)为选择性长效-2-肾上腺素受体激动剂沙美特罗药物主文件(DMF)中的起始物料。
  该药物在临床上作为吸入支气管扩张剂使用，用于哮喘和慢性支气管炎(5, 6)。
    在沙美特罗的例子中，4-苯基丁醇与 1,6-二溴己烷反应产生中间体 1，在二甲亚砜和三乙胺存在的情况下，该中间体反过来与苄胺反应产生N-[6-(4-苯基丁氧)己基)]苯甲胺，是沙美特罗 DMF中的起始物料(见图 2)。
  化合物 4-苯基丁醇为市售商业可得，从苯和琥珀酸酐中制备(711)。
  如果苯中含有微量的甲苯，则甲苯转化为 4-(4-甲基苄基)-1-丁醇。
  化合物 4-(4-甲基苄基)-1-丁醇作为起始物料杂质存在于 4-苯基丁醇中，经过进一步反应，类似于 4-苯基丁醇，产生甲基沙美特罗杂质(见图 2)。
  同样，4-苯基丁醇中存在苯乙醇，3-苯基-1-羟基丙烷和 4-苯基-2-羟基丁烷将分别产生已知的杂质 B，C 和 E。
    同样的，6-羟基和二氯杂质，如果存在于环丙沙星 DMF 的起始物料中，将转化为欧洲药典杂质 F 和非药典杂质(氯环丙沙星) RRT2.1。
    s Intermediates 中间体 APIs 合成中形成的有机化合物称为中间体。
  合成工艺中，在生产出最终预期化合物前的化合物无称为倒数第二步中间体。
      t Impuritiesdue to rearrangement 由于重排产生的杂质 在较短的合成路线或通过一个或两个锅反应产生高收率的产品，通常涉及到重排中间体的生成。
    例如，API 罗匹尼罗（ropinirole）中的溴硝基苯乙烯环化涉及中间环离子重排以产生吲哚环并形成异羟肟酯和氯肟醋酸盐杂质。
      s Impurities due to in situ reactions 由于原位反应产生的杂质 合成化学的进步已经使得多步法反应只需一步或两步法进行，而无需分离中间体。
  此类反应的缺点是形成数量众多的预期外的杂质，这是因为没有对中间体和试剂进行分离。
    例如，在四丁基溴化铵存在的情况下，使用氢氧化钾使 API 左乙拉西坦的关键起始物料(S)-2 -氨基丁酰胺与氯丁酰氯烷化，产生中间体并最终环化为左乙拉西坦。
  但是，该中间体作为 USP 杂质 A 存在于终产品中。
      s Nonreactive intermediates 无反应活性中间体 无反应活性中间体是由于残留而与随后阶段使用的试剂发生反应形成的某中间阶段的杂质。
  此类杂质在随后阶段中保持无反应活性。
    例如，4-苯基丁醇是合成沙美特罗中间体 1 和 2 的关键起始物料(见图 2)。
  中间体 1 在氢化钠和甲苯存在的情况下，与 4-苯基丁醇反应生成化合物 1，该化合物 1 在随后步骤中为无反应活性杂质。

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