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中国中西医结合肾病杂志2721年1月第22卷第1期 CJIWN ,Januau 2721, Vi 22 ,No. 1
慢性肾脏病肠源性尿毒症毒素激活芳香
a 受体途径及中医药对其的影响
任翼①郭传①
慢性肾脏病(chunic kidney disease,CKD )是现今社会中常
见的，且严重危害人类健康的疾。随着CKD 患者肾功能的进 行性丧失，一系列代谢产物的滞留会影响细胞和器官的功能，
这些产物便是尿毒症毒素(uremic toxins,UTs )。研究表明31 , 尿毒症毒素可激活芳香桂受体(a/i hyprocardon receptor ,
AhR )，加重CKD 患者肾功能损害、加速并发症的形成。本文
通过分析其生理病理过程，探讨AhR 途径对于CKD 发生发展 的影响。
1芳香
v 受体
AhR 是一种由配体诱导的特异基因转录受体蛋白，即转录
因子，属于蛋白质中bHLH -PAS 族。
在基础条件下,AhR 位于细胞质中，与热休克蛋白90型二 聚体等结合，形成一种非活化、可与配体结合复合物。当AhR 与配体结合后，经磷酸化改变构象，暴露其核定位序列,AhR - 配体复合物易位到细胞核中。在细胞核中，该复合物通过释放
分子伴侣，使其能够通过其PAS 结构域与AhR 核转位蛋白(ar yl receptor nuclear translocator, ARNT )结合，形成 AhR - ARNT
异二聚体，并最终结合于靶基因启动子内的特定DNA 序列。
AhR 可识别外源性及内生性配体。外源性配体的代表便
是多环芳香a 类物质，包括二恶英在内的一些环境化合物对人
体产生毒性的影响，主要是通过AhR 途径引起致病作用。而 内生性配体，包括胆红素在内等多种物质是结合性相对较弱的 AhR 配体，其生理相关性尚不明确［7］。
此外,AhR 还会受到某些微生物的影响。研究表明，细菌 毒力因子已被确认为是一种新的AhR 配体。其中源自肠道微
生物的氨酸代谢产物，硫酸xy 酚(indoxyl sulfate,IS )、引 y 乙酸(indole - 3 - acetic acid ,1/A )等被证明是诱导AhR 转录
的有效激活剂。
7源自氨酸代谢的尿毒症毒素
尿毒症毒素根据其分子类型主要分为三类：小分子水溶性
化合物、蛋白结合化合物和中分子化合物。而根据其来源，可 将其分为肠源与非肠源性尿毒素，而来自肠道中氨酸代谢途
径的is 被公认为是肠源性蛋白质结合性尿毒症毒素的代表。
在正常情况下，人体肠道微生物会协同宿主，为宿主提 供能量、维生素等帮助宿主完成各项生理活动，但同时会产生 大量的有机化合物。肠道菌可代谢4% ~ 6%的氨酸成为
包括/在内的xy 及xy 酸衍生物。作为一种蛋白质结合性 尿毒症毒素(putein - bound uremic toxins,PBUTs)，正常情况下
这些代谢产物可作为管状分泌物被肾脏清除。但当肾功能受 损时，此类有机化合物既不能通过尿液排泄，也不能通过透析
赵舒曼①饶向荣①“
方式有效消除，且/在CKD 患者中与血浆白蛋白结合率可达
到90%以上3」，因而在体内蓄积，进一步加重尿毒症的症状。
这些保留下来的具有细胞毒性的尿毒症毒素，对免疫系统、循
环系统均会产生负面作用，其对CKD 患者肾衰竭进展、总体死 亡率等方面的影响十分明显3」。而PBUTs 之所以重要的原 因，除其自身具有肾脏毒性之外，更大一部分原因是其已被证 明是可
AhR 的相 配 35］。
3肠源性尿毒症毒素经AhR 途径介导引起CKD 患者一
系列病理损伤⑴
IS 、IAA 等肠源性尿毒症毒素，可通过激活AhR 通路径引
起一系列病理损伤。CKD3 ~5期患者血清中AhR 活化明显增 强，且与A 浓度正相关3］。肠源性尿毒症毒素激活AhR 途径
后，可起到增加炎症、促进血栓形成、影响钙磷代谢和药物清除 率等作用，故在此介绍其具体生理病理作用。
3. 1促进血栓形成与未发生血栓事件的CKD 患者
相比，有动静脉血栓形成患者血样中A 水平明显更高33 ,/可
通过AHR 介导的组织因子(tissue factor, TF)调节增强CKD 的 静脉和动脉血栓形成，尤以加速动脉损伤后血栓形过程成更为
明显。研究发现［6°］ ,/水平与主动脉平滑肌细胞AHR 活性、 TF 活性显著相关,TF-凝血因子VIAVII a 的高亲和力受体和
辅因子，可加速血管内血栓的形成，而使用通过AhR 拮抗剂增
强了 TF 水平的下调。
3. 6 影响钙磷代谢3」 人胎球蛋白-A ( fetuinin - A ,
FA)是一种肝脏来源的循环蛋白，胎球蛋白-A 作为影响血管
钙化的调节蛋白，其表达已成为血液透析患者心血管事件的独
立预测因子35。研究表明31 ,1、可能通过激活AhR 抑制肝脏 胎球蛋白-A 的表达，一定程度上解释尿毒症患者胎球蛋白-
A 缺乏症的原因。
3.3影响药物清除率CKD 患者所用药物之中很大一部
分是通过非肾性途径代谢清除的。在尿毒症环境下，一些药物 转运蛋白如阴离子转运蛋白OATP1B)的表达及活性均发生了 改变，这些改变均归因于CKD 相关循环因子。Santana 等36研
究发现,1、通过AhR 途径，增加了 HepG2中P 糖蛋白(P - gly
copromin, P - gp) 的表达活性,P-gp 表达的上调降低了机体内
环抱素等药物的生物利用度。
4 肠源性尿毒症毒素经AhR 途径对CKD 及其并发症的
影响
PBUTs 引起CKD 患者多系统、多脏器损伤，其主要途径为
A 激活AhR 通路后，血液中活性氧簇(reactive oxypex species ,
ROS )、TF 等多种炎症相关因子含量升高，增强了 CKD 患者微
* 本课题为国家自然科学基金面上项目(No. 817379C ) ① 中国中医科学院广安门医院(北京7)0755) △通讯作者
中国中西医结合肾病杂志202、年、月第22卷第、期CJITWN Januag202、，Vol.22,No.1-53•
炎性反应和氧化应激状态，加速CKD进展、引起多种并发症。
4.1肾脏损伤EO等3研究发现，IS可通过AhR途径，造成肾小球、足细胞损伤，对肾功能造成影响。将FVB/N 小鼠暴露于IS环境8周后，发现其肾脏中发生了严重的基底膜病变。E诱导了Cypl5)mRNA的表达，免疫荧光观察可以发现小鼠足细胞形态学以发生改变—
—肌动蛋白骨架由应力性纤维结构向梭形形态转变，并同时发生重组。
4.0心血管事件近年多项研究发现［14］，由于AhR是多种毒素的受体，其激活后具有促进癌胚细胞发育、诱导心血管发育异常、引发心肌炎等多种心脏毒性，而AhR基因表达缺失，更被发现是影响先心病的危险因素［17］。暴露在血液透析患者血清中的血管平滑肌细胞，其TF的促凝活性明显增加，且强度与AhR的活性明显相关，所以AhR通路将是研究UTs蓄积与CKD心血管并发症相关性的重要靶点。
4.3血管炎⑷ROS含量升高，激活氧化应激通路引起多系统炎症反应。Eo等［16］的研究发现,IS通过AhR通路介导了白细胞-内皮相互作用，造成内皮细胞的炎性损伤，而经AhR通路致使免疫复合物沉积致使血管损伤也被证实是造成血管炎的原因之一］。
4.2肾性贫血〔7］研究指出［15］J S可经AhR途径影响铁调素功能，且其表达与IS呈剂量依赖性增加，进而导致肾性贫血的发生。A sp等［17］发现，不仅是IS.Xiy葡萄糖醛酸(u-doxyl gluchronide,1G)亦能激活AhR途径，在CKD患者的血浓度条件范围内，1S、IG可以抑制缺氧条件下缺氧诱导因子的活化，进而影响促红细胞生成素生成，加重肾性贫血。
4.5认知功能障碍AhR在中枢神经系统内表达广泛，尤其以大脑皮层，海马和小脑为主⑷。Adesse等［51J5］在研究中发现J S可通过激活AhR影响星型胶质细胞的氧化应激，并呈浓度相关性的影响星形胶质细胞中ROS的释放，致使神经元加速凋亡并进一步加重其神经元毒性。
5尿毒症毒素的非替代清除
目前，针对清除非透析患者PUBTS方面尚无规范、有效的指南。考虑CKD患者结肠部位因药物副作用、液体摄入较少及尿毒症毒素蓄积等多种因素影响导致肠道运输功能下降，发酵蛋白在CKD患者内发酵产生PUBTs，故目前利用口服AST-124、饮食控制及中药经结肠透析等方法是目前临床常用的手段，以减轻尿毒症症状皿43。
6AhR可能是中医药CKD的重要靶点⑺
既往研究发现［27］，随着CKD患者肾功能的下降，其血瘀、湿浊证候更加明显，并与血液IS含量呈正相关。中药可明显降低CKD患者血瘀、湿浊评分皿］，而包括黄苓素在内的多种中药有效成分已被证实是有效的AhR通路拮抗剂［5/，5］，对于增强胃肠道屏障功能、阻断以AhR异常激活相关的疾病起到了关键作用。
但相关研究仍有局限性，以大黄为例。大黄主破癥8积聚、留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，
通过其泻下排浊作用，可使“浊毒”通过肠源途径排出体外。临床研究表明®］，口服大黄制剂能有效降低尿毒症患者血清总IS水平，现代研究亦证实大黄制剂可作用于肠道黏膜，修复肠道固有紧密连接蛋白、降低通透性以减轻内毒素蓄积，可明显降低PUBTs含量。对于保护残余肾功能、改善CKD患者长期生存质量具有显著效果［37 41］。针对大黄延缓CKD进展的通路研究，已有研究表明MAPK、MMPs等是其中重要靶点［35］，但有关靶点的系统性研究较少，其机制研究多从临床经验及性味归经推导而来，包括AhR在内的靶点是否为延缓CKD进展的重要靶点，有待进一步研究。
7结语
AhR-UTs复合物是否为一种独立的、可以预测CKD患者肾损害机制目前尚未完全明确，而AhR能否作为中医药CKD的靶点，中药延缓CKD进展的重要靶点有哪些，尚未完全明确。我们如何做到衷中参西，多角度认识肠源性尿毒症毒素激活的芳香a受体途径在慢性肾脏病中的影响，并在已有的现代医学体系下，体现出中医药的理论优势，做到防治结合，将是在未来临床及科研工作者需要为之努力的方向。
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(收稿：2727-75-71修回：2727-73-04)
^檱**********************************************^檱作者-编者
-读者
数值修约书写要求
来稿时数据要求同一指标小数位数一致，一般按标准差的13确定位数，例如3.41±2.42，标准差的13为0.14，标准差波动在小数点后第一位，故应取小数点后第一位，写成3.6士2.4。又如5.41±2.06，标准差的1/3为2.49，故应取小数点后第二位，写成5.41±2.S6o过多的位数并无意义。但是在一系列数值并列时，
小数点后的位数应一致。例如在3.61±2.42、5.86±2.73、2.34±2.1这样一组数据中，第3组数据标准差0.15的1/3为7.06，在小数点后第二位，则这组数据均应修约到小数点后第二位，写成3.61士2.42、5.86士2.73、2.34±2.1。
本刊编辑部
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