达卡巴嗪原料药中Ｎ 亚硝基二甲胺和Ｎ 亚硝基二乙胺的
ＵＨＰＬＣ ＡＰＣＩ ＭＳ／ＭＳ方法的建立
陈卫１，贾昌平１，陈莉１，初虹２，王浩２，柳根元２，许明哲３
（１．苏州市药品检验检测研究中心，苏州２１５１０４；
２．苏州特瑞药业有限公司，苏州２１５１００；
３．中国食品药品检定研究院，北京１０２６２９）
摘要　目的：采用ＵＨＰＬＣ ＡＰＣＩ ＭＳ／ＭＳ法测定达卡巴嗪原料药中的Ｎ 亚硝基二甲胺（ＮＤＭＡ）和Ｎ 亚硝基二乙胺（ＮＤＥＡ），建立控制该药品遗传毒性杂质的方法。方法：采用ＫｉｎｅｔｅｘＦ５谱柱（３ｍｍ×１００ｍｍ，２ ６μｍ），流动相为０ １％甲酸溶液－甲醇，梯度洗脱，流速０ ４ｍＬ·ｍｉｎ－１，柱温４０℃，质谱离子化方式为ＡＰ ＣＩ，正离子模式，多重反应监测，检测离子对为ｍ／ｚ７５ １／５８ ０（ＮＤＭＡ），１０３ ０／４７ ０（ＮＤＥＡ）。结果：ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ在一定范围内线性关系良好（ｒ＞０ ９９０），检出限溶液浓度分别为０ ０３０３０、０ ００３７８７ｎｇ·ｍＬ－１，精密度、稳定性试验满足检测要求，回收率为９７～１１５％，ＲＳＤ均小于５％。结论：本文建立的方法准确、快速灵敏、专属性强，可用于控制达卡巴嗪原料药中遗传毒性
杂质ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ的含量。
关键词：达卡巴嗪；ＵＨＰＬＣ ＡＰＣＩ ＭＳ／ＭＳ；Ｎ 亚硝基二甲胺；Ｎ 亚硝基二乙胺
中图分类号：Ｒ９２１ ２  　文献标识码：Ａ  　文章编号：１００９－３６５６（２０２１）０１－００５１－０５
ｄｏｉ：１０ １９７７８／ｊ ｃｈｐ ２０２１ ０１ ０１０
ＥｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＮＤＭＡａｎｄＮＤＥＡｉｎｄａｃａｒｂａｚｉｎｅｂｙＵＨＰＬＣ ＡＰＣＩ ＭＳ／ＭＳ
ＣＨＥＮＷｅｉ１，ＪＩＡＣｈａｎｇｐｉｎｇ１，ＣＨＥＮＬｉ１，ＣＨＵＨｏｎｇ２，ＷＡＮＧＨａｏ２，
ＬＩＵＧｅｎｙｕａｎ２，ＸＵＭｉｎｇｚｈｅ３
（１．ＳｕｚｈｏｕＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，Ｓｕｚｈｏｕ２１５１０４，Ｃｈｉｎａ；
２．ＳｕｚｈｏｕＴｅｒｕｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｕｚｈｏｕ２１５１００，Ｃｈｉｎａ；
３．ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｆｏｒＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０２６２９，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓｏｆＮＤＭＡａｎｄＮＤＥＡｉｎｔｈｅａｃｔｉｖｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｏｆｄａｃａｒｂａｚｉｎｅｂｙＵＨＰＬＣ ＡＰＣＩ ＭＳ／ＭＳ Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅｔｅｓｔｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｉｎＫｉｎｅｔｅｘＦ５ｃｏｌｕｍｎ（３ｍｍ×１００ｍｍ，２ ６μｍ）ｕｎｄｅｒｔｈｅｇｒａｄｉｅｎｔｅｌｕｔｉｏｎｏｆ０ １％ｆｏｒｍｉｃａｃｉｄｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅＡ）ａｎｄｍｅｔｈａｎｏｌ（ｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅＢ） Ｔｈｅｆｌｏｗｒａｔｅｗａｓ０ ４ｍＬ·ｍｉｎ－１，ａｎｄｔｈｅｃｏｌｕｍｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｗａｓ４０℃ ＴｈｅｉｏｎｉｚａｔｉｏｎｍｏｄｅｏｆｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙｗａｓＡＰＣＩｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅｉｏｎｍｏｄｅ，ａｎｄｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｗａｓｃｏｎｄｕｃ ｔｅｄｉｎＭＲＭｓｃａｎｍｏｄｅｂｙｔｈｅｅｘｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄｍｅｔｈｏｄ Ｔｈｅｉｏｎｐａｉｒｓｗｅｒｅｍ／ｚ７５ １／５８ ０ｆｏｒＮＤＭＡａｎｄｍ／ｚ１０３ ０／４７ ０ｆｏｒＮＤＥＡ Ｒｅ
ｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｓｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆＮＤＭＡａｎｄＮＤＥＡｗａｓｖａｌｉｄａｔｅｄ Ｔｈｅｌｉｎｅａｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｉｎｔｈｅｌｉｎｅａｒｒａｎｇｅｗａｓｇｏｏｄ（ｒ＞０ ９９０） Ｔｈｅｌｉｍｉｔｓｏｆｄｅｔｅｃｔｉｏｎｗｅｒｅ０ ０３０３０ａｎｄ０ ００３７８７ｎｇ·ｍＬ－１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔｈｅｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｓｕｌｔｓｍｅｔｔｈｅｃｒｉｔｅｒｉａ，ｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｒａｔｅｗａｓ
　第一作者简介：陈卫，副主任药师；研究方向：药品质量标准与方法。Ｔｅｌ：１３６１６２１２９２８；Ｅ ｍａｉｌ：ｆｌｏｎｅ＠１６３ ｃｏｍ
通讯作者简介：许明哲，主任药师；研究方向：药品质量控制与评价。Ｔｅｌ：０１０ ５３８５２５０６；Ｅ ｍａｉｌ：ｘｕｍｉｎｚｈｅ＠ｎｉｆｄｃ ｏｒｇ ｃｎ
９７％－１１５％，ａｎｄａｌｌｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｓｔａｎｄａｒｄｄｅｖｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｌｅｓｓｔｈａｎ５％ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｅｔｈｏｄｉｓａｃｃｕｒａｔｅ，ｒａｐｉｄ，ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃ ＩｔｃａｎｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓｏｆＮＤＭＡａｎｄＮＤＥＡｉｎＡＰＩｏｆＤａｃａｒｂａｚｉｎｅ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ；ＵＨＰＬＣ ＡＰＣＩ ＭＳ／ＭＳ；ＮＤＭＡ；ＮＤＥＡ  达卡巴嗪是一种具有直接细胞毒作用的抗肿瘤药物，主要用于黑素瘤、软组织瘤、恶性淋巴
瘤等［１］。在达卡巴嗪的生产或储存过程中可能由
原料带入或降解产生Ｎ 亚硝基二甲胺（ＮＤＭＡ）和Ｎ 亚硝基二乙胺（ＮＤＥＡ）这两种遗传毒性杂质。现
根据《化学药物杂质研究技术指导原则》［２ ３］
和ＩＣＨ相关规定［４ ６］，并参考有关文献［７］
，采用ＬＣ ＭＳ／ＭＳ
法来测定了达卡巴嗪中的Ｎ 亚硝基二甲胺和Ｎ 亚硝基二乙胺，可为达卡巴嗪的遗传毒性杂质限度标准的制定提供依据。１　实验与试药１ １　仪器
ＥｘｉｏｎＬＣＴＭ
ＡＤＵＨＰＬＣ，ＳＣＩＥＸ公司；ＴＲＩＰＬＥ
ＱＵＡＤ５５００质谱仪，ＳＣＩＥＸ公司；ＫＱ ３００ＤＡ型数据超声波清洗器，昆山超声仪器公司；ＸＳ１０５ＤＵ电子天平，ＭＥＴＴＬＥＲＴＯＬＥＤＯ公司；ＴＧ１６Ｂ高速离心机，ＫａｉＴ公司；Ｍｉｌｌｉ Ｑ纯水系统，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公司。１ ２　试药
ＮＤＭＡ对照品（ＴＣＩ公司，批号：ｂ２０００７，纯度１００ ０％）；ＮＤＥＡ对照品（ＴＣＩ公司，批号：ｂ２０００８，纯度１００ ０％）；达卡巴嗪原料药（苏州立新制药有限公司，批号：Ｃ０２ ２０１８１１０２）；甲醇、乙腈和甲酸（均为Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ公司，质谱纯）。２种化合物结构式见图１
。
图１　２种化合物结构式（左ＮＤＭＡ，右ＮＤＥＡ）
Ｆｉｇ １Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｆｏｒｍｕｌａｓｏｆｔｗｏｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ｌｅｆｔＮＤＭＡ，ｒｉｇｈｔＮＤＥＡ）
２　方法与结果２ １　谱条件
ＫｉｎｅｔｅｘＦ５谱柱（３ｍｍ×１００ｍｍ，２ ６μｍ）；流动相：Ａ为０ １％甲酸溶液、Ｂ为甲醇；流速：
０ ４ｍＬ·ｍｉｎ－１
；柱温：４０℃；进样体积：２０μＬ；洗脱
梯度程序：０～５ｍｉｎ，３％Ｂ；８～１０ｍｉｎ，９５％Ｂ；１１～１４ｍｉｎ，３％Ｂ。２ ２　质谱条件
大气压化学电离正离子模式（ＡＰＣＩ＋
）；气帘气：
２０６ ８ｋＰａ；雾化电流：３μＡ；毛细管温度：３５０℃；雾化气压力：３１０ ３ｋＰａ；碰撞气：５５ｋＰａ；射入电压：１０Ｖ；采集模式：ＭＲＭ（质谱双通道多重反应监测模式，表现为“分子离子／碎片离子”，简称ＭＲＭ）（见表１）。
表１　２种化合物检测质谱参数
Ｔａｂ １　Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔｗｏｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）
ＮＤＭＡＮＤＥＡＭＲＭ７５ １／５８ ０
１０３ ０／４７ ０
ＤｗｅｌｌＴｉｍｅ（ｍｓ）
１００１００ＤＰ（Ｖ）２０４０ＣＥ（Ｖ）１６２３ＣＸＰ（Ｖ）
１２
１２
２ ３　试液的制备２ ３ １　对照品溶液
精密称取ＮＤＭＡ对照品约３０ｍｇ，ＮＤＥＡ对照品约８ｍｇ，置同一２０ｍＬ量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取该溶液０ １ｍＬ至１０ｍＬ量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；再精密量取０ １ｍＬ至１０ｍＬ量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得混合对照品储备溶液。
精密量取混合对照品储备液０
１ｍＬ置１０ｍＬ的量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得ＮＤＭＡ，
ＮＤＥＡ浓度分别为１ ５、０ ４ｎｇ·ｍＬ－１
的混合对照品
溶液。
２ ３ ２　供试品溶液
取供试品约１ｇ，精密称定，置１０ｍＬ量瓶中，加入甲醇约５ｍＬ，涡旋１ｍｉｎ，超声２０ｍｉｎ，
放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，静置５ｍｉｎ，取上清液于离心管
中，５０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０ｍｉｎ，精密量取上清液
０ ５ｍＬ和水４ ５ｍＬ于离心管中，涡旋１ｍｉｎ，超声
１０ｍｉｎ，５０００ｒ·ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ，取上清液用０ ２２μｍ滤膜过滤，取滤液，即得供试品溶液。２ ４　方法学验证２ ４ １　专属性
取空白溶液、混合对照品溶液、供试品溶液，分别进样分析。结果可见在空白溶液谱图中，ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ出峰位置均无干扰，对照品峰形良好（见图２～７）
。
图２　空白溶液７５ １／５８ ０通道ＭＲＭ谱图
Ｆｉｇ ２　７５ １／５８ ０ｃｈａｎｎｅｌＭＲＭｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｂｌａｎｋｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ
图３　空白溶液１０３ ０／４７ ０通道ＭＲＭ谱图
Ｆｉｇ ３　１０３ ０／４７ ０ｃｈａｎｎｅｌＭＲＭｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｂｌａｎｋｓｏ ｌｕｔｉｏ
ｎ
图４　对照品溶液７５ １／５８ ０通道ＭＲＭ谱图
Ｆｉｇ ４　７５ １／５８ ０ｃｈａｎｎｅｌＭＲＭｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
２ ４ ２　标准曲线
精密量取“２ ３ １”项下混合对照品储备溶液适量，加甲醇稀释制成最终浓度分别为２ ２５８３、
１ ８０６６、１ ５０５５、１ ２０４４、０ ７５２８ｎｇ·ｍＬ
－１
（ＮＤＭＡ）；０ ６０６１、０ ４８４９、０ ４０４１、０ ３２３３、
０ ２０２０ｎｇ·ｍＬ－１
（ＮＤＥＡ）的系列标准溶液，以峰
面积（Ｙ）对浓度（Ｘ）进行线性拟合，计算线性方程和相关系数（见表２
）。结果显示在０ ７５２８～２ ２５８３ｎｇ·ｍＬ－１（ＮＤＭＡ），０ ２０２０～０ ６０６１ｎｇ·ｍＬ
－１（ＮＤＥＡ）范围内，各待分析物均有良好的线性关系（ｒ＞０ ９９０）
。
图５　对照品溶液１０３ ０／４７ ０通道ＭＲＭ谱图
Ｆｉｇ ５　１０３ ０／４７ ０ｃｈａｎｎｅｌＭＲＭｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ
图６　代表性供试品溶液的７５ １／５８ ０通道ＭＲＭ谱图Ｆｉｇ ６　７５ １／５８ ０ｃｈａｎｎｅｌＭＲＭｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｒｅｐｒｅｓｅｎｔａ ｔｉｖｅｓａｍｐｌ
ｅ
图７　代表性供试品溶液的１０３ ０／４７ ０通道ＭＲＭ谱图Ｆｉｇ ７　１０３ ０／４７ ０ｃｈａｎｎｅｌＭＲＭｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｏｆｒｅｐｒｅ ｓｅｎｔａｔｉｖｅｓａｍｐｌｅ
２ ４ ３　检出限和定量限
取混合对照品溶液用阴性供试品溶液逐级稀释后进样测定，分别以３ ３、１０倍信噪比时对应的各标准溶液浓度为检出限及定量限，计算结果见表２。
表２　２种化合物的线性范围、线性方程、相关系数、检出限和定量限reactive是什么药
Ｔａｂ ２　Ｔｈｅｌｉｎｅａｒｒａｎｇｅ，ｌｉｎｅａｒｅｑｕａｔｉｏｎ，ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，ＬＯＤａｎｄＬＯＱｏｆｔｈｅｔｗｏｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）线性范围
（
ｌｉｎｅａｒｒａｎｇｅ）／（ｎｇ·ｍＬ－１
）
线性方程（ｅｑｕａｔｉｏｎ）ｒＬＯＤ／
（ｎｇ·ｍＬ－１
）
ＬＯＱ／
（ｎｇ·ｍＬ－１
）
ＮＤＭＡ０ ７５２８～２ ２５８３Ｙ＝３６０７９Ｘ－４１４９０ ９９２５０ ０３０３００ １０６０ＮＤＥＡ
０ ２０２０～０ ６０６１
Ｙ＝７２４９９Ｘ－８０３
０ ９９５１
０ ００３７８７
０ ０１６４５
２ ４ ４　准确度和精密度
以检测结果阴性的样品为基质，进行加标回收率测定。称取达卡巴嗪原料药１ｇ，置１０ｍＬ容量瓶中，平行９份，分别加入混合对照品储备溶液０ ５、１、１ ５ｍＬ，余下按“２ ３ ２”项下供试品溶液的制备，进样，测定。分别计算该溶液的待分析物质的含量，以评价该方法的准确度（见表３）。
精密度测定以浓度分别为１ ５ｎｇ·ｍＬ－１（ＮＤＭＡ），０ ４ｎｇ·ｍＬ－１（ＮＤＥＡ）的对照品溶液，连续进样６次，测定，计算２种待测物的谱保留时间和质谱响应信号，分别计算其均值以及相对标准偏（ＲＳＤ），结果可见精密度良好（见表４）。
表３　回收率的试验结果（ｎｇ·ｍＬ－１，ｎ＝９）Ｔａｂ ３　Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｒｅｃｏｖｅｒｙｔｅｓｔ
化合物浓度
（ｃｏｍｐｏｕｎｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
ＮＤＭＡＮＤＥＡ
０ ７５２８１ ５０５５２ ２５８３０ ２０２００ ４０４１０ ６０６１
平均回收率（ａｖｅｒａｇｅｒｅｃｏｖｅｒｙ）／％１０９ ８１０８ ９１１４ ７９９ ７１００ ６９７ ３ＲＳＤ／％４ １１ ３１ ６２ ６４ ４２ ６
表４　精密度的试验结果（ｎ＝６）
Ｔａｂ ４　Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｐｒｅｃｉｓｉｏｎｔｅｓｔ
化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）平均保留时间
（ｍｅａｎｔＲ）／ｍｉｎ
ＲＳＤ／
％
含量平均峰面积
（ａｖｅｒａｇｅｐｅａｋａｒｅａ）
ＲＳＤ／
％
ＮＤＭＡ２ ３７０ １７４６９６６７ １２ＮＤＥＡ７ ８４０ ００２７８０１７ ７２
２ ４ ５　稳定性
取混合对照品溶液置于－５℃，分别于０、４、８、１０、１２ｈ取出进样测定，计算各组分的响应值，结果显示稳定性良好。
２ ５　样品测定
分别按“２ ３ ２”项下方法处理３批样品（Ｃ０２ ２０２００４０５、Ｃ０２ ２０２００４０６、Ｃ０２ ２０２００４０７），依法测定，进样分析。结果显示，ＮＤＭＡ、ＮＤＥＡ均未检出。
３　讨论
近年来，化学药中的毒性杂质引起了持续关注，Ｎ 亚硝基化合物是其中一大类，具有很强的致癌毒性，致畸致突变性和对肝脏、肺等许多组织器官的急性毒性，ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ的存在范围广，研究报道较多。缬沙坦原料药事件导致了多种化学药中的毒性杂质的研究，现在，多国药品管理机构（ＦＤＡ和ＥＭＡ）提出了对ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ的限度要求，ＮＤＭＡ限度为９６ ０ｎｇ·ｄ－１，ＮＤＥＡ限度为２６ ５ｎｇ·ｄ－１［８ ９］。
本实验采用ＬＣ ＭＳ／ＭＳ法用于方法开发，因为ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ都是小分子（分子量＜１０５），质谱采集图谱中背景干扰较大，因此本实验采用ＭＲＭ模式，有效减少了干扰，提高了检测灵敏度。由于样品溶液中主成分的浓度较高，本研究采用柱后切换阀，仅限定１ ５～３ ５ｍｉｎ，７ ０～９ ０ｍｉｎ的物质进入离子源，防止高浓度样品进入造成离子源污染，同时也提高了仪器的灵敏度。本实验所建立的方法适用于达卡巴嗪原料药分析，是否也适用于其他药物的ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ检测，则需要重新考查方法的专属性、检测限、线性范围等指标。
本实验对３批达卡巴嗪原料药的分析结果显示，ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ的含量均低于ＦＤＡ和ＥＭＡ的限度要求，证明是安全的。本实验利用超高效液相谱 质谱法（ＵＰＬＣ ＡＰＣＩ ＭＳ／ＭＳ）建立了达卡巴嗪原料药中的ＮＤＭＡ和ＮＤＥＡ的分析方法，结果表明该方法快捷、专属性好、灵敏度高，满足化学药中痕量的毒性杂质的检测需求，可推荐应用于达卡巴嗪原料药生产过程控制的质量标准。
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ＪＩＡＮＧＬＨ，ＨＡＮＪ，ＺＨＥＮＧＲ，ｅｔａｌ．ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＮ ｄｉｍｅ ｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅｉｎｆｏｏｄｂｙｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃｃｈｅｍｉｃａｌｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．ＳｈａｎｇｈａｉＪＰｒｅｖｅｎｔＭｅｄ，２０１９，３１（６）：４２７
［８］　ＴｈｅＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄａｎｄｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ＦＤＡｐｒｅｓｅｎｔｓｉｎｔｅｒｉｍｌｉｍ ｉｔｓｏｆｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅｓｉｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙｍａｒｋｅｔｅｄＡＲＢｓ［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１８ １２ １９）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｒｕｇＳａｆｅｔｙ／ｕｃｍ６１３９１６．ｈｔｍ［９］　ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄ
ｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙ Ｓａｒｔａｎｍｅｄｉｃｉｎｅｓ：ｃｏｍｐａｎｉｅｓｔｏｒｅ ｖｉｅｗｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｅｓｔｏａｖｏｉｄｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅｉｍｐｕ ｒｉｔｉｅｓ［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１９ １ ３１）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ ｅｍａ ｅｕｒｏｐａ ｅｕ／ｅｎ／ｎｅｗｓ／ｓａｒｔａｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｃｏｍｐａｎｉｅｓ ｒｅｖｉｅｗ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ
ａｖｏｉｄ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ
（收稿日期：２０２０ １２ ３０）

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