药物临床观察托法替布与益赛普分别联合甲氨蝶呤难治性类风湿
关节炎的疗效及安全性分析
罗寰，张霞，冯娅娆，赵悦，任占芬，杨金良，郑学军
摘要：目的探究托法替布与肿瘤坏死因子（TNF）-α受体拮抗剂益赛普分别联合甲氨蝶呤难治性类风湿
关节炎（RRA）疗效及安全性。方法采用随机数字表法将60例RRA患者分为A组、B组和C组，每组20例。A组采
用枸橼酸托法替布（5mg）联合甲氨蝶呤（10mg），B组单用益赛普（25mg），C组采用益赛普（25mg）联合甲
氨蝶呤（10mg）。比较各组临床疗效、临床症状、病情活动指标、炎性因子及不良反应情况。结果后，A组
临床有效率明显高于B组（P＜0.05），但A组与C组、B组与C组临床疗效指标的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
后3组患者关节压痛数、关节肿胀数、血沉（ESR）、类风湿因子（RF）、C-反应蛋白（CRP）、血清白细胞介素（IL）-6、IL-1β及IL-17水平均前降低，其中A组关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、ESR、RF、CRP、IL-6、IL-1β及IL-17水平均低于B组、C组，C组晨僵时间、ESR、RF、CRP、IL-6、IL-1β及IL-17水平低于B组（P＜0.05）。期间3组的不良反应发生率差异无统计学意义（P=1.000）。结论托法替布联合甲氨蝶呤RRA疗效显著，在临床症状改善、病情活动指标控制及炎性因子水平抑制方面优于单用益赛普和益赛普联合甲氨蝶呤，且安全性良好。
关键词：关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；受体，肿瘤坏死因子，Ⅱ型；托法替布；疗效；安全性
中图分类号：R593.22文献标志码：A DOI：10.11958/20212650
Efficacy and safety analysis of tofacitinib and yisaipu combined with methotrexate in the
treatment of refractory rheumatoid arthritis
LUO Huan,ZHANG Xia,FENG Yarao,ZHAO Yue,REN Zhanfen,YANG Jinliang,ZHENG Xuejun Department of Rheumatology,the First Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou075000,China
Abstract:Objective To explore the effect and safety of tofacitinib and tumor necrosis factor-αreceptor an
tagonist (yisaipu)combined with methotrexate in the treatment of refractory rheumatoid arthritis(RRA).Methods According to random number table method,60patients with RRA were divided into the group A,the group B and the group C,20cases in each group.The group A was treated with citrate tofacitinib(5mg)and methotrexate(10mg),the group B was treated with yisaipu(25mg),and the group C was treated with yisaipu(25mg)and methotrexate(10mg).The clinical curative effects, clinical symptoms,disease activity indexes,inflammatory factors and adverse reactions were compared between different groups.Results After treatment,the clinical effective rate was significantly higher in the group A than that in the group B (P＜0.05).However,there were no significant differences in indexes of clinical curative effect between the group A and the group C,and between the group B and the group C(P＞0.05).After treatment,joint tenderness,joint swelling,levels of erythrocyte sedimentation rate(ESR),rheumatoid factor(RF),C-reactive protein(CRP),serum interleukin(IL)-6,IL-1βand IL-17were significantly decreased compared with before treatment in the three groups(P＞0.05).The number of joint tenderness and joint swelling,morning stiffness time,levels of ESR,RF,CRP,IL-6,IL-1βand IL-17were lower in the group A than those in the group B and the group C.The morning stiffness time,levels of ESR,RF,CRP,IL-6,IL-1βand IL-17were lower in the group C than those in the group B(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions during treatment between the three groups(P＞0.05).Conclusion Tofacitinib combined with methotrexate has significant
efficacy in the treatment of RRA,which is superior to yisaipu alone or yisaipu combined with methotrexate in clinical symptom improvement,disease activity index control and inflammatory factor level inhibition,with good safety.
Key words:arthritis,rheumatoid;Methotrexate;receptors,tumor necrosis factor,typeⅡ;Tofacitinib;curative effect; safety
基金项目：河北省卫健委科研基金项目（20211727）
作者单位：河北北方学院附属第一医院风湿免疫科（邮编075000）
作者简介：罗寰（1983），女，主治医师，主要从事类风湿关节炎的发病及方面研究。E-mail：*******************
类风湿关节炎（RA）是以慢性、进展性滑膜炎为主要病理改变的自身免疫性疾病，具有病情反复发作的特点，严重者将导致关节的破坏和关节功能的丧失［1-2］。临床有一部分患者经过传统的改善病情的抗风湿药（DMARDs）后，病情不能缓解或者无应答，称之为难治性类风湿性关节炎（RRA）［3-4］。临床急需有效的药物方案以降低致残率，提高其生活质量。研究发现，Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）信号通路涉及自身免疫性疾病的发病机制，对RA相关细胞的促炎活性有
调控作用［5-6］。托法替布是酪氨酸激酶JAK1和JAK3的抑制剂，其起效快、生物利用度高、给药方便，对甲氨蝶呤反应不佳或不耐受的中重度活动性RA成人患者的疗效确切［7-8］。目前，在临床上少见托法替布联合甲氨蝶呤RRA的疗效和安全性报道。基于此，本研究将探究托法替布联合甲氨蝶呤，对比其他生物制剂（肿瘤坏死因子α受体拮抗剂）单药或联合甲氨蝶呤方案的疗效及安全性，以期为RRA的临床用药提供依据。
1资料与方法
1.1一般资料本研究为前瞻性随机对照试验。选取2019年6月—2020年6月诊断为RRA患者60例，采用随机数字表法随机分为A组、B组和C组，每组20例。3组患者年龄、性别比例、病程比较差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。
1.2纳入标准与排除标准纳入标准：患者符合2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿联盟关于类风湿性关节炎的分类诊断标准［9］；经非甾体类抗炎药和2种以上DMARDs超过6个月或者1种DMARDs超过1年、病情仍处于活动状态；年龄≥18周岁。排除标准：有严重心、肝、肾等重要脏器功能不全；合并血液、内分泌系统病变及恶性肿瘤病史；有胃肠道出血及十二指肠溃疡疾病者；结核、乙型病毒性肝炎及其他严重感染；妊娠、哺乳期妇女或正在备孕者。本研究已通过医院伦理委员会审批（批准号：K2020249），患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。
1.3方法A组采用枸橼酸托法替布联合甲氨蝶呤，口服枸橼酸托法替布片（商品名：尚杰；由Pfizer Manufacturing
Deutschland GmbH生产，注册证号H20181078；规格：5mg×28片）5mg，每日2次，甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司，国药
准字H31020644，规格：2.5mg×16片）10mg，每周1次。B组单用生物制剂，皮下注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名：益赛普，上海中信国健药业有限公司，国药准字S2*******。规格：12.5mg）25mg，每周2次。
C组采用益赛普联合甲氨蝶呤，皮下注射益赛普25mg，每周2次，口服甲氨蝶呤10mg，每周1次。3组疗程均为3个月。
1.4观察指标比较3组患者前后的临床症状（关节压痛、关节肿胀、晨僵时间），病情活动指标［血沉（ESR）、类风湿因子（RF）、C-反应蛋白（CRP）］，炎性因子［白细胞介素（IL）-6、IL-1β和IL-17］及不良反应情况（呼吸道感染、恶心呕吐、皮肤瘙痒、皮肤红肿等）。临床疗效评定采用美国风湿病学会（ACR）标准，ACR20标准为肿胀及触痛的关节数减少≥20%，且下述指标中有3个改善≥20%：受试者评估的疼痛视觉模拟评分（VAS）、受试者评估的基本总体VAS评分、医务人员评估的基本总体VAS评分、日常生活能力问卷及ESR 或CRP；ACR50、ACR70则表示相应的改善程度≥50%、≥
70%［10］。采用酶联免疫吸附法检测血清IL-6、IL-1β和IL-17水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
1.5统计学方法采用SPSS19.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，2组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用SNK-q法；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.13组患者临床疗效比较后，3组患者ACR20、ACR50、ACR70比较差异有统计学意义（P＜0.05），其中A组ACR20、ACR50、ACR70明显高于B 组（P＜0.017），但A组与C组、B组与C组临床疗效指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。
2.23组患者临床症状改善情况比较前3组患者关节压痛数、关节肿胀数及晨僵时间的比较差异无统计学意义（P＞0.05）；后，A组和C组关节压痛数、关节肿胀数及晨僵时间较同组前均降低，B组关节压痛数和关节肿胀数较同组前均降低（P＜0.05），且A组关节压痛数、关节肿胀数及晨僵时间均低于B组、C组，C组晨僵时间低于B组（P＜0.05），见表3。
组别A组B组C组χ2或F 年龄（岁）
45.65±8.42
45.95±6.87
46.35±8.93
0.037
性别（男/女）
11/9
10/10
12/8
0.404
病程（a）
5.45±1.15
6.10±1.62
6.25±1.33
1.898
Tab.1Comparison of general data between the
three groups
表13组患者一般资料的比较
均P＞0.05；表中数据以x±s或例表示。组别
A组
B组
C组
χ2n
20
20
20
ACR20
16（80.0）
8（40.0）a
11（55.0）
6.720＊
ACR50
11（55.0）
3（15.0）a
6（30.0）
7.350＊
ACR70
6（30.0）
0a
2（10.0）
7.408＊
Tab.2Comparison of clinical curative effect between the
three groups
表23组患者临床疗效的比较［例（%）］＊P＜0.05；a与A组比较，P＜0.05。
2.33组患者ESR 、RF 及CRP 比较前3组患
者ESR 、RF 及CRP 的比较差异无统计学意义（P ＞0.05）；后，3组ESR 、RF 及CRP 较同组前均降低（P ＜0.05），且A 组ESR 、RF 及CRP 均低于B 组和C 组，C 组ESR 、RF 及CRP 低于B 组（P ＜0.05），见表4。
2.43组患者血清炎性因子水平比较前3组患者血清IL-6、IL-1β及IL-17水平比较差异无统计学意义（P ＞0.05）；后，3组IL-6、IL-1β及IL-17水平较同组前均降低（P ＜0.05），且A 组IL-6、IL-1β及IL-17水平均低于B 组和C 组，C 组IL-6、IL-1β及IL-17水平低于B 组（P ＜0.05），见表5。2.53组患者不良反应情况的比较期间，A 组出现1例呼吸道感染，B 组出现1例皮肤瘙痒，C 组出现1例恶心呕吐和1例皮肤红肿，3组不良反应发生率差异无统计学意义（Fisher 精确检验法P =1.000）。3组患者均为轻度不良反应，予对症处理后缓解。
3讨论
RA 是风湿免疫科最常见的疾病，在我国内地
RA 的患病率为0.2%~0.4%［11］。目前，RA 的药物包括传统的非甾体抗炎药、激素、DMARDs 等，大部分患者在接受上述一种或多种药物联合后病情可得到缓解，但RRA 患者对上述药物无应答［12-13］。RA 是一种异质性较强的疾病，其发病机制仍不完全清楚。目前常用的DMARDs 主要为：（1）传统合成DMARDs （csDMARDs ），包括甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤、柳氮磺砒啶、环孢素等。
（2）生物类DMARDs （bDMARDs ），包括各种类型的肿瘤坏死因子（TNF ）-α受体拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6受体抑制剂托珠单抗、抗B 细胞利妥昔单抗等。（3）靶向合成DMARDs （tDMARDs ），如托法替布、巴瑞替尼、乌帕西替尼等［14-16］。
JAKs 是一类胞内酶，主要通过配对的JAKs （如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK2/JAK2）传递来自细胞膜上细胞因子或生长因子受体的信号，激活下游STATs ，从而参与细胞的增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等多个重要的生物学过程［17］。JAKs 是炎性细胞因子信号传导中枢蛋白，RA 患者关节滑膜组织中JAKs 水平显著增高［18］。托法替布是JAK/STAT 信号通路的抑制剂，通过抑制或阻断细胞内的
组别A 组B 组C 组F
IL-6
前39.61±6.9541.09±7.7240.26±8.860.177
后21.34±3.8535.54±4.63a 25.77±4.69ab 54.367＊＊
t
10.284＊＊2.757＊6.464＊＊
IL-1β
前20.60±3.7421.54±4.63
22.77±4.691.237后
9.81±1.9314.44±2.89a
12.53±2.41ab 53.477＊＊
t
11.466＊＊
5.818＊＊8.685＊＊
IL-17
前18.11±3.2519.44±3.4817.95±3.311.197
后
7.31±1.8611.96±2.31a 9.82±2.52ab
61.707＊＊
t
12.898＊＊8.009＊＊8.740＊＊
Tab.5Comparison of serum levels of inflammatory factors between the three groups
表53组患者血清炎性因子水平的比较
（n =20，ng/L ，x ±s ）＊
P ＜0.05，＊＊P ＜0.01；a 与A 组比较，b
与B 组比较，P ＜0.05。
组别A 组B 组C 组F
ESR （mm/1h ）
前66.99±14.6866.28±13.2474.81±18.941.793
后33.57±6.18
52.79±7.75a 46.49±11.12ab 25.958＊＊
t
9.384＊＊3.932＊＊5.767＊＊
RF （IU/mL ）
前157.76±18.41153.90±15.71152.56±16.22
0.515
后51.50±8.66
90.73±13.37a
72.51±10.35ab 64.077＊＊
t
23.357＊＊13.694＊＊18.606＊＊
CRP （mg/L ）
前50.38±11.64
52.36±9.9750.75±9.480.205后14.70±5.12
39.60±10.84a
24.63±7.46ab 42.284＊＊
t
12.548＊＊
3.875＊＊9.683＊＊
Tab.4
Comparison of ESR,RF and CRP between the three groups
表4
3组患者ESR 、RF 及CRP 比较
（n =20，
x ±s ）＊＊
P ＜0.01；a 与A 组比较，b 与B 组比较，P ＜0.05。
组别A 组B 组C 组F
关节压痛数（个）
前9.30±2.209.60±3.039.10±2.450.190
后4.80±1.51
6.90±2.22a 6.95±2.21a
7.472＊＊t
7.542＊＊3.215＊＊2.914＊
关节肿胀数（个）
reactive是什么药前11.90±3.1012.45±2.8611.00±3.261.131
后5.30±1.26
9.00±2.47a 8.80±2.00a 22.227＊＊t
8.821＊＊4.083＊＊
2.572＊晨僵时间（min ）
前54.20±18.1953.05±16.0055.25±15.210.089
后30.60±7.32
49.70±11.82a 38.65±8.79ab
20.392＊＊t
5.383＊＊0.753
4.226＊＊Tab.3Comparison of clinical symptoms between the three groups
表33组患者临床症状的比较
（n =20，
x ±s ）＊
P ＜0.05，＊＊P ＜0.01；a 与A 组比较，b 与B 组比较，P ＜0.05。
信号通路，减少细胞因子和各种炎性因子的产生；已于2012年被美国食品药品监督管理局批准用于RA 的［19］。研究表明，托法替布、乌帕西替尼、菲戈替尼等5种JAKs抑制剂，单药用于RA的均有一定的有效性和安全性［20］。Cohen等［21］对服用托法替布的RA患者进行长达9.5年的安全性分析，发现托法替布RA疗效确切，且安全性稳定。RA患者经确诊后首选csDMARD，但相当一部分患者对csDMARD反应不佳，对于此类患者，建议使用一种csDMARD联合一种bDMARD，或一种csDMARD 联合一种tDMARD进行。甲氨蝶呤是RA的基础药物，它是抗叶酸类抗肿瘤药，该药
通过抑制叶酸还原为二氢叶酸，可阻止嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，发挥免疫抑制作用，可诱导T细胞凋亡，抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子，降低
ESR，抑制炎性细胞的增值，促使其凋亡，进而控制疾病进展［22］。生物制剂益普赛是通过阻断TNF-α与其受体结合来降低TNF-α活性，从而对RA起到抗炎作用［23］。本研究发现，相比益赛普单药或益赛普联合甲氨蝶呤方案的疗效及安全性，托法替布联合甲氨蝶呤在临床症状改善、病情活动指标控制及血清炎性因子水平抑制方面优于单用益赛普和益赛普联合甲氨蝶呤。这可能是因为托法替布可阻断JAK/STAT信号通路，直接减少下游多种炎性细胞因子的合成，与甲氨蝶呤联用可解决部分患者无应答或者不耐受的现象。甲氨蝶呤可与多种DMARDs药物联合RA，但易出现胃肠道不适、肝功能受损等不良反应。本研究结果显示，托法替布联合甲氨蝶呤的不良反应较少，究其原因可能是托法替尼作为一种口服的小分子化合物，与生物制剂的静脉或者皮下使用方案比较，患者长期使用的接受度高，同时避免了注射给药带来的皮肤刺激及静脉炎等不良反应。
综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤RRA疗效显著，在临床症状改善、病情活动指标控制及血清炎性因子水平抑制方面优于单用益赛普或益赛普联合甲氨蝶呤，且安全性良好。但本研究病例均来源于同一医院，后续将联合多中心，设计大样本的前瞻性研究，继续优化RRA的方案和效果。
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（2021-11-28收稿2022-02-17修回）
（本文编辑胡小宁）
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