恩替卡韦联合瑞舒伐他汀慢性乙型病毒性肝炎合并高脂血症的效果
目的 探讨恩替卡韦（ETV）联合瑞舒伐他汀慢性乙型肝炎（CHB）合并高脂血症的效果。方法 选取我院2013年1月～2014年1月收治的CHB合并高脂血症患者60例，随机分为观察组和对照组，每组各30例。对照组给予ETV，观察组采用ETV联合瑞舒伐他汀，疗程48周。在前后的各个时间点检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、乙肝病毒DNA定量（HBV-DNA）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白C（LDL-C）和C-反应蛋白（CRP）并进行比较。结果 两组后HBV-DNA、ALT、CRP均有改善，其中组的ALT、TC、TG、LDL-C的改善明显优于对照组（P＜0.05），两组后的HBV-DNA水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组均无严重的不良反应。结论 ETV联合瑞舒伐他汀可明显改善CHB合并高脂血症的患者的ALT、CRP水平，且明显降低血脂水平，不良反应少。
[Abstract] Objective To inestigate the therapeutic efficacy of Entecavir （ETV） combined with Rosuvastain in patients of chronic hepatitis B （CHB） with hyperlipidemia. Methods 60 subjects of CHB with hyperlipidemia were continually accepted according to the inclusion criteria in our hospital from January 2013 to January 2014. All were randomly assigned into t
he control group （n=30） was treated with ETV for 48 weeks， and study group （n=30） were treated with ETV combined Rosuvastain for 48 weeks. The serum ALT， HBV-DNA， TG， TC and the C-reactive protent（CRP） at the onset and ending of treatment were compared. Results The serum ALT， HBV-DNA， CRP of the two groups were improved significantly after treatment （P＜0.05）. There was statistical significance in serum ALT， TG， TC， LDL-C， CRP between the two groups after treatment， but no significance in the level of HBV-DNA（P>0.05）. There were no serious adverse reactions. Conclusion For chronic hepatitis B complicated with hyperlipidemia， Entecaviar combined with Rosuvastain is effective and improves the serum ALT， CRP and LDL-C level significantly. No serious adverse ractions.
[Key words] Entecavir； Rosuvastain； Chronic hepatitis B； Hyperlipidemia； C-reactive protein； ALT
慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝細胞炎症性疾病。HBV感染呈世界性流行，但在不同地区HBV感染各异。据世界卫生组织报道，全球约20亿人
曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，15%～40%的慢性感染者可发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，每年约有80万人死于HBV感染所致的肝硬化和肝细胞癌[1]。我国乙肝发病率约80/10万[2-3]，由HBV引起的CHB、肝硬化及肝癌等传染性疾病仍是目前较关注的公共问题。在我国肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%[4]。中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%，较2002年呈大幅度上升[5-6]。血脂异常的主要危害是增加的心血管事件发病危险。人血清胆固醇水平的升高将导致2010～2030年期间我国心血管病事件约增加920万[7]。临床中可见不少CHB患者合并高脂血症。本研究将探讨恩替卡韦（ETV）联合瑞舒伐他汀CHB合并高脂血症的效果，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取我院2013年1月～2014年1月收治的60例CHB合并高脂血症患者，使用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各30例。观察组：男20例，女10例；年龄25～60岁，平均（42.40±7.99）岁。对照组：男18例，女12例，年龄26～59岁，平均（42.30±8.20）岁。两组的年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：
①确诊符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中CHB的诊断标准，和中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）高脂血症诊断标准[6]；②既往无核苷类药物用药史；③期间无服用其他保肝药；④依从性好，可随访。排除标准：①甲型、丙型、丁型、戊型等其他肝炎患者；②酒精性肝病者；③急性乙型肝炎患者。④糖尿病患者；⑤合并心、脑、肾、肺等脏器疾病患者；⑥风湿免疫结缔组织疾病患者。本研究经医院医学伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。1.2方法
对照组：ETV（中美上海施贵宝制药有限公司）0.5 mg，1次/d，观察组：ETV 0.5 mg，1次/d，瑞舒伐他汀10 mg 1次/晚（阿斯利康制药有限公司），共治療48周。
1.3观察指标
记录两组前后，于清晨空腹卧位抽取静脉血5 ml，采用全自动酶联分析生化仪测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等指标。用免疫浊度法测C反应蛋白（CRP）水平。采用荧光定量PCR分析系统检测乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）。并观察两组用药期间不良反应发生情况。
1.4统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计量资料采用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组前后生化指标、HBV-DNA、血脂指标CRP水平的比较
观察组后ALT、TG、TC、LDL-C、CRP指标均较前改善，且观察组改善效果优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组后的HBV-DNA水平均较前降低（P＜0.05），但两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
2.2两组不良反应发生率的比较
用药期间两组均无明显药物的不良反应。
3讨论
CHB是全世界流行的传染病。全世界约共有20亿人曾感染HBV。在我国，目前为1.2亿人（不包括既往感染），其中CHB为2000万～3000万，是非常严重的卫生问题。近年来随着
生活条件改善，摄入越来越多高热量饮食，高脂血症患者越来越多[5]。
肝脏为ALT的聚集部位，约90%积聚在细胞质内。当肝细胞出现炎症等损害时，其细胞膜通透性增加，ALT扩散入血液，血液中的ALT水平升高。乙型肝炎病毒导致的肝损伤有明显的ALT升高。
CRP是急性时相蛋白，是临床上诊断急慢性炎症感染的常用标志物。有研究显示CHB患者CRP水平与病情活动程度成正相关[9-10]。临床研究发现在对以上患者采用他汀类药物进行时患者CRP等炎症因子水平均能得到有效降低，说明其能减轻机体炎症损害[11-12]。
ETV是一种环氧羟碳脱氧鸟嘌呤核苷类似物，最早用于疱疹病毒，后来发现对HBV的作用更强，可抑制HBV多聚酶启动，HBV-DNA正链的合成以及前基因组mRNA逆转录负链的形成，不良反应少和患者耐受性好等优点[13-14]。
瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，降脂作用强，可通过肝肾代谢，且其药代动力学不受轻、中度肝损伤的影响[15]。本研究结果显示，观察组在联合应用瑞舒伐他汀情况下，血脂下降明显。临床研究发现，他汀类药物除了降脂外，还有改善血管内皮功能、
抗炎、免疫抑制等作用[16-18]。有研究表明瑞舒伐他汀可降低CHB患者的肝脏炎症损害[16-17]。
本研究中两组在服用ETV后ALT明显下降，提示ETV抗病毒效果显著。且观察组在加用瑞舒伐他汀后ALT下降更明显，提示瑞舒伐他汀具有抗炎效果，和Duarte等[16]的研究相似。本研究中两组在后CRP明显下降，但观察组的CRP下降更明显，进一步提示瑞舒伐他汀有抗炎效果，和上述临床研究[16]结果类似。
有研究表明，瑞舒伐他汀在该类患者中使用是比较安全的[11，19-20]。研究期间，未发现明显副作用，提示瑞舒伐他汀在该类患者中使用是比较安全的。
本研究将ETV联合瑞舒伐他汀CHB合并高脂血症患者，观察组后的ALT、TG、TC、LDL-C、CRP指标均优于对照组，提示瑞舒伐他降脂作用强，抗炎效果好。两组在应用ETV后，HBV-DNA下降明显，提示ETV抗病毒效果好，但两组HBV-DNA水平差异无统计学意义（P>0.05），提示瑞舒伐他汀虽然有抗炎效果，但对病毒负荷水平无影响。
综上所述，瑞舒伐他汀联合ETV可用于CHB合并高脂血症的，效果好，可改善HBV-DN
A、生化及血脂水平，无严重不良药物反应，用药安全。但样本量少，有待进一步临床研究。
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