•药品评价•Drug Evaluation
221年3月20日第30卷第6期
Vol.30,No.6,March20,2021 China Pharmaceuticals
doU3.3969/j.imn.306-4536202706.023
富马酸替诺福韦二毗咲酯乙型肝炎肝硬化临床评价
孙宏，刘冰△，肖婷婷
（四川绵阳四O四医院，四川绵阳02300）
摘要：目的探讨富马酸替诺福韦二吡咲酯（TDF）对乙型肝炎（简称乙肝）肝硬化患者乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）、乙型肝炎病毒标志物（HBV-M）、淋巴细胞水平的影响。方法选取医院2017年2月至206年4月收治的乙肝肝硬化患者84例，按随机数字表法分为研究组（给予TDF）和对照组（给予拉米夫定），各42例。两组均持续48周。结果后，研究组患者乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阴转率及乙型肝炎e抗体（HBeAb）阳转率均明显高于对照组（P<0.05）；两组患者的HBV-DNA、CD5+T淋巴细胞、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、IV型胶原（CW）、超敏C反应蛋白（hs-
CRP）、白细胞介素6（IR-6）、白细胞介素9（IR-9）、辅助性T细胞9（Th））水平均较前明显下降，且研究组明显低于对照组；两组患者CD0+T淋巴细胞水平及CD4+/CD5+均较前明显上升，且研究组明显高于对照组（P<0.05）o过程中，两组患者的药物耐受性均良好，出现血磷轻度下降3例，经对症均恢复正常。结论TDF乙肝肝硬化，能有效改善HBV—M.HBV-DNA及淋巴细胞水平，降低肝纤维化程度及机体炎性水平。
关键词：富马酸替诺福韦二吡咲酯；乙型肝炎；肝硬化；病毒标志物；淋巴细胞；肝纤维化指标
中图分类号：R969.4;R97&4文献标志码：A文章编号：1006-4931（2021）06-0080-03 MO coco Evaluation of Tenofovir Disoprvxit Fumorpto in the Treetmeet of Patieets with
Hepatitis B Cirrhosis
SUN Hong,LIU Bing,XIAO Tingtinu
（Sichuau Miaayang400Hosphal,Miaayang,Sichuaa,Chiua621000'）
Abstract：Objective To investigate the effect of tenofovir disoproxil fumarate（TDF，on hepatitis B virus（HBV，-DNA,HBV markers （HBV—M）and lymphocyte levels in patients with hepaUbs B cirrhosis.Methods Totalla84patients with hepa/bs B cirrhosis ab-mitted to our hospitat from Fedruary20
3to April203were selecmd and randomta divided into he stuPa group（heated with TDF，and the control group（treated with lamivuUine9according to the random number table method,O2cases in each group.Both groups were coptinuopsta treated for48weeds.RessUs After treatment,the HBeAg neoahve conversion rate and HBeAb posibvv conversion rate in the studa oroup were signiUcantla higher than those in the control group（P<0.05）.The mvet）P HBV-DNA,CD）+T lymphocytes, hyaluronic acid（HA）,tamUin（LN）,type IV collagen（CIV，,high-sensibvim/-reactive promin（hs-CRP，OomrleoPin-9（r R-99，1R-9 and Th/in the hvo groups were sioniUcantla lower than those before treatment；and those in the stuPa group were sieniUcantla lower than those in the control group,white the levels of CD4+T mmphocyte）and CD4+/CD5+in the hvo groups were signiUcantly higher than those before treatment,and those in the studa group were signiUcantla higher than those in the control group（P<0.05）.During the treatment；the drup tolerance P patients in the hvo groups were good,three cases hap a mild decrease P blood ppospporus,and recovered to normal after symptomatic treotmenh Conclusion TDF in the treatment of hepa/bs B cirrhosis can[feetivela improve the mvet）P HBV-M,HBV-DNA and lymphocytes,reduce the deorce P liver fibrosis and the mvet）P inaammation factors.
Key words:tenofovir disoproxil fumarate:hepa/bs B;cirrhosis;virus markers;lymphocytes;liver fidrosis indicators
我国为乙型肝炎（简称乙肝）高发区，乙肝可发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝细胞癌，肝硬化人数随着乙肝人数的增加而增长17。乙肝肝硬化患者肝功能受损、肝细胞损害甚至细胞坏死，会出现肝病面容、黄疸、肢体水肿、胸腹腔积液、恶心呕吐等表现，部分患者有贫血及出血症状，严重危害身心健康⑵。肝硬化代偿期5年生存率为80%，进展至失代偿期则降为3%乙肝的抗病毒药物主要为干扰素及核苷酸类似物，核苷酸类似物优点有抑制病毒能力强、使用方便、不良反应较少等14，如富马酸替诺福韦二毗咲酯（TDF）的主要优点有零耐药率、母婴阻断安全性好本研究中探讨了TDF 乙肝肝硬化的临床疗效及对患者乙型肝炎病毒脱
氧核糖核酸（HBV-DNA）水平、乙型肝炎病毒标志物（HBV-M）、淋巴细胞水平的影响。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（206更新版诊断标准，并经B超等影像学检查确诊；年龄20-73岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。
*基金项目：四川省卫生和计划生育委员会科研课题［18PJ342:。
第一作者：孙宏，男，大学本科，主治医师，研究方向为感染性疾病，（）pmivru@33。
△通信作者：刘冰，男，硕士研究生，主任医师，研究方向为感染性疾病，（）。80
•药品评价•
Drug  Evaluation
2021 年 3 月 20 日 第 30 卷第 6 期
Vol. 30, No. 6, March  20, 202)
Chiaa  Pharmaceuticals
排除标准：非乙肝肝硬化、乙肝；酒精性或自身免疫 性肝病，或进展为肝癌；严重脏器功能障碍；精神异常；
妊娠期或哺乳期。
病例选择与分组：选取医院2015年2月至2218年
7月收治的乙肝肝硬化患者37例，采用随机数字表法分
为研究组和对照组，各42例。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>2. 05），具有可比性。详见表1。
表1 两组患者一般资料比较（a=42）
Tab. 1 Comparison  of  the  paOenO' generoi  daO  between  the  two
groups  ( a  = 42)
组别性别
（男/女例）
年龄（X 土 S，岁
乙肝病程
（X±S，年）
BMI (X  ± s,kg/m 4)
ALT
(X 土S,U/L )
AT
(X  ± a g/L )
研究组
26/164333 ±3.25  5.20 ±2742235 ±173
125.52 ±3.574275 ±571对照组
23/1443.57 ±371  5.23 ±2.3524 22±17212172 ±3.577171 ±5.44
#/4值
2.222  2.252233  2. 352331  2.552p 值
2.543
2.802
2323
2.87
2356
2.532
注:BMI 为体质量指数,ALT 为丙氨酸氨基转移酶,AT 为白蛋白。
Note : BMI  = Oo/y  mass  intea , ALT  = alanine  aminotransferase : Alp  =
albumin.
142 方法
两组患者均予常规护肝措施及支持。对照组患
者给予拉米夫定片（吉斯凯< 苏州〉制药有限公司，国
药准字H2）3058），规格为每片0.） g ） 口服，每次。片，
每日。次，饭前或饭后服用。研究组患者给予富马酸替 诺福韦二吡咲酯片（葛兰素史克制药 < 天津〉有限公
司，国药准字H20K3090，规格为每片2.3 g ） 口服，每次 。片，每日1次。两组均持续48周。
143
观察指标
采用酶联免疫吸附（ELISA ）法测定HBV-M，包括
乙型肝炎病毒o 抗原（HBeAg ）及乙型肝炎病毒o 抗体
（HBeAU ），并分别计算转阴率及转阳率。采用罗氏
LightUp  - cler480荧光定量聚合酶链反应（PCR ）仪检测
HBV  - DNA 表达水平；采用EPICS  XL 型流式细胞分
析仪（美国Bechman  Co/lter 公司、及SYSTEM  H 软件 检测CD 4+,CD 8 +水平，并计算CD 4 + /CD 8+；采用放射
免疫法检测透明质酸（HA ）、层粘连蛋白（LN ）J V 型胶 原（CV ）等肝纤维化指标水平；采用elisa 法检测超敏
C 反应蛋白（hs  -CRP ）、白细胞介素6（1-6）、白细胞介
素3（IL  _ 9）水平；采用流式细胞分析仪检测辅助性T 细
胞9（Th 9）水平。记录患者用药期间不良反应发生情况。
144 统计学处理
采用SPSS  K3统计学软件分析。计数资料以率
（% ）表示，行X 检验；计量资料以X±s 表示，行i 检
验0P<2. 25为差异有统计学意义。
2 结果
结果见表2至表5。两组患者药物耐受性均良好，
血肌酐、乳酸脱氢酶、肌酸激酶均无明显升高，且无明显 肌痛、骨痛等症状，有3例出现血磷轻度下降，予以对症 后症状消失。
3 讨论
乙肝肝硬化重点为慢性乙肝抗病毒及抗肝纤
维化。研究发现，核苷类药物乙肝效果较好⑺。 其进入机体后转化为磷酸核苷类似物，抑制乙肝病毒聚 合酶逆转录酶的活性，从而抵抗乙肝病毒两。替诺福韦 通过肠道吸收进入细胞，在磷酸激酶作用下转化为活性 二磷酸，与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争性结合HBV  -
DNA 逆转录酶，从而影响HBV-DNA 正常合成；且
表2 两组患者HBV-M 比较[例(％), a  =42]
Tab. 2 Comparison  of  HBV  - M  be t wees  the  two  groups
[case ( % ), a  = 42]
组别
HBeAg 转阴HBeAU 转阳
研究组
28(6635)25(65.72)对照组
15(4534)
10(33. K)
X 4值  3.713  3.555P 值
2. 043
2. 045
表3 两组患者淋巴细胞及HBV  - DNA 水平比较(X  土 s,a  =42)
Tab. 3 Comparison  of  lymphocates  and  HBV  - DNA  leveit  between
the  two  groups  ( X  土 s , a  = 42)
组别
时间
CD o  + 1%V
CD 8 + (%)
CD o  + /LD 8 +
HBV-DNA (PyU/mL )
研究组前 3073 ±3.54 2034 ±334681±9.30
6. 53 ±131后4139 ±434334 ±0. 030. 34 士 9.44
6 34 ±9. 44r 值
13349K. 444  3. 44334345
P 值
0．0000．000
9309
9309对照组前3737 ± 3 33 20.19 ±334133 ±939
631 ±174后34 33 ±33720.10±0. 73073 ±9.50
130 ±9.4
值
113864744  3.47434.933P 值
0．0009. 00993099309i 组间值
3.4303729
3.477
4.141
乙肝检测结果是reactiveP 组间值
0．000
9. 00993099309
表4
两组患者肝纤维化指标水平比较（X  土s, |xg/L, a  = 42)
Tab. 4
Comparison  of liver  fibrosis  indicators  betweev  the  two
groups ( X  土 s , Rg/L , a  = 42)
组别
时间
HA LN CV
研究组前
56539 ±162. 94
174. 22 ±32. 8K2. 56 ±3. 54
后
235. 3 ±50. 55
175. 56 ±1574
105. 65 士 3. 39
值
1931693349395
P 值
0．000
0．0000300
对照组前
56272±K0. 99165. 3 ±3936
125. 04 ± 3. 99
后
294. 20 ± 62. 42
14479 ±2935
11279 ±377
值
3.5324376
4.702P 值
0．0000．0000．000
i 组间值
4.7464376
3.503P 组间值
0．000
0300
0．001
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•药品评价•Drug Evaluation
221年3月2日第3卷第6期
Vol.30,No6,Mach20,2001 China Pharmaceuticals
表5两组患者疾病相关因子水平比较(X±s,s=42)
Tab.5Comparison of iisease-relatei factors leveis between the
two graups(X±s,s=42)
组别时间Oo-CRP(mp/L)In-7(po/mL)山-/仏/!]!)TOO%)
研究组前12.17±3553054±4c544350±1203  5.97±5.11后754±2731953±251  3.33±9.999.67±5.3
£值1494355531955617.292
pi  5.905  5.45554554对照组前12.31±3593655±4.134450±1241  5.90±5.3后  5.17±2772757±3.152450±5.40  5.41±5.12
£值7.952  3.42512.5219.257
pi  5.905  5.45554554 t组间值  4.403  3.4434577
5．495
P组间值  5.905  5.45554554 TDF抑制乙肝病毒复制的效率更高，能使HBeAg阳性或阴性患者迅速获得病毒学应答2]。本研究结果显示，研究组患者HBV-M及HBV-DNA水平均明显优于对照组。
机体清除乙肝病毒时,T淋巴细胞亚起到了重要作用，其中CD1+T淋巴细胞能识别主要组织相容性复合物(MHC)II类分子提供的外源性抗原肽，活化后分化成Th细胞;CID+T淋巴细胞能识别MHC I类分子提供的外源性抗原肽，活化后分化成细胞毒性T淋巴(CTL)细胞117]o当机体感染乙肝病毒后，病毒在机体复制产生病毒蛋白，细胞内MHC I类分子与之结合成为复合物，此复合物能被T淋巴细胞特异性抗原识别，激活CD8+T淋巴细胞，进而对肝细胞产生损害0CD1+T淋巴细胞能介导B淋巴细胞的激活过程，促进B淋巴细胞产生，以清除乙肝病毒。研究组患者后的淋巴细胞亚水平改善程度较对照组大，提示TDF能有效改善乙肝肝硬化患者机体的免疫功能。
肝硬化的主要发病机制是进行性纤维化，而抑制肝纤维化是改善肝脏代谢及预后的关键111]o本研究结果显示，研究组后肝纤维化指标水平均明显低于对照组，提示TDF改善乙肝肝硬化患者的肝纤维化程度效果良好，有助于延缓肝硬化进展。乙肝病毒侵袭机体时会导致机体产生大量炎性因子及代谢物，激活机体免疫应答反应，使其在清除乙肝病毒时引起肝脏损伤13]o因此在感染乙肝病毒引起慢性肝炎的过程中，ho-CRP, IL-60L-9等细胞因子均会参与。Th/细胞通过分泌IL-0并与相应受体结合发挥多种作用oO
L-4为双向多效性细胞因子,Th/通过IL-9参与多种疾病的病理生理过程。使用抗IL-0抗体中和IL-9能调节IL-17水平,Th)分泌的IL-23可抑制IL-0的产生。本研究结果显示，后两组患者ho-CRP,IL-6,IL-9,Th7水平均较前明显下降，且研究组明显低于对照组，提示TDF有减轻炎性反应的作用。TDF主要经过肾小球过滤及肾小管主动转运系统排泄，长期服用易发生肾功能不全及低磷酸盐血症，本研究中患者均有良好的耐受性，仅有3例患者血磷轻度下降，经补磷后纠正，提示应用TDF对血磷影响较轻微，但需进一步随访。
综上所述，TDF能有效改善乙肝肝硬化患者HBV-M和HBV-DNA及淋巴细胞水平，降低肝纤维化程度及机体炎性水平。
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(收稿日期:2017-12-17；修回日期：2020-08-11)
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