药物与临床
China &Foreign Medical Treatment    中外医疗
胸腺肽联合恩替卡韦乙肝肝硬化的疗效及对患者肝功能、炎症指标水平的影响
邱小辉1，林承春2，王林娣1
1.龙岩市第二医院传染科，福建龙岩 364000；
2.龙岩市第二医院消化内科，福建龙岩 364000［摘要］ 目的 探讨胸腺肽联合恩替卡韦乙肝肝硬化的疗效及对患者肝功能、炎症指标水平的影响。方法 回顾性选取2020年6月—2021年6月于龙岩市第二医院接受的186例乙肝肝硬化患者的临床资料进行分析，按照方法的不同，将接受恩替卡韦的91例患者纳入常规组，接受胸腺肽联合恩替卡韦的95例患者则纳入联合组。两组时间均为6个月，后比较两组肝功能指标，包括天门冬氨酸氨基转移酶（AST ）、总胆红素（TBIL ）以及白蛋白（ALB ），对比两组肝纤维化指标，有C 型胶原（C-IV ）、层黏连蛋白（LN ）和血清透明质酸（HA ），同时记录前后两组白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）与超敏C 反应蛋白（hs-CRP ）水平，评估两组总有效率并观察其不良反应。结果 后，联合组AST 、TBIL 水平均比常规组低，
而ALB 则高于常规组，差异有统计学意义（P <0.05）；联合组C-IV 、LN 、HA 、IL-6、IL-8、hs-CRP 均比常规组低，差异有统计学意义（P <0.05）；联合组总有效率为98.95%，较常规组的91.21%高，差异有统计学意义（χ2=4.481，P <0.05）；联合组和常规组不良反应发生率为7.37%、5.49%，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 对乙肝肝硬化患者采用胸腺肽联合恩替卡韦的方案能有效改善患者肝功能水平，降低肝纤维化，可对炎症指标进行良好控制，且联合用药并未增加额外用药风险，可作为乙肝肝硬化的优选方案。
［关键词］ 胸腺肽；恩替卡韦；肝功能；炎症指标
［中图分类号］ R575          ［文献标识码］ A          ［文章编号］ 1674-0742（2022）12(b)-0159-05
Efficacy of Thymidine Combined with Entecavir in the Treatment of Hepa⁃titis B Cirrhosis and Its Effect on Patients' Liver Function and Inflamma⁃tory Index Levels
QIU Xiaohui 1, LIN Chengchun 2, WANG Lindi 1
1.Department of Infectious Diseases, Longyan Second Hospital, Longyan, Fujian Province, 364000 China;
2.Depart⁃ment of Gastroenterology, Longyan Second Hospital, Longyan, Fujian Province, 364000 Chin
a
[Abstract] Objective  To investigate the efficacy of thymidine combined with entecavir in the treatment of hepatitis B cirrhosis and the effect on the level of liver function and inflammatory indexes in patients. Methods  186 patients with hepatitis B cirrhosis treated in Longyan Second Hospital from June 2020 to June 2021 retrospective selection, and 91
patients treated with entecavir were included in the conventional group and 95 patients treated with thymidine com⁃bined with entecavir were included in the combined group according to the treatment method. The duration of treat⁃ment in two groups was 6 months, and liver function indicators, including aspartate aminotransferase (AST), total bili⁃rubin (TBIL), and albumin (ALB), were compared between the two groups after treatment. Liver fibrosis indexes were compared between the two groups, with collagen type C (C-IV), laminin (LN), and serum hyaluronic acid (HA). The levels of interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) and hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) were also re⁃
corded in both groups before and after treatment. The total efficiency of treatment in two groups were assessed and ad⁃DOI ：10.16662/jki.1674-0742.2022.35.159
[作者简介] 邱小辉（1987-），女，硕士，主治医生，主要从事乙型病毒性肝炎相关工作。
[通信作者] 林承春（1985-），男，硕士，副主任医师，主要从事肝脏、胃肠疾病内科的工作，E-mail ：linchengchun111@163 。
159
verse effects were observed. Results After treatment, AST and TBIL levels in the combined group were lower than those in the conventional group, while ALB was higher than that in the conventional group, the differences was statisti⁃cally significant (P<0.05); C-IV, LN, HA, IL-6, IL-8 and hs-CRP in the combined group were lower than those in the conventional group, the differences was statistically significant (P<0.05). The total effective rate of treatment in the combined group was 98.95%, which was higher than 91.21% in the conventional group, the differences was statisti⁃cally significant (χ2=4.481, P<0.05); the incidence of adverse reactions in the combined and conventional groups were 7.37% and 5.49%, respectively, and the difference was not statistically significant (P>0.05). Conclusion The treat⁃ment regimen of thymidine combined with entecavir in patients with hepatitis B cirrhosis can effectively improve the level of liver function and reduce liver fibrosis, and can provide good control of inflammatory indexes, and the combi⁃nation did not increase the risk of additional medication, so it can be used as a preferable regimen for the treatment of hepatitis B cirrhosis.
[Key words] Thymidine; Entecavir; Liver function; Inflammatory index
乙肝作为临床常见的感染类疾病，与乙肝病毒复制与免疫系统紊乱有关，伴有腹胀、乏力以及肝区疼痛等临床症状，在乙肝病毒的干扰下，患者肝功能受损，若未及时，可进展为肝硬化[1-2]。有研究显示，1/4的乙肝患者会发展至肝硬化，肝硬化属于慢性肝病，是由乙肝病毒的长期浸润导致的，因此，应以抗病毒、改善患者肝功能为主[3]。恩替卡韦是临床乙肝肝硬化的常规用药方案，能在一定程度上阻滞乙肝病毒的复制，但单独使用抗病毒药物效果有限[4]。胸腺肽属于人工合成的多肽药物，能纠正患者紊乱的免疫系统，减轻炎性因子对机体的影响[5]。本研究回顾性选取2020年6月—2021年6月龙岩市第二医院收治的186例乙肝肝硬化患者为研究对象，为探讨胸腺肽联合恩替卡韦乙肝肝硬化的疗效及对患者肝功能、炎症指标水平影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1　一般资料
对本院接受的186例乙肝肝硬化患者进行回顾性分析，按照方法的不同，将接受恩替卡韦的91例患者纳入常规组，接受胸腺肽联合恩替卡韦的95例患者则纳入联合组。常规组男43例，女48例；年龄42~68岁，平均（54.78±5.32）岁；病程6~19个月，平均（12.65±3.47）个月。联合组男42例，女53例；年龄39~65岁，平均（55.12±
5.48）岁；病程8~23个月，平均（12.87±3.65）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）
，具有可比性。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①均经CT确诊为乙肝肝硬化；②临床资料完整；③无其他肝部疾病；④近3个月内未使用免疫调节或抗病毒类药物者。排除标准：①存
在认知功能障碍或精神类疾病者；②有恶性肿瘤者；③不配合者；④伴有肝肾功能障碍者。
1.3　方法
常规组方案：恩替卡韦片（国药准字H20100129，规格：0.5 mg×21片）0.5 mg/次，1次/d。
联合组方案：在常规组基础上联合胸腺肽（国药准字H20003690，规格：2 mL∶20 mg/瓶）开展，具体方法为：为患者肌肉注射20 mg胸腺肽，1次/d。
两组时间为6个月。
1.4　观察指标
①评估两组肝功能指标。取两组空腹静脉血
5 mL，利用全自动生化分析仪（南京贝登医疗股份有限公司，苏械注准20172220118，型号：BS-280）对比两组肝功能指标，包括天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、总胆红素（total bilirubi, TBIL）以及白蛋白（albuminm, ALB）水平。
乙肝检测结果是reactive
②评估两组纤维化指标。取两组空腹静脉血3 mL，将血清分离后，采用放射免疫法测定其C型胶原（C-IV）、层黏连蛋白（laminin, LN）和血清透明质酸（hyaluronic acid, HA）。③评估两组炎症指标。抽取两组空腹静脉血3 mL，分离血清后利用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）和白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8），超敏C反应蛋白（hypersensitivity C-reactive protein, hs-CRP）则通过免疫透射比浊法检测。④评估两组临床疗效，其中乙肝病毒检查结果为阴性，无乏力、消瘦、肝区疼痛等乙肝肝硬化临床症状为显效；乙肝病毒检查结果为阴性，临床症状得到改善为有效；乙肝病毒检查结果呈现阳性，临床症状无变化为无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。⑤观察两组用药后产生的不良反应，包括眩晕、恶心、头痛等。
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药物与临床1.5　统计方法
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用（x ˉ±s ）表示，组间差异比较
采用t 检验；计数资料用[n (%)]表示，组间差异比较采用χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。
2  结果
2.1　两组患者肝功能指标对比
后，联合组AST 、TBIL 水平均比常规组低，而ALB 则高于常规组，差异有统计学意义（P <0.05），见表1。
2.2　两组患者肝纤维化指标对比
后，联合组C-IV 、LN 、HA 均比常规组低，差异有统计学意义（P <0.05），见表2。2.3　两组患者炎症指标对比
后，联合组IL-6、IL-8以及hs-CRP 水平均较常规组更低，差异有统计学意义（P <0.05），见表3。
2.4　两组患者临床疗效比较
联合组总有效率高于常规组，差异有统计学意义（P <0.05），见表4。
2.5　两组患者不良反应发生情况比较
联合组与常规组不良反应发生率差异不具有
统计学意义，差异有统计学意义（P <0.05），见表5。
3 讨论
乙肝病毒的不断复制是导致乙肝肝硬化患者病情恶化的重要原因，可诱发肝癌，对患者生命产生巨大威胁[6]。乙肝肝硬化主要病理表现为肝纤维化，可造成纤维结缔组织增生，引发炎症反应，虽然临床常用的抗病毒类药物能在一定程度上抑制乙
表4　两组患者临床疗效比较[n (%)]
Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of
patients[n (%)]
组别联合组常规组χ2值P 值
例数9591
显效
51（53.68）43（47.25）有效
43（45.27）40（43.96）无效
1（1.05）8（8.79）总有效率
94（98.95）83（91.21）4.4810.034表5　两组患者不良反应发生情况比较[n (%)]
Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups
of patients[n (%)]
组别联合组常规组χ2值P 值
例数9591
眩晕
2（2.11）1（1.09）恶心
2（2.11）2（2.20）头痛
3（3.15）2（2.20）总发生率7（7.37）5（5.49）0.2700.603
表3　两组患者炎症指标比较(x
ˉ±s )Table 3 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients (x
ˉ±s )组别
联合组（n =95）常规组（n =91）t 值P 值
IL-6（pg/mL ）
前
45.36±8.5945.19±8.300.1640.869
后
20.18±4.3626.53±5.288.959
<0.001IL-8（pg/mL ）
前
39.80±4.8740.14±4.760.4810.630
后
18.27±3.6823.15±3.978.698
<0.001hs-CRP （mg/L ）
前
15.68±2.6115.34±2.810.8550.393
后
6.34±1.198.21±1.628.998
<0.001表2　两组患者肝纤维化指标比较[(x ˉ±s )，ng/mL]
Table 2 Comparison of liver fibrosis indicators between the two groups of patients[(x ˉ±s )，ng/mL]
组别
联合组（n =95）常规组（n =91）t 值P 值
C-IV
前
215.63±15.74216.18±15.32
0.2410.809
后
106.39±8.54118.30±10.28
8.609
<0.001LN
前
351.68±20.65353.12±20.84
0.4730.636
后
98.36±15.23
119.64±18.208.661
<0.001HA
前
184.36±25.63185.16±25.19
0.2140.830
后
110.45±15.32131.58±20.637.953
<0.001表1　两组患者肝功能指标比较(x
ˉ±s )Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups of patients (x
ˉ±s )组别
联合组（n =95）常规组（n =91）t 值P 值
AST （U/L ）
前
85.63±6.5885.16±6.780.4790.632
后
35.08±3.7439.33±4.656.882
<0.001TBIL （mmol/L ）
前
30.12±2.6930.26±2.540.3640.715
后
16.68±1.6818.50±1.876.988
<0.001ALB （U/L ）
前
32.54±3.6932.41±3.820.2360.813
后
45.18±5.3639.45±4.128.149
<0.001161
肝病毒复制，发挥抗病毒效果，但单一用药难以实现对乙肝病毒的长期抑制[7-8]。
有研究指出，乙肝肝硬化患者肝脏在乙肝病毒影响下受损，免疫功能下降，机体对毒素的清除功能减退[9]。因此，除常规抗病毒类药物外，需要为患者提供免疫调节，增强患者免疫功能。恩替卡韦是临床乙肝肝硬化的常规用药，而胸腺肽作为一种由人工合成的多肽，可通过增加
T细胞因子受体表达对患者免疫功能进行调节，抑制病毒免疫应答，进而提高机体抗感染能力[10]。研究结果显示，后，联合组AST、TBIL水平均比常规组低，而ALB则高于常规组（P<0.05），表明胸腺肽与恩替卡韦的联合方案能改善患者肝功能水平，因为胸腺肽作为生物应答调节剂，具有调节机体免疫水平的效果，能提升患者对病毒的抵御能力，延缓疾病进展。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类药物，能对乙肝病毒的逆转录酶活性进行有效抑制，与胸腺肽联合应用后能有效互补，减少肝细胞的免疫损伤，避免乙肝病毒发生免疫逃逸，从而提高抗病毒效果[11]。而且，胸腺肽对机体淋巴因子的分泌有促进作用，可修复肝细胞功能，控制肝硬化发展。本研究结果显示，后，联合组C-IV、LN、HA、IL-6、IL-8、hs-CRP均比常规组低（P<0.05），说明联合用药能改善患者肝纤维化情况并降低患者炎症指标，这是因为胸腺肽能在提高患者免疫水平的同时增强患对病毒的抵抗力，调节肝内微循环障碍，阻止肝细胞受损，而恩替卡韦则能阻止胶原纤维的合成，减少纤维化的发生[12]。IL-6作为T细胞产生的淋巴因子，可加速机体炎症反应，加重肝纤维化；IL-8可激活炎性细胞、释放炎性介质，对急性期蛋白合成有促进作用，并可参与炎症病理性损害，加剧肝功能损伤；hs-CRP对肝纤维化程度和炎症细胞均有较高
敏感性，能准确反映机体炎症情况[13-14]。乙肝肝硬化发生后，患者肝细胞出现变性坏死，伴有纤维组织增生，炎性因子水平持续上升，患者病情加重，应用胸腺肽联合恩替卡韦的联合方案则能有效对各项炎症指标进行良好控制，进而改善肝纤维化，延缓疾病进展[15]。研究结果显示，联合组总有效率为98.95%，较常规组的91.21%高（P< 0.05），在沈联[16]研究中利用胸腺肽联合恩替卡韦对23例乙肝肝硬化患者开展，其总有效率为95.60%，与本研究的98.95%相似，且均属于较优指标，提示该方案能实现疗效的进一步提升，这是因为恩替卡韦磷酸化后可转化为三磷酸盐，能阻止乙肝病毒多聚酶的激活，有效抑制乙肝病毒的复制，胸腺肽则可发挥免疫调节作用，诱导T 淋巴细胞的成熟、分化，进而可减轻肝细胞的炎性反应，改善患者病情，缓解各项临床症状。并且，在恩替卡韦的基础上应用胸腺肽能让药物发挥协同、互补作用，可减少患者机体耐药性，增强抗病毒、抗感染能力，促使乙肝病毒转阴[17]。本研究结果显示，联合组与常规组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示联合用药未增加额外用药风险，且本研究出现的不良反应较轻微，停药后均自行消失。另外，恩替卡韦经口服给药后可迅速吸收，血药浓度能于2 h内达到峰值，胸腺肽由人工合成，与人体胸腺组织分泌的多肽相似，个体耐受度较高，临床适用性较广[18]。
综上所述，胸腺肽联合恩替卡韦能有效改善乙肝肝硬化患者肝功能水平，降低肝纤维化，可对炎症指标进行良好控制，疗效确切，联合用药并未增加额外用药风险，应用价值较高，可作为临床乙肝肝硬化的优选方案。
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