开题报告
题目：果胶-壳聚糖复合水凝胶
的制备及性能研究
1研究背景及意义 壳聚糖是一种胺基多糖[1-3]，由甲壳素脱乙酰基制备得到，含有氨基和羟基等活性基团，是一种亲水性的聚阳离子多糖。其来源广泛，具有良好的黏附作用和组织相容性，能够有效促进生物大分子渗透，可被生物体完全降解吸收。壳聚糖是自然界唯一大量存在的碱性多糖，溶于大多数的有机酸。它能作用于肠道上皮细胞的紧密连接，产生生物黏附作用，促进药物的细胞旁路吸收。在结肠菌产生的多糖酶的作用下，壳聚糖可被降解吸收，因此是一种良好的药物释放载体材料。壳聚糖溶于有机酸后，其分子链上的氨基被质子化，分子带正电荷，可与阴离子（三聚磷酸钠、柠檬酸钠等）或聚阴离子聚合物（如果胶、海藻酸钠等）通过离子间相互作用结合，形成聚电解质复合物。 果胶是一类天然聚阴离子酸性多糖，具有优良的胶凝和乳化特性。也是一种非淀粉直链多糖，基本结构是以 a- 1，4reactive and function polymers糖苷键连接的D- 半乳糖醛酸残基，其中一部分是1，2连接的L- 鼠李糖残基，分子量范围在4万至30万之间，由于具有强极性的羧基和羟基，果胶在人体胃和小肠生理环境内能保持结构的完整性，但是在结肠能被结肠菌产生的酶降解。果胶分子具有强的亲水性，当果胶经过胃和小肠时不能有效地保护负载的药物。另一方面，由于具有优良的胶凝特性，当用果胶凝胶包裹药物分子时，可以有效减少制剂中水分子的渗入，从而降低药物的溶解释放速度。另外，果胶分子的结构和哺乳动物细胞外基质中的多糖结构非常类似，可以携带信号分子并传输许多生物活性物质，因此，果胶应用于新型生物医学材料领域潜力巨大[4]。 由于壳聚糖的分子中含有-NH2，果胶的分子中含有-COOH，为了降低果胶的水溶性，在适当体系下，它们之间会发生复合反应，生成果胶/壳聚糖(PEC/CHI)聚电解质复合凝胶。(PEC/CHI)复合凝胶可以随着环境pH、离子强度的变化，其结构出现相应的响应，常用来制备具有pH敏感性的膜和微球，可用于食品、保健品、药物负载与缓释等方面。与原单糖基水凝胶相比，该复合物水凝胶的疏水性大大增强，药物基质在胃酸环境下的溶蚀作用大大减弱。作为一种具有巨大开发潜力的靶向制剂，在保证药物通过上消化道时尽可能少损失的同时，仍能控制载体材料在结肠特异酶作用下的持续降解，保证药物的缓慢释放，在较长时间段内维持较高的血药浓度，达到的目的。这是目前可预见的最有开发潜力、最有现实可行性的结肠靶向给药系统[5-8]。 2国内外相关的研究情况 水凝胶可用作烧伤涂敷物、药物传输体系、补齿材料、生物分子和细胞的固定化载体等。在环境保护方面，利用一些水凝胶的特点制成保水剂，可用于沙漠治理、土壤改良、水土保湿等方面。在生物医学领域，水凝胶类似于生命组织材料，表面粘附蛋白质及细胞能力很弱，在与血液、体液及人体组织相接触时，表现出良好的生物相容性，它既不影响生命体的代谢过程，代谢产物又可以通过水凝胶排出。水凝胶比其它任何合成生物材料都接近活体组织，它在性质上类似于细胞外基质部分，吸水后可减少对周围组织的摩擦和机械作用，显著改善材料的生物学性能。因此，水凝胶在生物医药、组织工程等方面得到了广泛应用，如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶的包埋、蛋白质电泳、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组织工程支架材料等[9-12]。水凝胶是交联形成的三维网状结构的聚合物[13] ，环境敏感水凝胶是水凝胶的分支之一。利用天然多糖制备的环境敏感水凝胶，可以广泛应用于生物医药领域[14-16]。 水凝胶是一类集吸水、保水、缓释于一体的功能高分子材料。近二十多年来，对温度敏感型[17]、pH值敏感型[18]、生物分子敏感型[19]等聚合物水凝胶进行了广泛的研究，使水凝胶在化学传感器、记忆开关、人造肌肉、药物控释、组织工程等领域表现出良好的应用前景，对水凝胶的研究已成为功能高分子研究领域的一个热点。 水凝胶用于药物缓释，主要用于大分子药物（如胰岛素、酶）、不溶于水的药物（如类固醇）、疫苗抗原的控制释放。利用物理包埋固定化技术，在室温下将药物、酶、因子等与聚合物单体的水溶液进行聚合或交联。药物由水凝胶包埋后，通过口服或植入的方式进入机体内，在自主扩散和水凝胶降解的双重作用下被释放，可以长效发挥作用，从而大大提高了药物的利用率，减少了药物对机体其他部位的毒副作用。 采用合成高分子或天然聚合物水凝胶作为结肠给药系统的载体材料，可以使制剂经口服后在上消化道不被溶蚀释放，当药物被运送到回盲部后，受到结肠菌所产生的大量酶系的触发，使药物开始崩解或溶蚀释放出来，达到疾病的目的。天然高分子组成的水凝胶在生物相容性、细胞控制降解、无毒、应用安全方面有潜在的优势，但天然高分子材料稳定性较差。相对而言，合成水凝胶能精确控制其结果及功能，且可供选择的品种较多。但与天然高分子材料相比，合成高分子材料必须严格地控制材料中混杂的未反应单体、残余引发剂或催化剂和小分子副产物等，以避免可能由此产生的生物不相容性和药物的不良相互作用问题。 随着结肠靶向给药系统研究的深入和相关制剂工艺的进步，多糖基水凝胶作为一类新开发的结肠靶向给药载体，引起了广泛的关注[20]。目前已用于研究的多糖类物质主要有果胶、直链淀粉、葡聚糖、壳聚糖、瓜尔豆胶、海藻酸等。这些多糖类化合物来源广泛，成本低廉，更为重要的是，在胃酸和上消化道各种消化酶的作用下仍能够保持相对稳定，但可以被结肠菌产生的糖苷酶特异性降解。多糖类物质的这些特性，引起研究者的极大兴趣，被认为是结肠靶向给药的首选载体。 3本课题研究的主要内容及采用的研究方案和方法 3.1研究内容 (1)对果胶进行结构修饰，并对其取代度、溶解度等理化性质进行测定，优化影响因素，确定反应条件； (2)壳聚糖/果胶及其衍生物复合水凝胶的制备； (3)水凝胶溶胀度的测定及交联剂含量对水凝胶溶胀度的影响； (4)果胶/壳聚糖复合水凝胶对pH 敏感性的测定； (5)考察不同组成复合水凝胶在模拟胃、小肠、结肠生理环境下的降解行为； (6)模拟人体液的配制和体外释放度的测定，PEC/CHI复合物的载药和释药特性研究。 3.2研究方案 (1)果胶分子的结构修饰 反应条件的优化 确定果胶酯化度、溶剂、催化剂、反应温度、反应时间等因素对衍生产物的影响，优化衍生条件，制备烷基取代度和溶解度都较高的果胶衍生物。 (2)壳聚糖／果胶及其衍生物复合水凝胶的制备 a．以壳聚糖作为聚阳离子组分，果胶作为亲水性的阴离子组分，在戊二醛交联剂作用下制备壳聚糖／果胶复合水凝胶，并通过改变溶液pH值和离子强度等因素来探讨水凝胶的溶胀性能变化。 b．以壳聚糖作为聚阳离子组分，果胶作为亲水性的阴离子组分，在EDAC交联剂作用下制备壳聚糖／果胶复合水凝胶，并通过改变溶液pH值和离子强度等因素来探讨水凝胶的溶胀性能变化。 c．以壳聚糖作为聚阳离子组分，果胶作为亲水性的阴离子组分，制备壳聚糖／果胶聚电解质水凝胶，并通过改变溶液pH值和离子强度等因素来探讨水凝胶的溶胀性能变化。 (3)模拟胃肠道及结肠生理环境，考察在人工胃液（0.1mol·L-1 HCl），人工小肠液（pH 6.8 PBS），人工结肠液（pH 5.8 PBS，含果胶酶0.5 g·L-1，β-甘露聚糖酶0.5 g·L-1）中，复合水凝胶的降解特性。 (4)靶向制剂在模拟生理环境下的药物释放研究：以盐酸小檗碱为模型药物，用复合水凝胶吸附包埋，制成结肠靶向制剂，考察在上述模拟胃、小肠、结肠环境下，复合水凝胶对药物的释放规律，以体外释放度为指标，评估该靶向制剂的定向给药效率。 3.3研究方法 采用干燥法制备聚电解质不溶性果胶/壳聚糖复合水凝胶，并对其复合水凝胶溶胀度测定，讨论pH敏感性，用傅里叶变换红外光谱仪分析壳聚糖、果胶以及PEC等结构特性，及紫外可见分光光度计对其模型药物包封率及载药量的测定，从而计算出载药物的释药率。 3.4技术路线 4本课题研究的重点及难点，前期已开展的工作 4.1研究的重点 (1)果胶多糖的结构修饰、反应条件优化； (2)根据水凝胶的溶胀性能变化制备复合水凝胶； (3)复合水凝胶的降解特性。 4.2研究的难点 (1)如何控制壳聚糖/果胶复合水凝胶材料的溶胀度，提高对药物的包封率？ (2)在胃肠生理环境下药物的突释，是所有缓释材料研究过程中都可能遇到的问题，采用什么方法可以保证该复合材料能顺利通过胃肠道，在结肠环境中完成对药物的缓释？ (3)结肠处的pH较小肠高，由于聚合物包衣易受食物肠道pH影响，怎样改进能减小排异现象及个体差异性？ 4.3前期已开展的工作separately dissolved in hydrochloric acid solution (pH 2.0) oacetate buffers (pH 3.0, 4.0, 5.0) at the same ionic strength 阅读有关文献，了解课题大致研究思路和方向，已经开始动手做实验，例如： a.壳聚糖/果胶和固体制剂复合物重量测量 果胶和壳聚糖（150ml，0．75mmol的单体）是分别溶解在盐酸溶液（pH =2）和醋酸盐缓冲液（pH值3，4，5）在相同离子强度（50mm）。5，15和25ml的壳聚糖溶液然后 (50 mM). 5, 15, 25, 35, and 45 ml of chitosan solutions were thenadded to 45, 35, 25, 15, and 5 ml of pectin solutions respectively (total volume 50 ml) and stirred at room temperatu加入45，35和25ml的果胶的解决方案（总体积为50ml），在室温下搅拌24h，从而获得不同的壳聚糖/果胶的摩尔比（1:9，3:7，1:1）。 b.for 24 h, thus obtaining different chitosan/pectin molar ratio (1:9, 3:7, 1:1, 7:3, and 9:沉淀分离ultracentrifugation at 10,000 rpm for 10 min(ALC 4239R centrifuge; Milan Italy), washed with deionized water and dried 在4000r离心20min（ALC 4239r离心机），用去离子水洗涤和干燥。under vacuum. Each precipitate was finally weighted for t 5完成本课题的工作方案及进度计划
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指导教师意见（对课题的深度、广度及工作量的意见） 指导教师： 年 月 日 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
所在系审查意见： 系主管领导： 年 月 日 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
参考文献
[1] WU J,WEI W,WANG L Y,et al.A thermosensitive hydrogel based on quaternized chitosan and poly ( ethylene glycol) for nasal drug delivery system[J].Biomaterials,2007,28(13):232.
[2] CHEN L Y,TIAN Z G,DU Y M.Synthesis and pH sensitivity of carboxymet hyl chitosan 2based polyampholyte hydrogels for protein carrier matrice s[ J].Biomaterials,2004,25( 17) : 3725-3732.
[3] MAJET I N V,RAVI K.A review of chitin and chitosan applications[J].Reactive and Functional Polymers,2000,46(1):1227.
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[5] 丁小斌,孙宗华,万国祥,等.热敏性高分子包裹的磁性微球的合成.高分子报,1998,5:628.
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