氧化应激与血液系统疾病
汪海涛;林洁;朱宏丽
【摘 要】最新研究发现，氧化应激在造血干细胞稳态的维持和溶血性疾病、免疫性血小板减少症、白血病等多种血液系统疾病的发生发展中起着重要作用。本文对氧化应激与上述血液系统疾病的关系进行综述。
【期刊名称】《解放军医学院学报》
【年(卷),期】2014(035)005
【总页数】4页(P512-515)
【关键词】氧化应激;溶血;免疫性血小板减少症;白血病
【作 者】汪海涛;林洁;朱宏丽
【作者单位】解放军总医院老年血液科,北京100853
【正文语种】中 文
【中图分类】R34
氧化与抗氧化是人体固有的生理过程，氧化过程中产生的自由基可作为信号分子，参与机体的防御反应、血管生成及生物合成。但在一些病理因素下，氧化与抗氧化系统失衡，就会产生氧化应激，造成细胞凋亡、组织损伤。近几年研究发现氧化应激参与了多种血液系统疾病的发生发展，本文就其研究进展综述如下[1-3]。
氧化应激最早由美国Sohal等[4]在1985年提出，它是指机体在感染、缺氧等病理状态下，氧化和抗氧化系统失衡，产生过多的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)或活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)，如果机体不能及时清除这些活性分子，就会造成组织损伤，甚至发生疾病，称为氧化应激[5-6]。氧化系统主要由自由基组成，它包括过氧根离子、羟氧自由基、过氧化氢、一氧化氮等。机体的正常代谢会产生一定量的自由基，生理状态下它可作为信号分子，参与机体的防御反应、血管生成及生物合成(如甲状腺素)；但过多的自由基会引起机体产生氧化应激，引起损伤[7]。抗氧化系统可以分为酶促和非酶促抗氧化系统，前者主要催化过氧化物质降解，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧
化物酶等； 后者为小分子抗氧化剂，包括维生素C、维生素E、还原型谷胱甘肽、血红蛋白、褪黑素等。它们从不同途径清除体内的自由基，相互之间协同作用，达到对细胞和组织的全面保护。
造血干细胞(hematopoietic stem cells，HSC)主要存在于红骨髓中，约占骨髓有核细胞的0.5%，具有自我更新和分化产生各系祖细胞的能力，二者保持动态平衡。若自我更新过度可导致肿瘤(如白血病)发生；若分化增加，会造成干细胞池的过早耗竭。正常情况下，75%的HSC停留在细胞周期的G0期(静止期)，20%处于G1期，而处于分裂期的细胞不足5%[8]。HSC只有处于静止期才能维持自我更新，当受到外界刺激时(如氧化应激、代谢紊乱、DNA损伤等)，HSC离开骨髓中的龛室，进入细胞周期并开始分化，并可能导致骨髓衰竭[9]。近年研究发现氧化应激在造血干细胞自身稳态方面发挥着重要作用[10-12]。HSC生存的龛室ROS水平较一般组织低，所以HSC对氧化应激非常敏感[11]。ROS不仅直接作用于造血干细胞，还能通过N-钙黏蛋白影响龛室的结构，引起造血微环境改变，进而引起HSC衰老或凋亡[12]。敲除氧化应激调节基因Atm的小鼠，其HSC不能维持在静止期，并且失去自我复制能力，使用抗氧化剂(如N-乙酰半胱氨酸)Atm-/-的小鼠，HSC细胞内ROS水平降低，同时自我更新能力恢复，这说明氧化应激和HSC静止期的维持关系密切[2,13]。后来研究发现不
reactive oxygen species是什么意思
同ROS水平对HSC的作用不同： 低剂量时，ROS能调节造血微环境黏附分子表达和活性，使HSC维持在静止期； 中等水平ROS可改变相关分子结构，调控HSC细胞周期和细胞增殖；高水平的ROS引起HSC衰老和凋亡[14]。
溶血指红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程；可以由红细胞自身缺陷、免疫紊乱、感染和理化因素引起。红细胞内有大量含铁血红素，使红细胞具备携氧能力，但氧合血红蛋白和含铁血红素的自我氧化会生成过氧阴离子，这是红细胞内自由基的主要来源。在上述病理因素下，红细胞会产生过剩的活性氧自由基，进一步氧化细胞的蛋白质、脂质和DNA，导致溶血。当溶血超过骨髓的代偿能力时即出现溶血性贫血。
多项研究表明β血红蛋白血症(包括镰状血红蛋白血症、地中海贫血)、6-磷酸-葡萄糖脱氢酶缺乏症、先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性球形红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿患者均存在一定程度的氧化应激[7,15-17]。有关溶血和氧化应激的关系，研究较多的是镰状细胞贫血(sickle cell disease，SCD)。研究发现SCD患者处于持续的氧化应激状态，这在SCD患者溶血、器官损害等病理生理过程中起着重要的作用，并且发现血清ROS及其终产物水平可作为疾病严重程度的指标，可能成为疾病的靶点[3,18-19]。Amer等[20]发现维生
素E缺乏能加重溶血性贫血患者的氧化应激，而给予SCD患者维生素E后，镰状红细胞的比例从25%下降到11%，同时ROS水平下降将近2倍，GSH浓度增加了1.2倍，提示抗氧化可以改善SCD患者病情。
虽然氧化应激不是溶血性贫血的根本原因，但它会导致红细胞寿命缩短，加重溶血；同时血小板和白细胞也会出现氧化应激，导致血栓形成和反复感染，并可能促进慢性溶血性贫血的形成[7]。有关氧化应激如何参与溶血性贫血的发生发展，值得深入研究。
免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是一种自身免疫性出血综合征，临床上以血小板减少、巨核细胞成熟障碍和血小板生成异常为特点。公认的发病机制主要是机体对自身血小板的免疫失耐受，导致致敏的血小板被细胞或体液免疫破坏[21-22]。最新研究发现ITP患者还存在氧化应激异常[1,23-25]。Zhang等[1]对ITP患者外周血全部基因转录本进行了微点阵分析，发现氧化应激通路与慢性ITP相关性最大；反应上皮细胞氧化应激的指标—血管非炎性蛋白-1(VNN1)基因过表达的急性ITP患者很可能进展为cITP，并且同一ITP患者的急性期和慢性期相比，氧化应激程度增加。Elsalakawy等[26]报道外周血Vanin-1蛋白水平可以作为ITP的鉴别诊断、预测反应的指标，敏感度达100%。此外，有学者发现ITP患者
血清MDA、GSSH等氧化指标高于正常人；GSH、抗氧化酶等抗氧化物质的含量较正常人减少[25,27]。应用抗氧化剂ITP也取得了一定疗效，Brox等[28]曾使用维生素C11例ITP患者，有7例患者血小板上升至正常，血小板平均寿命由前的0.5 d延长至3 d。Fan等[29]使用氨磷汀24例ITP患者4 ～ 5周后，所有患者病情均有改善，22例血小板计数达到正常，骨髓穿刺发现患者骨髓产板巨核细胞数量增加。
总之ITP患者体内抗氧化物质减少，而氧化产物增加，给予抗氧化剂后，外周血血小板计数上升、寿命延长，骨髓巨核细胞数量增加，足以说明氧化应激参与了ITP的发生和发展。
研究发现，一些造血系统肿瘤患者包括骨髓增生异常综合征、急性白血病、慢性粒细胞白血病等，均处于慢性氧化应激状态。而肿瘤源性的活性氧可能会促进肿瘤细胞增殖和迁移，并可能引起肿瘤细胞耐药[30-34]。
5.1  氧化应激与MDS/MPN Chung等[35]在动物实验中发现，与野生型小鼠相比，NHD13转基因小鼠(一种MDS模型)骨髓CD71+ lin-的幼稚有核细胞内ROS水平升高，DNA双链断裂及基因突变率增加； Rassool等[36]使用另一种MDS模型(NRAS突变模型)，使用抗氧化剂N-乙
酰半胱氨酸干预模型，7 d后发现骨髓单个核细胞DNA双链断裂率较模型组下降了30% ～ 50%，说明ROS可能通过影响DNA损伤修复引起癌基因突变，从而促进MDS和AML进展。体内研究发现，MDS患者粒细胞抗氧化应激相关的酶表达升高，并且CD34+细胞中嘌呤和嘧啶的氧化产物较正常人增加，说明MDS患者存在氧化应激，而使用抗氧化应激药物氨磷汀老年MDS患者疗效可观[30,37-38]。Ghoti等[39]认为铁过载是MDS患者氧化应激的主要原因，MDS多依赖输血，会引起铁过载，过量的铁通过Fenton化学反应产生大量ROS，从而引起氧化应激。Indo等[40]认为MDS患者合并多种基因异常，包括线粒体电子传递功能的基因，使线粒体功能受损，引起过多ROS生成。具体机制仍需进一步深入研究。
5.2  氧化应激与急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，
AML) 氧化应激在AML患者也存在，并可能与AML的复发有关[31,41]。Zhou等[31]对102例AML患者进行研究，发现复发患者血清晚期氧化蛋白产物、丙二醛、8-羟基鸟嘌呤等增加； 线性回归分析发现氧化应激水平和疾病复发的关联性很强，认为氧化应激与AML的复发有关，可以指导预后。AML的动物模型也得到了类似结果，Rassool等[36]发现，
随着N-RAS合并BCL-2突变的AML小鼠模型疾病进展，体内ROS水平及氧化应激导致的DNA
损伤增加，并进一步证明了氧化应激由RAS下游蛋白RAC1激活所致。Hole等[42]则认为AML的氧化应激的原因是突变的RAS基因激活了NOX2，进而产生过量的ROS。有关AML氧化应激的机制有待阐明。5.3  氧化应激与慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML) CML的主要分子生物学特征是表达BCR-ABL融合基因，研究发现，BCR-ABL可通过激活NOX4来增加细胞内ROS水平；而ROS水平升高可通过抑制PP1alpha的活性，激活PI3k/Akt细胞增殖通路，使BCR-ABL阳性细胞永生化[43-44]。越来越多的证据表明，氧化应激和CML的预后相关： Ahmad等[32]发现CML加速期患者体内氧化应激水平较CML慢性期患者明显升高； Rodrigues等[34]发现体内ROS水平高的患者，BCR-ABl基因容易突变，从而容易对格列卫耐药，疾病预后差。而Sailaja等[45]发现GSTP1(对DNA过氧化的产物起解毒作用)活性低的人，容易发展成CML，并且容易急性变。
氧化应激和血液系统疾病关系密切，它参与造血干细胞稳态的维持和溶血性贫血、免疫性血小板减少症及血液系统恶性肿瘤的发生发展。持续的氧化应激可促进溶血性贫血、ITP等疾病进入慢性期，还能促进骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病的进展；机体的氧化还原状态可能成为预测上述疾病转归指标，也可能成为疾病的靶点。虽然抗氧化在MDS、ITP取得了一定疗效，但其效果尚缺乏多中心的前瞻性研究来证实。寻安全有
效的抗氧化制剂，开展更多的临床研究评估抗氧化在上述疾病中的价值，深入研究氧化应激的作用机制，可能是以后的研究目标。
【相关文献】
1  Zhang B, Lo C, Shen L, et al. The role of vanin-1 and oxidative stressrelated pathways in distinguishing acute and chronic pediatric ITP［J］. Blood, 2011, 117（17）： 4569-4579.

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