㊃综 述㊃
D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2018 23 013作者单位:362000泉州，福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科 福建省呼吸医学中心
通信作者：吴炜景,E m a i l w u w e i j i n g
2010@163 c o m N A D P H 氧化酶家族在肺部疾病中的研究进展
张家敏 吴炜景 曾奕明
ʌ摘要ɔ 活性氧(R O S )的产生在细胞信号传导中发挥重要作用，不仅起到细胞防御的作用，而且能作为第二信使，介导细胞内多条信号通路，参与细胞增殖㊁分化㊁凋亡的调节㊂烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
氧化酶(N O X )是催化R O S 的重要来源，包括N O X 1㊁N O X 2㊁N O X 3㊁N O X 4㊁N O X 5以及二元氧化酶1(D U O X 1)㊁二元氧化酶2(D U O X 2)㊂R O S 生成增多，可导致氧化-抗氧化系统的失衡，造成机体过度氧化应激㊂气道和肺组织常暴露于空气中的有毒物质中，是过度氧化应激首要打击的靶器官㊂对N O X 产生R O S 的过程进行合理干预可能是防治过度氧化应激参与的肺部相关疾病
(如急性肺损伤㊁支气管哮喘和C O P D 等)的重要策略之一，故而，本文就N O X 家族在肺部疾病中的最新进展进行综述㊂
ʌ关键词ɔ N A D P H 氧化酶；活性氧；氧化应激；急性肺损伤
基金项目：国家自然科学基金(81541002)；福建省自然科学基金计划项目(2015J 05147
)R e s e a r c h p r o g r e s s o fN A D P H o x i d a s ef a m i l y i n p u l m o n a r y d
i s e a s e s Z h a n g J i a m i n W u W e i j i n g Z e n g Y i m i n g D e p a r t m e n to f P u l m o n a r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e t h eS e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f F u j i a n M e d i c a lU n i v e r s i t y R e s p i r a t o r y M e d i c i n eC e n t e r o f F u j i a nP r o v i n c e Q u a n z h o u362000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r W u W e i j i n g E m a i l w u w e i j i n g
2010@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ T h e p r o d u c t i o n o fr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s R O S
p l a y sa ni m p
o r t a n tr o l ei nc e l l s i g n a l i n g n o t o n l yp l a y sar o l e i nc e l ld e f e n s e b u ta l s oa c t sa sas e c o n d m e s s e n g e r m e d i a t e s m u l t i p l e s i g n a l p a t h w a y s i nc e l l s p a r t i c i p a t e s i nc e l l p r o l i f e r a t i o n D i f f e r e n t i a t i o na n da p o p t o s i s N A D P H o x i d a s e N O X i sa ni m p o r t a n ts o u r c eo fR O S i n c l u d i n g N O X 1 N O X 2 N O X 3 N O X 4 N O X 5a n d D U O X 1 D U O X 2 R O S p r o d u c t i o n i n c r e a s e d c a n l e a d t o i m b a l a n c eo f o x i d a t i o n -a n t i -o x i d a t i o ns y s t e m r e s u l t i n g i
n e x c e s s i v e o x i d a t i o no f t h eb o d y s t r e s s L u n g t i s s u e i s t h e t a r g e t o r g
a n f o r e x c e s s i v eo x i d a t i v e s t r e s s T h e r e g u l a t i o n o fN O X p r o d u c t i o n o f r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e sm a y
b e o n e o f t h e i m p o r t a n tw a y
s t o p r e v e n t a n d t r e a t r e l a t e dd i s e a s e s c a u s e db y e x c e s s i v eo x i d a t i v es t r e s s s u c ha s A L Ia n dC O P D I nt h i s p a p e r w e r e v i e wt h e c u r r e n t u n d e r s t a n d i n g a b o u tN A D P Ho x i d a s e f a m i l y
ʌK e y w
o r d s ɔ R e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s O x i d a t i v e s t r e s s A c u t e l u n g i n j u r y F u n d p r o g r a m N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a 81541002 P r o j e c t o f N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o no fF u j
i a nP r o v i n c e 2015J 05147 氧化应激是指机体在遭受有害刺激时，体内高活性分子如活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns p
e c i e s ,R O S )和活性氮(r e a c t i v e n i t r o g e n s p e c i e s ,R N S )产生过多，超出机体的清除能力，导致氧化和抗氧化系统失衡，从而干扰D N A ㊁蛋白质㊁脂质等生物大分子的生理功能，参与急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )㊁动脉粥样硬化㊁肿瘤㊁自身免疫性疾病㊁神经退行性病变等病理过程，威胁着人类健康㊂
R O S 被认为是细胞的重要生长介质，参与细胞黏附㊁
分化㊁衰老和死亡等过程，是由自由基超氧阴离子
(O 2㊃-)，羟自由基(㊃OH )和过氧化氢(H 2O 2)组成的高反应性分子组分[1-3]
㊂N A P D H 氧化酶(N A P D H
o x i d a s e ,N O X )/双氧化酶(D U O X )组成的N O X 家族是R O S 的重要来源，该氧化酶家族活化后衍生的R O S 不仅参与细胞防御，且介导细胞内多条信号通路，在肺部炎症反应㊁血管平滑肌和内皮细胞增生等病理生理过程中起着
关键作用，与A L I ㊁急性呼吸窘迫综合征(a c u t e
r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y
n d r o m e ,A R D S )㊁支气管哮喘(简称哮喘)㊁慢性阻塞性肺疾病(c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ,C O P D )
㊁肺动脉高压等疾病的发生㊁发展密切相关[
4]
㊂1 N O X 是R O S 的重要来源
R O S 广泛来源于内皮细胞㊁中性粒细胞㊁嗜酸粒细
㊃
0281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期 I n t JR e s p
i r ,D e c e m b e r 2018,V o l .38,N o .23Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
胞㊁肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞等㊂需氧细胞产生R O S 主要通过氧化酶和非氧化酶两种途径[5]㊂亚细胞器如线粒体㊁内质网㊁核膜㊁过氧化物酶体等具有将电子从N A D H 或N A D P H转移至O2的功能㊂除了线粒体电子传递途径，尚存在另一种潜在的R O S酶源，包括N O X㊁花生四烯酸代谢环加氧酶/脂氧合酶㊁细胞素P450㊁黄嘌呤氧化酶㊁N O合酶㊁过氧化物酶等㊂
11 N O X蛋白的结构 N O X蛋白家族由N O X1㊁N O X2㊁N O X3㊁N O X4㊁N O X5以及二元氧化酶1(D U O X1)㊁二元氧化酶2(D U O X2)7个亚型组成，各亚型在结构上非常相似，都有一个高度保守的6次跨膜结构域(包含4个亚铁血红素结合组氨酸，其中2个位于第3跨膜结构域，另外2个位于第5跨膜结构域)和位于羧基末端的核心结构(包含黄素腺嘌呤二核苷酸F A D和N A D P H结合位点)[6]㊂在此结构基础上,N O X5氨基末端存在4-E F-h a n d s 结构，含有4个C a2+结合位点，可被胞浆中升高的C a2+激活㊂D U O X蛋白氨基末端较其他家族成员多了一个跨膜结构域，为7次跨膜蛋白㊂g p91p h o x㊁N O X3和N O X4的跨膜α跨螺旋靠近N端的最末端，该序列附近有蛋白水解位点，可能是一段末端信号肽序列㊂N O X5没有末端信号肽，在胞质侧的氨基末端序列含有脯氨酸丰富区，与N A D P H 酶复合体中的p22p h o x结构相似，可以与胞内能识别该区的调节蛋白相互作用，从而调节自身的活性[7]㊂
12 N O X的分布与表达 N O X家族分布与表达具有组织和细胞特异性㊂吞噬细胞和非吞噬细胞中均表达N O X的所有亚型，但结构㊁功能㊁活性皆存在不同程度差异㊂N O X1主要在结肠和平滑肌细胞(s m o o t h m u s c l ec e l l, S M C)中表达;N O X2不仅在吞噬细胞中表达，同时也存在于血管细胞包括内皮细胞(e n d o t h e l i a lc e l l,E C)和S M C中；胎儿组织和内耳中可检测到N O X3;N O X4广泛分布于肾脏和胎盘中;N O X5在胎儿组织以及成人脾和子宫中高度表达;N O X异构体在癌细胞中可检测到,N O X4主要在肿瘤中高度表达;D U O X1和D U O X2与甲状腺激素的分泌相关，在甲状腺中呈高表达状态[8-10]㊂生理状况下, N O X处于低表达㊁低活性状态,R O S处于低水平；相反，亲电子试剂干预㊁T N F-α或高氧刺激㊁缺血㊁缺氧㊁高血糖等病理状态下N O X活性增强,R O S生成增加㊂与吞噬细胞来源的R O S主要参与宿主防御不同，非吞噬细胞中N O X家族作为R O S的主要来源在细胞信号传导通路中发挥重要作用㊂R O S可作为第二信使直接或间接作用于信号传导通路中的蛋白激酶㊁磷酸酶㊁转录因子等，从而参与机体各病理生理过程的调控，其涉及的相关信号通路有核因子κB(n u c l e a r f a c t o rk a p p aB,N F-κB)㊁丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e s,MA P K s)㊁J a n u s激酶信号传导子及转录激活子(J a n u sk i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r s a n d a c t i v a t o r s o f t r a n s c r i p t i o n,J A K-S T A T)通路等[11-13]㊂
2N O X蛋白与肺部疾病的相关性
越来越多的研究表明,N O X及其衍生的R O S在氧化
应激相关的炎症性疾病和血管疾病中发挥重要作用㊂由N O X活化继而产生的R O S造成机体氧化还原失衡，是
A L I㊁C O P D㊁肺动脉高压等肺部疾病重要发生机制之一㊂
21 N O X与A L I A L I是A R D S的早期阶段，指由各种肺内原因和/或肺外原因引起的，以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征㊂其病理学特征是肺泡上皮细胞受损及毛细血管通透性增加，造成弥漫性肺泡及肺间质水肿，临床上表现为进行性低氧血症，肺部影像学上呈现弥漫性浸润影[14]㊂失控的炎症反应进一步诱发过度氧化应激，协同加重A L I/A R D S病情㊂N O X1和N O X2基因被证实在支气管肺泡上皮细胞中明确表达，与A L I的发生发展密切相关[15-16]㊂生理状态下,N O X1衍生的O2㊃-处于基础水平；经高氧或脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)等诱导的A L I小鼠及细胞模型中，可观察到R O S生成增加，肺组织细胞损伤程度加重㊂C a r n e s e c c h i等[16]的研究表明, N O X1-/-裸鼠相较野生型小鼠,R O S生成减少，肺损伤程度较轻㊂N O X1及其衍生的R O S作为氧化应激相关信号通路J N K(c-J u n N-t e r m i n a lk i n a s e)和E R K(e x t r a c e l l u l a r r e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s)途径上游的参与者，是高氧介导的A L I小鼠模型中R O S产生的最重要来源及肺上皮细胞凋亡的主要原因[16]㊂通过转染s i R N A下调N O X4表达，可导致脂多糖介导生成的R O S减少，并伴随着之后I C AM-1㊁M C P-1和I L-8表达的减少㊂P e n d y a l a等[17]阐明N O X家族成员N O X1㊁N O X2和N O X4参与高氧介导的肺泡上皮细胞中R O S的产生，而N O X1在肺泡上皮细胞氧化损伤中的作用可能大于N
O X4㊂此外,P e n d y a l a等[17]采用R N A i技术沉默肺动脉内皮细胞(HO A E C s)和肺微血管内皮细胞(H L MV E C s)的N O X2基因，可同时伴随N O X4基因m R N A及蛋白水平的上调，相反，沉默N O X4后N O X2表达上调，此研究表明各亚型之间可能存在协同代偿机制，共同参与氧化应激反应㊂
22 N O X和肺纤维化肺纤维化通常由弥漫性间质性肺疾病引起，以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征㊂特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s s,I P F)患者肺组织中N O X4表达较正常人上调, N O X4亚型在肺纤维化的发生㊁发展中发挥重要作用[18]㊂在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中,N O X4敲除鼠肺部病理变化损伤程度较对照组轻[19]㊂转化生长因子β(T G F-β)被证实能够通过S MA D-3受体调节蛋白调节氧化基因转录，诱导肺间质细胞中N O X4表达[20]㊂
23 N O X与肺动脉高压以肺血管内皮增厚为主要特征的肺血管重塑是肺动脉高压的重要发病机制㊂这一过程通主要由内皮细胞功能障碍㊁肺动脉平滑肌细胞(p u l m o n a r y a r t e r y s m o o t hm u s c l e c e l l s,P A S M C s)增殖，以及细胞转化共同作用[21]㊂N O X衍生的R O S通过介导氧化应激损伤，引起内皮功能障碍㊁影响P A S M C s增殖，参与肺动脉高压进程㊂N O X1㊁N O X2和N O X4被证实在肺动脉中明确表达㊂在野百合碱诱导的肺动脉高压小鼠模型中, N O X1通过介导O2㊃-产生参与P A S M C s的增殖及迁移[22]㊂
㊃1281㊃
国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
N O X1缺陷小鼠右心室肥大程度较野生型小鼠增高[23]㊂但也有证据表明N O X1较N O X4，在缺氧诱导的小鼠肺动脉高压中作用微薄[24]㊂肺动脉高压S D大鼠模型中,N O X2 m R N A和蛋白水平显著升高,N O X2可能参与肺动脉和右心室重构[25-26]㊂N O X4存在于P A S M C s中,P A H血管中可见其表达量增加[27]㊂
24 N O X与C O P D C O P D是一种可预防㊁可的，以持续性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病㊂气道慢性炎症是C O P D的主要病理特征之一㊂N A D P H及其生成的R O S与C O P D气道炎症的发生发展相关㊂通过香烟烟雾激活的N O X产生R O S，进而激活核因子κB(N F-κB)，调控下游炎症㊁氧化㊁凋亡等相关靶基因转录，参与C O P D的发生机制[28]㊂气道重塑是C O P D的另一特征之一㊂N O X4在C O P D患者气道S M C中高表达[29],T G F-β通过上调N O X4表达诱导R O S生成，导致气道S M C增生与肥大，促进C O P D的发生[30]㊂巨噬细胞特异性N O X2通过S I R T1/MM P-9途径参与弹性蛋白酶诱导的肺气肿的发生[15]㊂
25 N O X与哮喘哮喘是由嗜酸粒细胞㊁肥大细胞㊁S M C㊁上皮细胞等多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病㊂S u t c l i f f e等[31]发现哮喘患者与健康人相比，气道S M C中N O X4高度表达；
中性粒细胞性哮喘纤毛功能障碍与N O X4和D U O X1表达增加相关[32]㊂T G F-β通过上调N O X4表达，参与哮喘气道炎症反应及气道重塑[20]㊂此外,R O S可作为第二信使参与N F-κB信号通路活化[11-13]，启动下游T N F-α㊁I L-6㊁I L-8等炎性因子释放，使气道上皮损害㊁上皮下神经末梢裸露等，从而导致气道高反应性㊂小鼠哮喘模型中，气道上皮细胞蛋白酶激活受体2(P A R-2)激活可介导D U O X-2/R O S通路上调，进而通过氧化应激和细胞凋亡途径调节气道炎症和气道高反应[33]㊂
26 N O X与肺癌 N i c o l a等[34]等通过研究稳定表达K-R a s㊁B-R a f和M y c等内源性致癌等位基因的原代小鼠细胞中R O S的代谢，发现R O S被这些癌基因积极抑制㊂N O X1在癌组织中高度表达，通过R N A i下调N O X1基因，可阻断G1/S期，而G1/S期的阻断㊁细胞周期蛋白D1表达的显著降低与丝裂原活化蛋白激酶(MA P K)信号传导的显著抑制相关[35]㊂D U O X1和D U O X2在肺癌细胞中几乎不表达，与D U O X转录和功能相关的基因D U O X A1和D U O X A2在肺癌组织中亦下调，提示D U O X1和D U O X2在肺癌中通常以沉默基因形式存在[36]㊂
3N O X蛋白的调节
细胞内氧化还原状态受到N F-κB㊁激活蛋白1 (a c t i v a t o r p r o t e i n-1,A P-1)和转录因子S P-1的调节[37-40]，转录因子N F-κB㊁A P-1和S P-1在N O X启动子区均存在结合元件，通过识别并结合该元件，进而调控N O X转录，影响下游R O S水平㊂有研究表明N O X与T o l l样受体(T o l l-l i k e r e c e p
t o r s,T L R s)之间密切相关，共同介导机体先天性免疫反应㊂高迁移率族蛋白1(HMG B1)是T L R4的内源性配体，通过有效活化小鼠吞噬细胞型N O X，诱导中性粒细胞性聚集，引发炎症反应，导致组织器官衰竭及休克/再灌注损伤[41]㊂T L R4可与N O X4相互作用，介导L P S诱导生成R O S进而活化N F-κB，提示T L R s与非吞噬细胞型N O X亚型也存在相互关系[42]㊂活化的N O X4通过诱发内皮细胞的增殖及迁移，以此对抗前炎症因子介导的内皮细胞损伤，此种活化受E R K1/2㊁P38 MA P K s调控[43]㊂此外,S r c激酶与N O X的活化相关[44-47]，发生氧化应激的肺血管内皮细胞的p47p h o x发生酪氨酸磷酸化后，被S r c的药动学/遗传学的靶向作用所削弱;S c r通过活化N O X介导缺氧诱导因子1α的表达㊂
4结语
N O X家族各亚型广泛存在于肺部组织细胞中,N O X 及其衍生的R O S通过介导细胞内信号转导及呼吸道宿主防御功能，在肺部疾病生理病理过程中发挥着重要作用㊂近年来对N O X在呼吸系统疾病中作用的研究仍非常有限，阐明N O X的作用机制，为将其作为药物靶点进行合理干预，可能为相关疾病的提供新的策略㊂
参考文献
1 G l o i r eG L e g r a n d-P o e l sS P i e t t e J N F-k a p p a Ba c t i v a t i o nb y
r e a c t i v e O x y g e n s p e c i e s f i f t e e n y e a r sl a t e r J B i o c h e m
P h a r m a c o l200672111493-1505D O I101016j b c p
200604011
2 R a d aB L e t oT L O x i d a t i v e i n n a t e i mm u n e d e f e n s e s b y N o x
D u o x f a m i l y N A D P H o x i d a s e s J C o n t r i b M i c r o b i o l2008
1515164-187D O I101159000136357
3 M a n d a lD F u P L e v i n e A D R E D O X r e g u l a t i o n o fI L-13
s i g n a l i n g i n i n t e s t i n a l e p i t h e l i a l c e l l s u s a g e o f a l t e r n a t e
p a t h w a y sm e d i a t e s d i s t i n c t g e n e e x p r e s s i o n p a t t e r n s J C e l l
S i g n a l201022101485-1494D O I101016j c e l l s i g
201005017
4 F a r l e y K S W a n g L M e h t a S S e p t i c p u l m o n a r y m i c r o v a s c u l a r
e n d o t h e l i a l c e l l i n j u r y r o l eo fa l v e o l a r m a c r o p h a g e N A D P H
o x i d a s e J A m JP h y s i o lL u n g C e l lM o lP h y s i o l2009296
3L480-L488D O I101152a j p l u n g902012008
5 T h a n n i c k a lV J F a n b u r g B L R e a c t i v eO x y g e ns p e c i e s i nc e l l
s i g n a l i n g J A mJP h y s i o lL u n g C e l lM o lP h y s i o l2000279
61005-1028D O I10108009540120020014336
6 L a s sèg u eB S a n M a r tín A G r i e n d l i n g K K B i o c h e m i s t r y
p h y s i o l o g y a n d p a t h o p h y s i o l o g y o fN A D P H o x i d a s e s i nt h e
c a r
d i o v a s c u l a rs y s t
e m J C i r c R e s2012110101364-
1390D O I101161C I R C R E S A H A 111243972
7 P e n d y a l aS N a t a r a j a n V R e d o xr e g u l a t i o no fN o x p r o t e i n s
J R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20101743265-271D O I
101016j r e s p201009016
8 B e d a r dK K r a u s eK H T h eN O Xf a m i l y o fR O S-g e n e r a t i n g
N A D P H o x i d a s e s p h y s i o l o g y a n d p a t h o p h y s i o l o g y J P h y s i o l
R e v2007871245-313D O I101152p h y s r e v00044
2005
㊃2281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
9 P e n g J L i u B M a Q L e t a l D y s f u n c t i o n a l e n d o t h e l i a l
p r o g e n i t o rc e l l si nc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s r o l eo f N A D P H o x i d a s e J J C a r d i o v a s c P h a r m a c o l201565180-87
D O I101097F J C0000000000000166
10 T a k a c I S c h röd e rK Z h a n g L L e t a l T h eE-l o o p i s i n v o l v e d
i n H y d r o g e n p e r o x i d ef o r m a t i o n b y t h e N A D P H o x i d a s e
N o x4J JB i o l C h e m 20112861513304-13313D O I10
1074j b c M110192138
11 L e o n iG A l a m A N e u m a n n P A e ta l A n n e x i na1f o r m y l
p e p t i d e r e c e p t o r a n dN O X1o r c h e s t r a t e e p i t h e l i a l r e p a i r J J
C l i n I n v e s t20131231443-454
D O I101172J C I65831
12 Höl lM K o z i e lR S c häf e rG e t a l R O S s i g n a l i n g b y N A D P H
o x i d a s e5m o d u l a t e s t h e p r o l i f e r a t i o na n d s u r v i v a l o f p r o s t a t e
c a r c i n o m a c e l l s J M o lC a r c i n o g201655127-39D O I
101002m c22255
13 K a m a t aT R o l e so fN o x1a n do t h e rN o x i s o f o r m s i nc a n c e r
d e v e l o p m e n t J C a n c e rS c i200910081382-1388D O I
101111j1349-7006200901207x
14 R a n i e r i VM R u b e n f e l d G D T h o m p s o n B e t a l A c u t e
r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e t h e B e r l i n d e f i n i t i o n J
J AMA 2012307232526-2533D O I101001j a m a2012
5669
15 T r o c m eC D e f f e r t C C a c h a tJ e ta l M a c r o p h a g e-s p e c i f i c
N O X2c o n t r i b u t e st ot h ed e v e l o p m e n to fl u n g e m p h y s e m a t h r o u g h m o d u l a t i o n o f S I R T1MM P-9p a t h w a y s J J P a t h o l2015235165-78D O I101002p a t h4423
16 C a r n e s e c c h i S D e f f e r tC P a g a n oA e t a l N A D P H o x i d a s e-1
p l a y s a c r u c i a l r o l e i nh y p e r o x i a-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e J A m JR e s p i rC r i tC a r e M e d200918010972-981D O I101164r c c m 200902-0296O C
17 P e n d y a l aS G o r s h k o v aI A U s a t y u kP V e ta l R o l eo fN o x4
a n d N o x2i n h y p e r o x i a-i n d u c e d r e a c t i v e O x y g e n s p e c i e s
G e n e r a t i o na n dm i g r a t i o n o f h u m a n l u n g e n d o t h e l i a l c e l l s J
A n t i o x i dR e d o xS i g n a l2009114747-764D O I101089
a r s2*******
18 H e c k e r L V i t t a l R J o n e s T e t a l N A D P H o x i d a s e-4
m e d i a t e sm y o f i b r o b l a s t a c t i v a t i o n a n d f i b r o g e n i c r e s p o n s e s t o l u n g i n j
u r y J N a t M e d20091591077-1081D O I10
1038n m 2005
19 C a r n e s e c c h i S D e f f e r t C D o n a t i Y e t a l Ak e y r o l e f o rN O X4
i ne p i t h e l i a lc e l ld e a t hd u r i n g d e v e l o p m e n to fl u n g f i b r o s i s
J A n t i o x i dR e d o xS i g n a l2011153607-619D O I10
reactive oxygen species是什么意思1089a r s2*******
20 L i u X H Z h a n g Q Y P q n L L e t a l N A D P H o x i d a s e4
c o n t r i b u t e st o c o n n e c t i v e t i s s u e g r o w t h f a c t o r e x p r e s s i o n
t h r o u g hS m a d3-d e p e n d e n t s i g n a l i n gp a t h w a y J F r e eR a d i c
B i o l M e d20169494174-184 D O I101016j
f r e e r a d b i o m e d201602031
21 L a iY C P o t o k aK C C h a m p i o n H C e t a l P u l m o n a r y a r t e r i a l
h y p e r t e n s i o nt h ec l i n i c a ls y n d r o m e J C i r c R e s2014115
1115-130D O I101161C I R C R E S A H A 115301146 22 V e i tF P a k O E g e m n a z a r o vB e ta l F u n c t i o no f N A D P H
o x i d a s e1i n p u l m o n a r y a r t e r i a ls m o o t h m u s c l ec e l l sa f t e r m o n o c r o t a l i n e-i n d u c e d p u l m o n a r y v a s c u l a rr e m o d e l i n g J
A n t i o x i dR e d o xS i g n a l201319182213-2231D O I10
1089a r s2*******
23I w a t aK I k a m iK M a t s u n o K e ta l D e f i c i e n c y o f N O X1 n i c o t i n a m i d ea d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e r e d u c e df o r m
o x i d a s e l e a d s t o p u l m o n a r y v a s c u l a r r e m o d e l i n g J
A r t e r i o s c l e rT h r o m b V a s c
B i o l2014341110-119D O I
101161A T V B A HA 113302107
24 M i t t a l M R o t h M Kön i g P e t a l H y p o x i a-d e p e n d e n t
r e g u l a t i o no fn o n p h a g o c y t i cN A D P H o x i d a s es u b u n i tN O X4
i n t h e p u l m o n a r y v a s c u l a t u r e J C i r cR e s20071013258-
267D O I101161C I R C R E S A H A 107148015
25 L i uB L iT P e n g J J e ta l N o n-m u s c l e m y o s i nl i g h tc h a i n
p r o m o t e s e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s s e n e s c e n c e a n d
d y s f u n c t i o ni n p u l m o n a r y h y p
e r t e n s i v e r a t s t h r o u g h u p-
r e g u l a t i o n o fN A D P Ho x i d a s e J E u r J P h a r m a c o l2016775
77567-77D O I101016j e j p h a r201602022
26 L i uB L u o X J Y a n g Z B e ta l I n h i b i t i o n o f N O X V P O1
p a t h w a y a n d i n-f l a mm a t o r y r e a c t i o nb y t r i m e t h o x y s t i l b e n e i n p r e v e n t i o no fc a r d i o v a s c u l a rr e m o d e l i n g i n h y p o x i a-i n d u c e d p u l m o n a r y h y p e r t e n s i v er a t s J J C a r d i o v a s c P h a r m a c o l
2014636567-576D O I101097F J C
0000000000000082
27 G o n c h a r o vD A K u d r y a s h o v a T V Z i a iH e ta l M a mm a l i a n
t a r g e to f r a p a m y c i n c o m p l e x2m T O R C2c o o r d i n a t e s p u l m o n a r y a r t e r y s m o o t h m u s c l e c e l l m e t a b o l i s m p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l i n p u l m o n a r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n
J C i r c u l a t i o n20141298864-874D O I101161
C I R C U L A T I O N A H A 113004581
28 H a n W L i H C a i J Y e t a l N A D P H o x i d a s e l i m i t s
l i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e dl u n g i n f l a mm a t i o n a n di n j u r y i n
m i c e t h r o u g h r e d u c t i o n-o x i d a t i o n r e g u l a t i o n o fN F-κBa c t i v i t y
J JI mm u n o l201319094786-4794D O I104049
j i mm u n o l1201809
29 H o l l i n sF S u t c l i f f eA G o m e zE e t a l A i r w a y s m o o t hm u s c l e
N O X4i s u p r e g u l a t e d a n d m o d u l a t e s R O S G e n e r a t i o n i n
C O P
D J R e s p i r R e s201617184D O I101186
s12931-016-0403-y
30S t u r r o c kA H u e c k s t e a d t T P N o r m a nK e t a l N o x4m e d i a t e s T G Fb e t a1i n d u c e dr e t i n o b l a s t o m a p r o t e i n p h o s p h o r y l a t j o n
p r o l i f e r a t i o n a n d h y p e r t r o p h y i n h n m a n a i r w a y s m o o t h
m u s c l e c e l l s J A mJP h y s i o lL u n g C e l lM o lP h y s i o l2007
29261543-1555D O I101152a j p l u n g004302006
31S u t c l i f f eA H o l l i n sF G o m e zE e t a l I n c r e a s e dn i c o t i n a m i d e
a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e o x i d a s e4e x p r e s s i o nm e d i a t e s
i n t r i n s i c a i r w a y s m o o t h m u s c l eh y p e r c o n t r a c t i l i t y i na s t h m a
J A m J R e s p i rC r i tC a r e M e d20121853267-274
㊃3281㊃
国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
D O I101164r c c m 201107-1281O C
32 W a n WY H o l l i n s F H a s t e L e t a l N A D P H o x i d a s e-4
o v e r e x p r e s s i o n i s a s s o c i a t e dw i t h e p i t h e l i a l c i l i a r y d y s f u n c t i o n
i nn e u t r o p h i l i c a s t h m a J C h e s t201614961445-1459
D O I101016j c h e s t201601024
33 N a d e e m A A l h a r b i N O V l i a g o f t i sH e t a l P r o t e a s e a c t i v a t e d
r e c e p t o r-2m e d i a t e d d u a l o x i d a s e-2u p r e g u l a t i o n i s i n v o l v e d i n
e n h a n c e d a i r w a y r e a c t i v i t y a n di n
f l a mm a t i o n i n a m o u s e
m o d e l o f a l l e r g i c a i r w a y s J I mm u n o l o g y20151543391-403D O I101111i mm 12453
34 D eN i c o l a GM K a r r e t h F A H u m p t o n T J e ta l O n c o g e n e-
i n d u c e dN r f2t r a n s c r i p t i o n p r o m o t e sR O Sd e t o x i f i c a t i o na n d
t u m o r i g e n e s i s J N a t u r e20114757354106-U128D O I
101038n a t u r e10189
35J u h a s zA M a r k e l S G a u r S e t a l N A D P Ho x i d a s e1s u p p o r t s p r o l i f e r a t i o n o fc o l o n c a n c e r c e l l s b y m o d u l a t i n g r e a c t i v e O x y g e ns p e c i e s-d e p e n d e n t s i g n a lt r a n s d u c t i o n J J B i o l
C h e m 2017292197866-7887
D O I101074j b c M116
768283
36 L u x e n S B e l i n s k y S A K n a u s U G S i l e n c i n g o f D U O X
N A D P H o x i d a s e s b y p r o m o t e r h y p e r m e t h y l a t i o n i n l u n g
c a n c e r J C a n c e r R e s20086841037-1045D O I10
11580008-5472C A N-07-5782
37 Z h uG F X i nX L i uY e t a l G e r a n i i na t t e n u a t e sL P S-i n d u c e d
a c u t e l u n g i n j u r y v i ai n h i
b i t i n g N F-κB a n da
c t i v a t i n g N r f2
s i g n a l i n gp a t h w a y s J O n c o t a r g e t201781422835-22841D O I1018632o n c o t a r g e t15227
38 M a n e a A MA N E A S i m o n a-a G a f e n c u A V e t a l A P-1-
d e p e n d e n tt r a n s c r i p t i o n a lr e g u l a t i o n o f N A D P H o x i d a s ei n
h u m a na o r t i cs m o o t h m u s c l ec e l l s r o l eo f p22p h o xs u b u n i t
J A r t e r i o s c l e rT h r o m b V a s cB i o l2008285878-885
D O I101161A T V B A H A 108163592
39 X i o n g F X X i a o D L Z h a n g L B N o r e p i n e p h r i n e c a u s e s
e p i g e n e t i cr e p r e s s i o n o
f P K Cε
g e n ei n r o d e n t
h e a r t s b y
a c t i v a t i n g N o x1-d e p e n d e n t r e a c t i v e O x y g e n s p e c i e s
p r o d u c t i o n J F A S E BJ20122672753-2763D O I10
1096f j11-199422
40S h a r m a I D u t t aR K S i n g h N K e ta l H i g h G l u c o s e-I n d u c e d
h y p o m e t h y l a t i o n p r o m o t e sb i n d i n g o fS p-1t o M y o-I n o s i t o l
o x y g e n a s e i m p l i c a t i o n i n t h e p a t h o b i o l o g y o f d i a b e t i c
t u b u l o p a t h y J A m JP a t h o l20171874724-739D O I
101016j a j p a t h201612011
41J i a n g R Z C a i J J Z h uZ W e t a l H y p o x i c t r o p h o b l a s tHMG B1
i n d u c e se n d o t h e l i a lc e l lh y p e r p e r m e a b i l i t y v i at h e T R L-4
c a v e o l i n-1p a t h w a y J JI mm u n o l2014193105000-
5012D O I104049j i mm u n o l1303445
42 Z h a n g Y J C h e nF P C h e nJ D e ta l S o y a s a p o n i nB bi n h i b i t s
t h e r e c r u i t m e n t o f t o l l-l i k e r e c e p t o r4T L R4i n t o l i p i d r a f t s
a n di t ss i g n a l i n g p a t h w a y
b y s u p p r e s s i n g t h en i
c o t i n a m i
d e
a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e N A D P H o x i d a s e-d e p e n d e n t
G e n e r a t i o no fr e a c t i v e O x y g e ns p e c i e s J M o lN u t rF o o d
R e s2016 607 1532-1543 D O I 10 1002m n f r
201600015
43 H a k a m i N Y R a n j a n A K H a r d i k a r A A e t a l R o l e o f
N A D P Ho x i d a s e-4i nh u m a ne n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s J
F r o n t P h y s i o l201788150D O I103389f p h y s2017
00150
44 C h o w d h u r y A K W a t k i n sT P a r i n a n d i N L e t a l S r c-m e d i a t e d
t y r o s i n e p h o s p h o r y l a t i o n o f p47p h o xi n h y p e r o x i a-i n d u c e d
a c t i v a t i o n o f N A D P H o x i d a s e a n d G e n e r a t i o n o fr e a c t i v e
O x y g e n s p e c i e s i nl u n g e n d o t h e l i a lc e l l s J JB i o lC h e m 2005 2802120700-20711D O I101074j b c
M411722200
45 T s e n g H Y L i u Z M H u a n g H S N A D P H o x i d a s e-p r o d u c e d
s u p e r o x i d e m e d i a t e s E G F R t r a n s a c t i v a t i o n b y c-S r c i n
A r s e n i ct r i o x i d e-s t i m u l a t e d h u m a n k e r a t i n o c y t e s J A r c h
T o x i c o l2012866935-945D O I101007s00204-012-0856-9
46 L e e H Y L e e T L e e N e ta l S r c a c t i v a t e s H I F-1αn o t
t h r o u g hd i r e c t p h o s p h o r y l a t i o n o f H I F-1αs p e c i f i c p r o l y l-4
h y d r o x y l a s e2b u t t h r o u g h a c t i v a t i o n o f t h eN A D P Ho x i d a s e
R a c p a t h w a y J C a r c i n o g e n e s i s2011325703-712D O I
101093c a r c i n b g r034
47 M o r e n o-Càc e r e sJ M a i n e zJ M a y o r a lR e ta l C a v e o l i n-1-
d e p e n d e n ta c t i v a t i o no f t h e m e t a l l o p r o t e a s eT A C E A d a m17
b y T G F-βi nh e p a t o
c y t e sr e q u i r e sa c t i v a t i o no fS r ca n dt h e
N A D P H o x i d a s e N O X1J F E B SJ201628371300-1310D O I101111f e b s13669
收稿日期2018-04-10
㊃4281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
版权声明：本站内容均来自互联网，仅供演示用，请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系QQ:729038198，我们将在24小时内删除。
发表评论