血管内皮功能障碍与衰老
张定国
（南京医科大学第一附属医院心内科）
5 10 15 摘要：衰老是近年来科学研究的重要内容，血管内皮功能障碍是血管老化的早期病理改变之一。血管内皮功能障碍主要表现在一氧化氮、前列环素和内皮源性超极化因子等一系列内皮舒血管物质的生成减少或其生物利用度下降，而内皮素、血栓素和活性氧等一些内皮缩血管物质的生成或血管对这些物质的敏感性增加。另外，衰老导致的内皮前体细胞功能减退影响血管内皮修复能力也起到一定的作用。他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、雌激素、抗氧化剂、抗炎与还氧合酶抑制剂和运动等具有改善内皮功能的作用。现就衰老和内皮功能关系作一概述。
关键词：衰老；内皮功能障碍：内皮血管活性物质
中图分类号：Q46
Endothelium dysfunction and senescence
ZHANG Dingguo
(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing
210029)
Abstract: Cellular senescence is the important part of recent scientific research, whereas the
20 25 30 35 40 vascular endothelial dysfunction is a nearly event in the pathogenesis of vascular senescence.. Reducing the productivity and bioavailability of endothelium-derived relaxing factors, such as nitric oxide, prostaglandin, endothelium-derived hyperpolarizing factors; and increasing the productivity and sensitivity of endothelium-derived constricting factors, including endothelin, thmnaboxane A2 and reactive oxygen species, are the key determinants of age-associated endothelial dysfunction. Statin , ACEI ，estrogen, anti-oxidant drug, cyclooxgenase inhibitor and exercise could ameliorate endothelial function. This article dis cusses the relation of cell senescence and endothelial function.
Key words: Senescence;endothelial dysfunction;endothelium vasoreactive subslances
0引言
人口老年化已成为全球发展的重要负担，我国尤其为甚[1-2]。我国老年人口占全球老年人口总量的五分
之一，而年平均增长速度为2.85%，高于1.17%的总人口增长速度。老年动脉硬化性血管疾病的发病率、死亡率也随着人日的老化而逐年增加[3]。作为一项早期病理生理改变，衰老所形成的血管内皮功能障碍，在动脉粥样硬化的发生发展过程中起到非常重要的作用[4-5]。因此，加强衰老有关的内皮功能障碍的研究，对老年人心、脑血管疾病的防治有着重要意义。衰老所引起的血管内皮功能损害涉及多种因素，现就这一方面研究现状作一简要综述。
1血管内皮的生理功能
血管内皮是连续被覆在全身血管内膜的一层细胞，作为人体血液循环系统的重要组成部分，据统计，成年人约有8×1012个血管内皮细胞，重量约1.5kg，覆盖于400-500m2的血管内腔表面[6-7]。血管内皮具有以下功能：
作者简介：张定国(1977)，男，副教授，主要研究方向：冠心病基础和临床研究. ****************
1.1 屏障功能
内皮细胞是一层半透明膜，将血管壁和血液循环中的有形成分分隔开来，并通过不断地自我更新、再生，从而修复由于血流冲击所造成的血管壁机械损伤，防止血小板聚集和低密度脂
45 50 55 60 65 70 75 80 蛋白粥样斑块形成。
1.2 信息传递功能
血管内皮细胞之间，内皮细胞与其所覆盖的平滑肌之间，广泛存在着各种间隙连接。这些结
构不仅维持着内皮细胞层的机械完整性，也参与细胞间生物信息的传递。作为中介环节，血
管内皮细胞通过膜受体感知血流动力学变化、炎性信号及激素水平的变化，并通过不同机制
和生化信息，释放多种生物活性物质，调节组织与血液的物质交换，防止血浆成分和血液细
胞无序地侵入。
1.3 内分泌功能
目前认为，血管内皮细胞是人体最大的内分泌和效应器官，以旁分泌和自分泌的形式合成和
分泌二十多种重要的生物活性物质，首先作用于局部，发挥（1）保持血管舒张及收缩因子
间的平衡，调节血管舒张状态；（2）调节血小板功能、血浆促凝因子的激活、活化凝血因
子的清除和纤溶过程；(3)调节对血管平滑肌生长；(4)调节炎症和免疫反应过程等多种生物
学作用。
2内皮源性活性物质
血管内皮细胞产生的各种活性因子按作用可分为舒张血管、抗血栓和收缩血
管、促血栓两大类作用相互拮抗的物质[8-10]，其中主要的内皮源性活性物质包
括：
2.1内皮源性舒张因子(endothelium-derived relaxing factors, EDRFs)：EDRFs主要包括一氧化
氮(Nitric oxide，NO)和前列环素(Prostacyclin，PGI2)。
2.1.1 NO：一种极强的舒血管因子[11-12]。人体内源性的NO 通常由三种NOS 同功酶催化
L-精氨酸氧化产生: 存在于内皮细胞中的eNOS、神经细胞中的nNOS, 以及血小板、巨嗜细
胞、胶质细胞中的可诱导型iNOS。在内皮一氧化氮合成酶(eNOS)作用下，由L-精氨酸经过
一系列化学反应所产生NO能增强平滑肌鸟苷酸环化酶活性，增加细胞内cGMP水平，后者激
活蛋白激酶G，使蛋白质磷酸化。平滑肌钾通道磷酸化激活钾离子外流，导致细胞膜超极化，
抑制电压依赖性钙通道活性，从而减少细胞内钙离子水平，使血管平滑肌舒张。动脉粥样硬
化(Atherosclerosis，AS)病变发生过程中，血管内皮细胞受损, eNOS的表达明显降低,NO生成
释放减少，致血小板活化，并释放血栓素、5-羟胺、腺嘌呤核苷酸、血小板源性生长因子
等引起血管收缩,VSMC增生并向内膜下迁移，白细胞向内膜粘附，破坏内皮细胞功能，促进AS
的发生和发展。
2.1.2 PGI2 ：为另一重要的舒血管物质[13-14] 。前列环素是花生四烯酸通过环氧酶(cyclooxgenase,COX)代谢途径的产物。COX有两种异构酶:COX-1和COX-2。COX-1广泛表
达在各种细胞，而COX-2仅在血管损伤和应急条件下被诱导表达。当剪切力或某些化学刺激
作用于血管内皮细胞膜时，花生四烯酸在COX的作用下产生不稳定的前列腺素H2(PGH2) ，
后者在前列环素合成酶( PGI2 synthases)的催化下产生前列环素，或在血栓素合成酶(TXA2
synthases)作用下生成血栓素。PGI2占内皮细胞花生四烯酸产物的66%，但在某些病理情况
下，花生四烯酸代谢的主要产物为TXA2和脂氧化产物，PGI2产量很低。前列环素与血栓素
的平衡对调节血管的张力至关重要[15-16]。前列环素通过激活平滑肌细胞表面TP受体
(TXA2/PG12受体)，增加腺苷酸环化酶活性，增加细胞内CAMP水平，激活蛋白激酶A。蛋
白激酶A使多种血管平滑肌细胞钾通道、钙通道蛋白磷酸化，增加通道活性，调节血管张力。
2.1.3内皮源性超极化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factors, EDHFs)：是一类既
85 90 95 100 105 110 115 120 不同于NO，也不同于PGI2的活性成分[17]。EDHFs引起的超极化是短暂的, 而且EDHFs不象NO 那样可采用经典的血管生物测试法来检测, 这也是至今EDHFs 的本质未被阐明的原因
之一, 但业已证明，EDHFs广泛存在于各种血管床，其中以阻力血管最为丰富。这种因子的
化学成份未明，可能是花生四烯酸的非前列腺素类代谢物或细胞素P450，也可能是K+或过
氧化氢（H2O2）或一氧化碳(CO)或内皮一平滑肌细胞之间的间隙连接等。EDHFs的生理作
用主要是调节血管张力, 通过激活钙依赖性钾通道( K+Ca2+ ) 使平滑肌细胞膜产生超极化,
介导血管舒张, 其调节微血管和阻力血管的作用尤为突出。
2.2 内皮源性收缩因子(Endothelium-derived Constricting Factors,EDCFs)：主要包括内皮素、血
管紧张素II和血栓素[18]。
2.2.1 内皮素(endothelin,ET ): 内皮素是由内皮细胞合成释放的生物活性物质之一，由21个氨基酸组成，是目前唯一已明确化学结构的内皮衍生收缩因子。内皮素的氨基酸序列决定了其构象的主体构象，对其与受体的识别是非常重要的，内皮素的晶体结构已阐明[19-20]。在人与其他哺乳动物体内存在3种形式的异型体，分别称为内皮素-1（ET-1）、内皮素-2（ET-2）和内皮素-3（ET-3），均为含有21个氨基酸的多肽，ET-1是唯一存在于血管内皮细胞的内
皮素；其他两异型体主要在于脑、肾、肾上腺及小肠中，其中ET-2的表达以肾脏居多，ET-3
则主要在神经系统表达[21]。ET的释放受许多因素的调节。内环境理化因素、内源性和外
源性生物活性物质都可影响内皮素的表达与释放。血管内皮功能障碍是ET合成增加的直接
原因，因此血液中ET的浓度是判断血管内皮功能完整性的可靠指标之一。通过与ET1受体结合，ET增加细胞内三磷酸肌醇(1P3)和二丁酸甘油(DA G)水平，激活蛋白激酶C。后者促进内质网释放钙和激活电压依赖性钙通道，使细胞内钙离子浓度增加，平滑肌收缩。ET2受体存
在于内皮细胞。激活ET2受体使内皮细胞NO释放增加，血管舒张。因此，ET1与ET2的平衡，对血管调节非常重要。
2.2.2血栓素(thromboxane,TXA2) ：血栓素和前列环素都由前列腺素H2转换而成。同样，血
栓素与前列环素的平衡对血管舒缩功能的调节至关重要[22]。在平滑肌细胞，血栓素拮抗前
列环素作用，收缩血管。血栓素可能通过TP受体激活蛋白激酶C、分裂素激活的蛋白激酶,Rho 激酶、GTPase、肌球蛋白轻链激酶和酪氨酸激酶等。在不同的血管床血栓素的作用机制可
能有所差别。
2.2.3血管紧张素II(AngII)：是强有力的血管收缩因子之一，主要在肾脏通过转化酶从血管紧
张素I转化而成。最近发现许多器官都能生成Ang II，包括血管内皮细胞。Ang II通过与血管
平滑肌细胞的Ang II受体(AT)结合，一方面激活NAD( P)H 氧化酶，使氧应激(oxidative stress) 增加，另一方面激活酩氨酸激酶，使钾通道蛋白酪氨酸磷酸化，抑制钾通道，引起血管收缩。Ang II 还可以通过促进氧化应激加速NO和缓激肽的分解，同时又可以减少NO的生成来发挥其缩血管的效应。
3衰老与血管内皮功能的改变
衰老(cellular senescence)又称老化，是指生物体自成熟期开始，随增发生的、受遗传因
素影响的、渐进的全身复杂的形态结构生理功能不可逆的退行性变化包括增殖能力下降、细胞周期停滞、对促凋亡应激原不敏感、衰老相关基因和蛋白表达增加，并伴有形态学的衰老
改变，且渐趋于死亡的现象[23-24]。一般认为，衰老分为复制性衰老(replicative senescence,RS) 和应激诱导的衰老(stress-induced senescence,SIS)。前者归因于端粒、DNA的缩短；后者则由
不同应激原引起，譬如DNA损伤、染质破坏、氧化应激损伤、癌基因激活等[25]。细胞衰
125 130 135 140 145 150 155 160 老所致的细胞增殖受阻且使其处于极其稳定的细胞周期停滞状态也可视为正常细胞的必死
性和肿瘤细胞的永生化之间基本特征的差异。
目前关于衰老的学说多达300多种，其中比较主要的学说有：自由基学说、线粒体损伤
学说、衰老的端区学说、生物膜损伤学说、交联学说、染体突变学说、遗传程序学说、差
错学说、内分泌学说、免疫学说等。所有这些学说从不同的细胞分子层次及不同的侧重去理
解衰老，所以它们并不相互矛盾，相反是相互依存的；有些理论可能是另一理论的重要部分。
衰老引起的血管功能改变也是多因素的，包括内源性交感神经系统改变，血管内层平滑
肌与胶原纤维的增生及血管内皮功能的改变。内皮细胞生物学改变是人类衰老和疾病的基
础，内皮细胞功能紊乱是血管衰老的主要特征之一[26]。衰老血管特征性的结构和功能改变
主要表现为内皮功能失调和动脉硬化，内皮细胞功能障碍是血管结构和功能损害的早期标
志。现有学者认为内皮细胞生物学改变是人类衰老和疾病的基础。因此内皮细胞功能失调不
仅是血管衰老的特征性表现，也可能是血管衰老的启动和维持因素[27]。衰老引起的内皮功
能改变主要有下列原因。
3.1 内皮血管活性物质的改变
衰老引起的内皮功能改变，主要表现内皮相关的血管舒张因子生成减少，或内皮相关的血管
收缩因子生成增加，或老化血管对这些物质的反应性改变。
3.1.1活性氧(reactive oxygen species,ROS) ：活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）是指化
学性质活跃的含氧原子或原子团，包括超氧阴离子自由基、过氧化氢（H2O2）、单线态氧、
羟自由基（HO·）、烷过氧化自由基、脂过氧化自由基等[28]。其中线粒体是细胞内ROS产
生的主要来源[29]，约占细胞内ROS总量的98%左右，由于线粒体内超氧化物歧化酶(SOD)
浓度较高，大部分O2·-歧化为H2O2，后者可穿过线粒体膜进入胞浆。细胞内膜系统如滑面内
质网及过氧化物酶体里含有一些酶, 如细胞素p-450和b3家族、乙醇酸氧化酶、D-氨基酸氧
化酶、尿酸氧化酶等，这些酶对脂溶物、不饱和脂肪酸、抗生素及其它代谢产物的氧化，亦可产生H2O2和O2·-等。除此以外，一些可溶性氧化酶、吞噬细胞NADP氧化酶、磷脂酶
A2(PLA2)等催化的反应，以及某些小分子的自氧化均是内源性ROS产生的重要来源，配体反
应也可介导产生ROS。现已证明，活性氧不仅使各种酶的活性降低，包括eNOS，也可直接
reactive oxygen species是什么意思导致细胞膜的破坏。另外，过氧化氢和过硝酸盐可直接抑制平滑肌钾通道，使血管收缩。在
衰老时，活性氧增高的原因很多[30]，一方面是由于NAD(P)H氧化酶活性增强，导致超氧阴
离子产生增加，另一方面是机体清除过氧化物的能力下降，使活性氧堆积。由于血管内皮细
胞各种抗氧化酶(包括SOD,CAT和GP,)的含量极度低下，内皮细胞对这种氧应激尤其敏感，
损害尤其严重。此外，衰老时AngII的含量也明显增加，它能加强NA D(P)H氧化酶活性，增
加活性氧的生成，从而间接影响内皮的功能。
3.1.2 NO：老年人NO水平明显下降。衰老引起的内皮NO产生下降的原因也是多方面的[29,
31]：（1）活性氧是NO的清除剂。衰老时活性氧水平明显增高，NO与超氧阴离子结合使NO
分解加速；（2）老化血管的非酶性蛋白糖基化作用增强，不仅影响eNOS的活性，也使eNOS
的降解加速；（3）老化血管内皮对流体剪力应急诱导的NO释放减少。另一方面，老化血管
平滑肌对NO的敏感性、生物利用度也下降。
3.1.3 PGI2和TXA2：研究证明COX-1的表达水平并不随血管老化而改变，相反，COX-2的
表达水平却反而增加，使前列腺素H2合成增加，但是内皮释放的前列环素的总量却明显下降，血栓素分泌增加，说明前列环素合成能力下降或分解能力加快，而血栓素合成能力增加。同
165 170 175 180 185 190 195 200 时，老化血管TP受体对前列环素的敏感性下降、对血栓素的敏感性增强，都导致TXA2/PGI2 的平衡随着年龄的增加而改变。另外，前列腺素H：本身也有很强的收缩血管作用。
3.1.4 EDHFs：主要存在于阻力血管，而衰老引起的内皮舒血管活性的减弱也主要发生在阻力血管。实验发现，在NO和PGI2作用被抑制的条件下，EDHFs诱发的血管平滑肌细胞膜电位去极化和血管舒张能力随着动物年龄的增加而下降。
3.1.5 ET：多种原因导致内皮素水平和其缩血管效应在老年动物模型上明显增加，包括内皮素转化酶蛋白表达增加、ET1受体密度增加，以及内皮素信号传递系统功能增强。受体水平不受年龄的影响。这样，衰老导致ETA/ET1失平衡。
3.2 内皮细胞修复能力减弱
血管内皮处于不断的损伤与修复，但这种修复功能在衰老时明显延缓[32]。实验表明，在血管内皮细胞培养体系中加入高胆固醇和高脂肪后，血管内皮细胞逐渐老化，细胞体积增大、扁平，细胞间连接丧失，细胞彼此分开，这种改变很可能是体内动脉血管内皮细胞对低密度脂蛋白和单核细胞的侵润不能提供适当的保护屏障作用所致。此外由于老化的细胞并未完全失活，它们能释放调节因子破坏邻近细胞的骨架，刺激邻近细胞增殖、启动局部炎症和组织重构。有证据显示老化的内皮细胞在形态和功能上较正
常细胞更倾向于发生动脉粥样硬化，老化的血管壁细胞可能是动脉粥样硬化斑块形成的位点。近来发现骨髓源性内皮前体细胞(endothelial progenitor cells,EPC) ，具有很强的抗氧化和修复内皮损伤能力[33]。但是，老年大鼠的EPC循环数量明显减少、功能下降。另外，老化血管活性氧含量增加、血管内皮生长因子减少，也与血管内皮细胞修复缓慢有关。
4对改善衰老内皮功能障碍的作用
4.1 他汀类药物
他汀是临床广泛使用的降低血脂的药物，研究显示其可以作用不同靶点来调节NO的代谢，改善内皮功能[34-35]，其主要机制：直接激活内皮NO合成酶；促进mRNA水平和蛋白水平eNOS的基因转录，上调超氧化物歧化酶的表达；改善EPC功能和数量，从而增加内皮细胞更新和修复能力。
4.2 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物
动物试验和临床均证实，ACEI可能通过增加NO的生成提高内皮源性血管舒张，也可以通过抑制Ang I和内皮素的生长，增加缓激肽的浓度，减低超氧阴离子的产生，从而减少NO 的分解等机理改善内皮功能。此外，也有研究表明A CEI可能具有上调EPC功能的作用。
4.3 抗氧化剂
大量细胞研究和动物研究表明白藜芦醇、维生素  C ，维生素E能通过抗氧自由基抑制低密度脂蛋白氧化，上调eNOS表达，减少黏附分子表达等而改善内皮功能障碍，促进内皮增殖[36-37]。然而，临床研究未能证实长期服用抗氧化剂具有抑制衰老的作用。
4.4 雌激素
雌激素是天然的血管保护剂，雌激素通过增加内皮细胞中NO及PGI2的形成和释放，引起短暂的血管扩张；还通过一种依赖环磷酸鸟苷的机制开启特殊的钙离子通路，降低血管平滑肌的张力。大量研究证明雌激素能保护血管内皮，延缓动脉粥样硬化的发生发展。其主要机制为：（l）促进血管内皮NO的合成；（2）促进血管内皮的DNA合成;（3）动员和促进

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