国际眼科纵览2021 年 2 月第 45 卷第1期Int Rev Ophthalmol，Feb. 2021，Vol. 45，No. 1•57 •
• *光损伤视网膜细胞的机制研究
许泽华金子兵
首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科学与视觉
科学北京市重点实验室
通信作者：金子兵，E m a il:jin z b502@ c c m u.e d u.c n
【摘要】人类通过阳光和人工光源的照明实现“看得见”的基本功能。外界光穿过眼前部透明
屈光介质后进人视网膜，通过视循环完成光电转化，将光信号转化为神经信号传递至大脑视觉中枢。
随着平均寿命的延长和人工光源的增加，光辐射对视网膜的损伤受到越来越多的关注，但其机制仍未
完全阐明。本文就视网膜光损伤机制的最新研究进展进行综述，讨论了光损伤视网膜感光细胞、素
上皮细胞以及胶质细胞后导致的活性氧增加、脂褐素累积、炎症激活等病理变化，以期为未来预防及
延缓视网膜光损伤提供理论依据和基础。（国际眼科纵览，2027, 45:57-60)
【关键词】光损伤；视网膜；感光细胞；视网膜素上皮；胶质细胞
基金项目：“光健康”国家重点研发计划（2017YFB0403700)
D0I：10. 3760/ cma. j. issn. 1673-5803. 2021. 01. 011
Mechanisms of light damage to retinal cells
Xu Zeh.ua，Jin Zibing
Beijing Institute o f Ophthalmology，Beijing Tongren Eye Center，Beijing Tongren Hospital，Capital Medical
University •，Beijing Key Laboratory o f Ophthalmology and Visual Sciences，Beijing 100005，China
Corresponding author：Jin Zibing^ Em ail：jinzb502@ccmu. edu. cn
【A b stract】“Seeing” is the basic function of the human eye and the light is everywhere for the eyes.
The light passes through the cornea and lens to the retina. After absorbing the photons, the outer segment of
the photoreceptors completes the photoelectric transformation through the visual cycle, and transmitting the
external visual information to the visual center in the brain. With the increased longevity and artificial light
sources, light radiation has an increasing impact on our retinal health, but the mechanisms are not yet clear.
We reviewed the studies on light-induced damage in the retina and discussed the pathological changes such
as increased reactive oxygen species, lipofuscin accumulation, and inflammatory activation in the retina：
photoreceptor cells, retinal pigment epithelial cells, and glial cells after light damage. Knowledge of mecha­
nisms of light damage can improve our understanding of some disease processes that may be associated with
light damage, and aid in the development of new therapies. (Int Rev Ophthalmol，202J , 45: 57-60)
【Key words】light damage; retina; photoreceptor; retinal pigment epithelium; glia cell
Fund program：National Key R&D Program of China (2017YFB0403700)
DOI：10.3760/ cma. j. issn. 1673-5803.2021.01.011
视网膜是眼球壁内层的半透明薄膜，由视网膜 素上皮层和神经视网膜层构成。物体成像于视网 膜，感光细胞兴奋将光刺激所包含的视觉信息转换 成电信号，经视觉中枢传入大脑。因此视网膜是重 要的视觉器官。如今，随着人工光源应用增加以及 人夜间用眼时间延长，视网膜接受光照的时间随之延长。长时间的可见光刺激超过视网膜的损伤阈值 会导致感光细胞和视网膜素上皮（re tin a l p ig m e n t
e p it h e li u m,R P E)细胞损伤甚至死亡:1。视网膜光 损伤可作为感光细胞退行性病变的环境诱发因素，参与多种疾病病理进程。因此，研究视网膜光损 伤机制，有助于更好地了解相关视网膜疾病的机制。
•58 •H际眼科纵览202丨年2 月第45 #第1期Im Rrv Ophthalmol, Fck 2021 ,Vol. 45, N». I
本文就目前该方向研究成果进行综述，以期为后续 进一步探索提供参考与借鉴。
一、组织光学
光是电磁辐射的种方式，其与眼相互作用的 电磁频谱部分称为光辐射，根据波长的不同分为紫 外线（100 ~400 n m)、可见光（400 ~760 n m)、红外 线（760〜10000 m n)三个部分。“国际照明委员会”又进一步将各个波段分为三个亚波段，其中紫外线 (ultraviolet，U V)被分为 U V A(315 ~ 400 n m)、U V B (260 ~ 315 n m)和 U V C(100 ~260 n m)；可见光被分 为短波长（蓝）、中波长（绿）和长波长（红），分别对应视网膜视锥细胞视素光谱吸收峰值；红 外线（丨丨1)'丨训《1，旧）则被分为11{4(700 ~丨400出11)、IR-B ( 1400 ~ 3000 n m)和 IR-C (3000 ~ 10000 + n m)[3](图 1)。
光波长(nm)
图1电磁光谱中与眼相互作用的部分称为光辐射，可分为 紫外线（100 - 400 n m)、可见光（400 ~ 760 n m)和红外线 (760 ~ 10000 nm)
眼前部组织如角膜、虹膜、晶状体等，可对人眼 光线进行吸收和散射。散射对于视网膜的损伤并不 严重，但吸收对于视网膜光毒性作用十分重要。角膜可吸收295 n m以下紫外线，晶状体可吸收300〜315 n m紫外线及U V A，玻璃体含水量为98%，吸收 特性类似于水，U V B、丨R-B、IR-C可被完全吸收。
因此，400〜1400 n m为视网膜光损伤危险波长区间A。此外，可以影响视网膜光损伤的其他因素包 括眼注视方向、晶状体特性、直接透过瞳孔的光持续 时间、虹膜素和瞳孔直径等:5:。
二、视网膜光损伤的光谱特异性
Kuse等6基于鼠感光细胞（661W)的研究发 现，在相同能量下，光照6小时后，与绿光相比，蓝光 (464 n m)会引起细胞内活性氧（reactive oxygen spe-cies，R0S)含量增加1.4倍，白光（456 n m和553n m)则会导致细胞内K0S含量增加1.2倍，从而引 起更严重的光损伤，而绿光(522 n m)则不会引起细 胞内R U S含量增加。不同波长光损伤鼠视网膜后，视网膜电图（electroretinogram,E R G)结果显示，蓝光 组比绿或红光组出现更多的功能损伤7。
reactive oxygen species是什么意思三、光损伤视网膜感光细胞的机制
感光细胞通过视紫红质漂白可触发视觉转导，有时也会产生光的病理效应。因此，光损伤的起始 部位可定位于视杆细胞外节。等1*对光损伤 的小鼠视网膜进行组织学检查，证实了光损伤起始 于视杆细胞外节远端，并随后波及整个视杆细胞^同时，K P E中吞噬小体数量增加。生理状态下，吞 噻小体来源于感光细胞外节的末端脱落，脱落的膜 盘可被视杆细胞基底新合成的膜盘代替，保持外节 长度相对稳定。光损伤导致感光细胞外节末端脱落 增快，膜盘合成不及时，最终导致外节缩短且KPE 中吞噬小体数量增加。光对感光细胞外节的影响也 与膜盘成分有关。在感光细胞外节中，膜胆固醇含 量呈现梯度变化。
远端膜盘胆固醇/磷脂比率低于 近端膜盘远端膜盘较低的胆固醇含量会增加光损 伤后感光细胞外节的脱落9。
光损伤导致感光细胞内R0S的增加是感光细 胞损伤的主要机制m|。K0S参与的氧化应激反应 损伤细胞内的线粒体，并导致线粒体细胞素C增 加n|。K0S也可诱导丝裂原蛋白活化激酶（mito­gen activated protein kinase ，M A P K)活化，从而促进 炎性反应。研究表明C-C趋化因子受体3(C-C chemokine receptor type 3，C C R3 )下调可减少 R0S 及caspase-3/7相关的光损伤所致细胞调亡13-。光 损伤也可引起核转录因子（nuclear factor kappa B, NF-k B)上调以及细胞外调节蛋白激酶（卜^11^- cellular regulated rotein kinases,p-E K K)憐酸化水平 下调，共同诱导细胞凋亡级联反应，导致感光细胞凋 亡。
光损伤导致感光细胞死亡，一个表现是出现D N A双链断裂现象琼脂糖凝胶电泳实验检测到180-200碱基对片段形成的“阶梯”样改变，表明细 胞内l)N A出现降解此种改变在1100 L x波长490 ~580 n m的绿光光照2小时后开始出现，此后1)NA 降解增加，1 ~2天后达到最大值,4天后几乎消失。双链D N A断裂是由核酸内切酶介导，并且可以在光 暴露后几个小时内检测到，表明在酶激活之前有可 识别的上游事件在细胞凋亡过程中，
凋亡蛋白酶
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(caspases)活性的增加通常被认为是D N A降解的前 兆。在大鼠视网膜，caspase-3的m R N A含量在强光 暴露后迅速增加，抑制caspase-3活性可防止光损 伤[15]。同时,caspases-1、3、7、8、9的激活，均有被报 道。某些情况下，caspase-3的激活先于或与D N A片段化同时发生；另一些情况下，caspase-3
并不活跃。Perche等[161发现此种现象可能与不同品系的大鼠 对视网膜光损伤的敏感性不同有关。许多核酸内切 酶的激活依赖于细胞内的Ca2+，而氟桂利嗪可以阻 止细胞内Ca2+的释放。Edward等[17]发现光照前给 予大鼠氟桂利嗓，可减少大鼠的视网膜光损伤，表明 钙离子参与了损伤过程。
四、光损伤视网膜RPE细胞的机制
脂褐素是视紫红质等类视黄醛代谢后在RPE 细胞内沉积的产物，具有光毒性。脂褐素有20多种 荧光物质，其中双视黄醛-磷脂酰乙醇胺（N-ret i-nylidene - N- r e t i n y l- ethanolamine，A2E)_丨’、为主要 荧光物质。视紫红质与A2E中均含有视黄醛，但 A2E优先吸收蓝光的特性增加了高能光子对RPE 损伤的可能性[19]。蓝光损伤也涉及R P E中的线粒 体细胞素系统和随年龄增加而累积的脂褐素颗 粒[_]。暴露于强绿光照射下的大鼠，R P E损伤的 出现较感光细胞损伤延迟了数小时。这种延迟是由 于光诱导的有毒光产物在光感受器中产生，然后扩 散到R P E[22]。Blanks等[23]对大鼠进行了间歇性光 暴露，1小时光照后2小时暗处理。发现每个光周 期后出现了大量R P E吞噬体。作者认为强光暴露 引起视杆细胞外节氧化损伤增加，外节脱落被RPE 吞噬。这种吞噬导致R P E中蓝光吸收分子如A2E 累积，从而造成R P E损伤。
光损伤后的R P E细胞内可观察到溶酶体结构 功能被破坏，使R P E细胞受到损伤24]。说明溶酶 体功能的损伤与R P E细胞凋亡相关，但其损伤机制 仍有待进一步探索[25]。
光照可使R P E细胞内P K C-(信号通路过度激 活，其与胞内的氧化应激反应共同破坏了 K P E血- 视网膜屏障功能以及跨膜物质转运功能:26]。
研究表明，特异性抑制L型电压依赖性Ca2+通 道功能，可减少蓝光引起的R P E细胞凋亡。说明 Ca2+浓度引起的线粒体跨膜电位改变与R P E细胞 凋亡相关。光照也可通过上调miR-103，抑制RPE 细胞的增生[27]。
某研究团队开发了一种恒温照明装置，该装置包含显示控制屏、L E D光源、滤光片、温度传感器、光强传感器、半导体制冷片等，对于照射光强、温度 等参数稳定可控，是体外模拟体外光诱导损伤的可 行工具。该团队以人视网膜素上皮细胞（A R P E-19)为研究对象，将其置于强度为10000 b e的LED 蓝光下照射，随后进行基因表达谱分析。发现凋亡 细胞内生长停滞和D N A损伤45a(G.4M W5a)基因 有明显上调，且将该基因沉默后，可显著逆转光诱导 的细胞凋亡。该基因转录增加造成D N A损伤，表明 其在光诱导R P E细胞凋亡过程中起着关键作用。此外，定量P C R与蛋白免疫印迹实验发现在轻度光 损伤的A R P E-19细胞中,/;53基因及其激活型（尸-的转录均增加。表明G A D D45a的上调直接受 P53信号通路的调控。该研究首次报道并证实了G4W)45a基因在光诱导R P E凋亡中的关键作用，为后续研究R P E光损伤机制提供了新思路，为光损 伤R P E的提供了新靶点E2S]。
五、 神经胶质细胞参与光损伤视网膜进程
视网膜中神经胶质细胞包括Muller细胞和小胶质细胞。视网膜光损伤后，Muller细胞的神经营 养因子p75和酪氨酸激酶受体表达上调。而在大鼠 视网膜光损伤模型中发现Muller细胞增生。以上 证据可以推测Muller细胞参与了光损伤视网膜的 过程。与此同时，在视网膜受到光损伤后，小胶质细 胞向病变部位迁移[M]，释放大量炎性因子、活性氧 化物、一氧化氮（N O)等物质对细胞产生毒性作用，这一过程加速了细胞损伤。光照同样增加了胶质细 胞内过氧化氢和超氧化物产生，从而对其自身造成 损伤
六、 小结
随着人工光源的增加与人眼接受光照时间的延 长，光对人眼的损伤正获得越来越多的关注。预防 和减少光损伤的前提是对于光损伤机制的了解。本 文首先综述了人眼组织光学，阐明400 ~ 1400 n m波 长光易造成视网膜光损伤，后分别阐述了光损伤感 光细胞、R P E细胞、神经胶质细胞机制的研究进展。脂褐素、氧化损伤、钙稳态失衡、溶酶体等均参与其 中，它们相互影响，交互作用。但迄今为止，这些变 化的具体过程，如光损伤引起溶酶体功能障碍的具 体机制等，仍未被完全阐明。且光损伤的机制研究 主要集中在蓝光，应加强对于其他单波长光的损伤 机制研究，以期随着光损伤机制研究的深人，对相关 疾病的预防和提供更完善的理论基础。
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利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
1Motainedzadeh M, Golmohamniadi R, Kazemi R, et al. The effect of blue-enrirhed white light on cognitive performances and sleepi­
ness of nighl-shift workers：a field study. Physiol Behav, 2017,
177：208-214.
[2] Bullough JD, Bierman A, Rea MS. Evaluating the blue-light haz­
ard from solid state lighting. Int J Occup Saf Ergon, 2019, 25
(2)：311-320.
L 3 ] Sliney DH. How light reaches the eye and its components. Int J Toxicol, 2002, 21(6) ：501-509.
[4] Youssef PN, Sheibani N, Albert DM. Retinal light toxicity. Eye
(L ond), 2011, 25(1 ),1-14.
[5」Amhat.h \V, Hlumthaler M, Schopf T, et al. Spectral transmission of the optical media of the human eye with respect to keratitis and
cataract formation. Doc Ophthalmol, 1994, 88(2) ：165-173.
[6 J Kuse Y , Ogawa K, Tsuruma K, et al. Damage of photoreceptor-
derived cells in culture induced by light emitting diode-derived
blue light. Sci Rep, 2015, 4(1)：5223.
[7] Shang YM, Wang GS, Sliney DH, et al. Light-emitting-diode in­
duced retinal damage and its wavelength dependency in vivo. Int J
Ophthalmol, 2017, 10(2)：191-202.
[8 ^Rem^ C, Reinboth J, Clausen M, et al. Light damage revisited：
converging evidence, diverging views?. Graefes Arch Clin Exp
Ophthalmol, 1996, 234(1 ) ：2-11.
[9: Rodriguez IH, Fliesler SJ. Photodamage generates 7-keto- and 7-hydroxycholesterol in the rat retina via a free radical-mediated
mechanism. Photochem Pholobiol, 2009, 85(5) ：1116-1125.
L10 j Nakamura M, Kuse Y, Tsuruma K, et al. The involvement o f the oxidative stress in murine blue LED lighl-induced retinal damage
model. Biol Pharm Bull, 2017, 40(8)：1219-1225.
[11] Li J Y, Zhang K, Xu I), et al. Mitochondrial fission is required
for blue light-induced apoptosis and mitophagy in retinal neuronal
H28 cells. Front M ol Neurosci, 2018, 11：432.
[12]姚博远，王淑荣，肖鹏柁，等.M APK信号通路与眼部损伤研
究进展•国际眼科杂志，2017, 17(3) : 458462.
_13」Kuse Y，Tsuruma K, Kanno Y, et al. CCR3 is associated with the death of a photoreceptor cell-li
ne induced by light exposure.
Front Pharmacol, 2017, 8：207.
[14] Jeong SY , Gu X, Jeong KW , et al. Photoactivation of N-retinvli-
dene-N-relinylethanoIamine compromises aulophag) in retinal pig­
mented epithelial cells. Food Chem Toxicol, 2019, 131：
110555.
[15]王萧，胡世兴，麦细焕.C aspa^-3在急性视网膜光损伤模型
中的作用.中山大学学报（医学科学版），2003, 23(5) : 463-
466.
L16 Perche (), Doly M, Ranchon-cole I. Caspase-dependent apopto­sis in light-induced relinal degeneration. Invest Ophthalmol Vis
Sci, 2007 , 48(6) ：2753-2759.
[17」Edward DP, Lam TT, Shahinfar S，et al. Amelioration of light- induced retinal degeneration by a fak.ium overload blocker. Flu-
narizine. Arch Ophthalmol, 1991, 109(4 )：554-562.
18 Zhou J , Jang ^ P, Kim SI?, et al. Complement activation by pho­
tooxidation products of A2K, a lipofuscin constituent of ihe retinal
pigment epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A,2006, 103
(44) ：16182-16187.
[19 Lin CH, Wu MH, Huang WJ, et al. b)w-luminance blue light-
enhanced photoloxicity in A2E-laden RPK cell cultures and rats.
Int J M ol Sci, 2019, 20(7) ：1799.
[20] Ratnayake K, Payton JL, Meger ME, et al. Blue light-triggered
photochemistry and cytotoxicity of retinal. Cell Signal, 2020,
69：109547.
[21]蔡善君，严密，毛咏秋.蓝光致人视网膜素上皮细胞凋亡
与线立体膜电位和细胞素C的关系.中华眼科杂志，2006,
42(12) ：1095-1102.
[22] Cheng YS, Linelsky M, Gu X, et al. Lighl-induced generation
and toxicity of docosahexaenoate-derived oxidation products in
retinal pigmented epithelial cells. Exp F]ye Res, 2019, 181：
325-345.
[23] lilanks JC, Pickford MS, Organisciak DT. Ascorbate treatment
prevents accunmlalion of phagosomes in R F*E in light damage. In­
vest Ophthalmol Vis Sci, 1992, 33(10) ：2814-2821.
_ 24」Otsu W, Ishida K, INakanuira S, H al. Blue ligh卜emitting diode irradiation promotes transcription factor EB-mediated lysosome bi­
ogenesis and lysosomal cell death in murine photoreceptor-derived
cells. Biochem Biophys Res Commun, 2020, 526 ( 2 )：479-
484.
_ 25 ^Platl FM , dAzzo A, Davidson BL, et al. Lysosomal storage dis­eases. Nat Rev Dis Primers, 2018,4( 1) ：27.
[26] Ozkaya EK, Anderson G, Dhillon B, et al. Blue-light induced
breakdown of barrier function on human retinal epithelial cells is
mediated by PKC-^ over-activation and oxidative stress. Exp Eye
Res, 2019, 189：107817.
[27]朱红娜，乔瑛，苏安乐，等.蓝光照射人视网膜素上皮细
胞后通过增加细胞内钙离子浓度促进凋亡的机制.中国医药
导报，2016, 13(17): 4-7.
[28 Gao ML, Deng W L, Huang N, et al. I pregulation of GAl)I)45a
in lighl-damagecl retinal pigment epithelial cells. Celll)e»athDis-
cov, 2016, 2：16013.
[29] Hu Z, Zhang Y, Wang J, et al. Knockout of Ccr2 alleviates pho­
toreceptor cell death in rodent relina exposed to chronic- blue
light. Cell Death Dis, 2016, 7(11)：e2468.
[30] Marek V, Potey A, R^aux-Le-Goazigo A, et al. Blue light ex[)〇-
sure in vitro causes toxicity to trigeminal neurons and glia through
increased superoxide ami hydrogen pemxide generation. Free
Radic Biol Med, 2019, 131 ：27-39.
(收稿丨〗期：2020-12-28)

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