•综述.铁死亡及其在肾脏疾病中的研究进展
韩瑞祎(综述)姜红埜(审校)
中国医科大学附属第一医院儿科，沈阳110001
通信作者：姜红埜,Email:jianghongkun007@163
【摘要】铁死亡是近年来新发现的一种调节性的细胞死亡方式，主要是由于谷胱甘肽过氧化物酶
(glutathione peroxidase4,GPX4)缺乏、铁代谢异常、脂质过氧化等原因导致的细胞死亡。目前认为铁代谢
和活性氧代谢是铁死亡的中心环节。铁死亡涉及多种生理和病理过程，包括癌细胞死亡、神经毒性、缺血
再灌注损伤和T细胞免疫等。研究表明，在多种肾病的发生发展过程中可出现不同程度的铁过载及脂质
过氧化等铁死亡特征。铁死亡可以通过调节细胞内铁离子水平及脂质过氧化程度，影响肾脏疾病的进程。
因此，有效调控铁死亡有望成为肾脏疾病的重要策略。该文对铁死亡的调控机制及其在肾脏疾病中
的研究进展进行综述，为肾脏疾病的提供新的理论和思路。
【关键词】铁死亡；肾脏疾病；脂质过氧化；急性肾损伤；肾癌
基金项目：国家自然科学基金(81300130,81373018)；辽宁省科学技术厅重点研发计划(2019JH8/
10300017)
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-440&2021.03.007
Progress of ferroptosis and its role in kidney disease
Han Ruiyi,Jiang Hongkun
Department of Pediatrics,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang110001,China
Corresponding authorJiang Hongkun,Email：jianghongkun007@163
[Abstract]Ferroptosis is a newly discovered regulatory mode of cell death,which is caused by gluta
thione peroxidase4deficiency,abnormal iron metabolism and lipid peroxidation.At present,it is considered
that iron metabolism and active oxygen metabolism are the central link of ferroptosis.Ferroptosis involves a va
riety of physiological and pathological processes,including cancer cell death,neurotoxicity,ischemia-reperfu
sion injury,and T-cell immunity.Studies have shown that ferroptosis characteristics such as iron overload and
lipid peroxidation may occur in different degrees during the development of a variety of nephropathy.Ferropto
sis can affect the progression of renal disease by regulating the level of intracellular iron ions and lipid peroxida
tion.Therefore,effective regulation of ferroptosis is expected to be an important strategy in the treatment of re
nal diseases.In this paper,the regulation mechanism of ferroptosis and its research progress in kidney disease
are reviewed to provide new theories and ideas for the treatment of renal disease.
[Key words]Ferroptosis；Kidney disease；Lipid peroxidation；A K I；Renal carcinoma
Fund program:National Natural Science Foundation of China(81300130,81373018)；Key Research
Plan of Department of Science and Technology of Liaoning Province(2019JH8/10300017)
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-440&2021.03.007
铁死亡是一种不同于细胞凋亡、坏死、自噬的新型的细胞死亡方式。研究发现，铁死亡参与多种疾病的发生发展，包括神经系统疾病、肿瘤和缺血再灌注损伤等，铁死亡抑制剂可有效延缓病情进展和改善临床症状⑴。目前肾脏疾病依然是困扰全球健康问题的研究热点，其方式存在一定的局限性，预后不容乐观，而铁死亡的发现及其可能在肾脏疾病中的作用为解决这一问题开辟了新的思路与方法。
1铁死亡概述
铁死亡的诱导剂在铁死亡被定义之前就已经被人们发现。2003年，Dolma等首先发现了一种能够以非凋亡的形式选择性地杀死致癌ras基因细胞的新型化合物erastin。接着，Yang等又发现了含ras基因的癌细胞对RAS选择性致死化合物RSL3(Ras-selec-tive-lethal compound3)和RSL5(Ras-selective-lethal compound5)敏感性更高，并且凋亡、坏死和自噬抑制剂均不能抑制RSL3和RSL5诱导的细胞死亡，而抗氧化剂和铁螯合剂可以抑制这一过程。2012年Dixon等⑵在研究erastin杀死ras突变的肿瘤细胞的作用机制时首次提出铁死亡的概念，并指出铁死亡是
一种以脂质过氧化产物和活性氧(reactive oxygen species,ROS)积累为特点的一种非典型调节性细胞死亡方式，同时也是一种铁离子依赖性的非凋亡性细胞坏死。线粒体具有为体内细胞供能和产生并清除ROS的功能⑶，而铁死亡典型的形态学特征表现为线粒体收缩、线粒体膜密度增加和线粒体暗减少或消失。目前研究表明，铁死亡的分子调控机制涉及胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白系统(System-Xc)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)在内的多种调控系统。
1.1System-Xc/GPX4途径System-Xc是铁死亡中一个重要的抗氧化体系，该转运体由溶质载体蛋白家族7成员11(SLC7A11)和溶质载体蛋白家族3成员2(SLC3A2)组成，它可以1：1比例将细胞外胱氨酸摄取入细胞内，并迅速被还原成半胱氨酸来参与各胱甘肽(GSH)的合成。GPX4属于谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidases,GPX)家族，是一种细胞内含硒蛋白的抗氧化酶，主要在肾脏近端小管中合成，然后分泌到血液中发挥作用。GPX4是人体内最强的抗氧化酶之一⑷，可将细胞内还原型GSH 转化
为氧化型谷胱甘肽(GSSG)，同时将细胞内毒性脂质过氧化氢转化为无毒酯醇，调节胞内氧化还原平衡并保护细胞膜结构和功能。Erastin通过抑制System-Xc阻止胱氨酸摄取来抑制GSH生成，当GSH耗尽时将导致GPX4失活，进而引起铁死亡。研究发现SiRNA介导的GPX4在小鼠体内低表达导致ROS的累积⑸，诱导细胞铁死亡的发生。因此GPX4可能是铁死亡发生的关键调控者，且与多种肾脏疾病的发生发展相关。
1.2铁代谢途径机体内铁代谢稳态对于铁死亡的发生同样起到一定作用⑹。铁代谢中铁离子的转运、存储、结合及解离相关蛋白共同维持这种稳态。铁在机体内主要以二价铁和三价铁离子的形式存在，十二指肠和空肠上部的肠上皮细胞吸收入血的循环铁—
—亚铁离子(Fe")，经铜蓝蛋白氧化后以三价铁离子(Fe3+)的形式存在。Fe*通过膜蛋白转铁蛋白受体1(TFR1)形成复合物内吞入细胞。在细胞内，铁还原酶STEAP3将Fe"还原为Fe2+O最后，二价金属离子转运蛋白1(DMT1)介导Fe"从细胞内释放到细胞质中不稳定的铁池内，多余部分Fe"由膜铁转运输岀蛋白将Fe?+氧化成Fe*出胞，参与体内循环。铁蛋白是一种铁存储蛋白复合物，包括铁蛋白轻链(FTL)和铁蛋白重链1(FTH1)[7]。FTH具有铁氧化酶活性，可催化Fe"转化为Fe*，使铁融入铁蛋白壳中，从而降低游离铁水平，维持铁离子浓度稳定。过氧化氢(巴。2)可以与Fe2+反应并产生具有强氧化性的轻基自由基，该反应称为芬顿(Fenton)反应。铁离子过载将通过Fenton样化学物质介导产生大量ROS⑻，进而启动铁死亡发生。因此，铁代谢过程中关键蛋白的功能失调以及铁离子稳态的破坏都将引起ROS积累，引
发ROS依赖性调节性坏死，即铁死亡。
1.3脂质过氧化途径脂质过氧化反映了生物膜、脂蛋白和其他含脂质分子的氧化损伤。含多不饱和脂肪酸的磷脂(PUFA-PL)由于其所含的碳碳双键具有不稳定性，因此成为铁死亡中脂质过氧化的主要靶标。研究表明，涉及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 (LPCAT3)的脂氧合酶依赖性酶途径的激活在脂质过氧化中起关键作用。铁死亡与脂质代谢途径密切相关，多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA)是其中最关键的分子。PUFA参与组成细胞膜的脂质双分子层结构，是细胞膜铁死亡过程中脂质过氧化的重要靶点。
2铁死亡参与肾脏疾病的发展
2.1铁死亡与急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)AKI是一种常见且严重的临床症候，在全世界范围内具有很高的发病率和病死率，其不仅可以发生在既往无慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)病史的人中，作为新发症候造成CKD的后遗症；也可以继发于CKD，并与CKD的不良预后密切相关，在给患者增加不良预后的同时给社会医疗带来沉重负担。引起AKI的病因包括缺血再灌注(ischemiareperfusion,I/R)损伤、药物性损伤、炎症性损伤等。
I/R损伤仍然是目前临床上AKI的主要原因，同时也是围手术期的一项重大挑战。在临床中，肾脏I/R损伤是导致心脏手术患者AKI的主要原因，术中铁结合蛋白水平降低可能反映了快速处理体外循环中的催化
铁的能力受损，从而导致肾脏损伤⑼。其突显了铁稳态在人类局部I/R中的重要性，并指出在心脏手术中铁稳态可能是潜在的的风险因素之一。实验研究表明肝再生增强因子(ALR)是一种具有疏基氧化酶活性的ALR/Ervl蛋白家族的成员之一的细胞因子，其与GPX4和铁死亡的信号传导途径相互作用，并且能够清除ROS。Huang等〔问在实验中敲除ALR并用铁死亡诱导剂erastin抑制System-Xc，导致肾小管细胞发生铁死亡，这表明ALR在I/R导致的AKI中可能通过谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-GPX)系统作为一种保护机制。Pannexin1 (PANX1)是一种ATP释放途径家族蛋白，在肾脏
国际儿科学杂志2021年3月第48卷第3期Int J Pediatr,Mar2021,Vol.48,No.3•175•
损伤期间具有促凋亡作用。研究发现PANX1的缺失可通过调节铁死亡来保护肾脏I/R损伤。在RSL处理的人近端肾小管上皮原代细胞或细胞系(HK-2)细胞中，PANX1的沉默显著减弱了其脂质过氧化作用和铁积累。此外，PANX1的缺失还诱导了血红素加氧酶-1的表达，并通过有丝分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)途径抑制了铁蛋白自噬〔⑴。综上，这些发现可能为I/R诱导的AKI的预防和提供了新的思路。
药物也是引发AKI的常见原因。我们的前期研究发现，在庆大霉素诱导的急性肾小管损伤模型鼠中TBX1基因被激活，并通过TGF-p-Smad2/3途径参与肾小管的损伤修复过程〔⑵。叶酸(folic acid, FA)在高剂量时对肾小管上皮具有直接毒性，可导致AKI的发生。在FA-AKI动物模型中发现其肾脏中出现脂质过氧
化反应，用铁死亡抑制剂Fer-1预处理的小鼠，肾功能有所改善，并减少了组织损伤①〕。铁死亡能够引发FA-AKI中的炎症损伤，抑制铁死亡可预防FA-AKI中的肾损伤，有学者提出星状聚谷氨酸-姜黄素结合物(St-PGA-CL-BDMC)作为一种新型的聚合物-药物共觇物，抑制了AKI诱导的凋亡和铁死亡标志物的表达，并降低了肾小管损伤和炎症相关基因的肾脏表达，在实验中预防FA-AKI小鼠肾细胞损伤，并保留肾功能［14-'6］o因此铁死亡可能是FA-AKI中调节性坏死的主要途径。最近有研究表明，一种近端肾小管特定的酶——神经肌醇加氧酶(MI0X)的过度表达通过铁蛋白自噬、脂质过氧化、下调GPX4活性和改变GSH浓度等多种机制，直接或间接调节了顺钳诱导的AKI中肾小管细胞的铁死亡，而MI0X基因的破坏可以减少肾脏细胞损伤
reactive materials studiesHu等〔⑷研究认为维生素D受体的激活可以通过部分抑制GPX4的表达来抑制铁死亡，以此对顺钳诱发的AKI具有保护作用。
横纹肌溶解(rhabdomyolysis,RM)是指当肌肉受到缺血、炎症、代谢或中毒等因素的损伤后，横纹肌细胞膜的完整性改变，细胞内容物如肌红蛋白、肌酸磷酸激酶以及离子和小分子毒性物质等漏出释放入血，常导致AKI发生。RM导致的AKI(RM-AKI)的发病率最高可达50%。严重的情况下可以诱发持续的多器官损害，预后不良。研究表明，使用铁螯合剂去铁胺可以减轻大鼠的RM诱导的肾损伤〔仞。Guerrero-Hue等囱认为铁死亡与RM-AKI有关，并且发现了一种具有肾脏保护作用的强抗氧化剂姜黄素，其通过抑制TLR4/NF-k B轴并激活细胞保护血红素加氧酶-1来减轻肌红蛋白介导的炎症和氧化应激，从而抑制肌
红蛋白诱导的对铁死亡敏感的细胞死亡。因此，姜黄素可能成为RM-AKI的一种潜在方法。此外，Zarjou等⑵］发现在RM-AKI模型中，重链铁蛋白(ferritin heavy chain,FTH)基因敲除小鼠显示出比野生型小鼠更高的病死率和更严重的肾脏损害，这表明FTH可能对肾小管损伤具有一定保护作用。综上，铁死亡在RM-AKI中起着重要作用。
2.2铁死亡与多囊肾(polycystic kidney,PKD) PKD是一种临床常见的遗传性肾脏病，其特征是肾小球囊内上皮细胞异常增殖，根据遗传方式不同分为常染体显性遗传性肾病(ADPKD)和常染体隐性遗传性肾病(ARPKD)。ADPKD在人中的发病为1/100-1/4000，除累及肾脏外，还可伴有多发性肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜病、结肠憩室等肾外表现，因此也是一种系统性疾病血】。
PKD的病因研究已取得一定进展，但尚未完全阐明囊肿形成的详细机制，许多证据表明铁死亡与PKD中的囊肿生长有关。囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)是上皮细胞中依赖cAMP的氯离子通道，现已被证明可调节肾细胞系中的GSH通量⑺］。PHoste1231等指岀CFTR介导了近曲小管细胞中ROS 诱导的细胞死亡。TMEM16F(Anoctamin6,ANO6)是一种离子通道，Simoes等以］提出其可与CFTR共同作用于ROS介导的细胞死亡。ANO6通过胞质ROS的增加而激活，产生向外整流的C1-电流和混乱的质膜磷脂，而CFTR的存在会增强ANO6的作用，这一过程导致质膜磷脂的持续过氧化并最终诱导细胞死亡。最近Schreiber等〔刃首次发现在人和小鼠肾脏以及MDCK囊肿模型中，质膜磷脂的过氧化强烈激活ANO6，导致钙离子库消耗和存储离子流入，从而进一步刺激了CFTR O ANO6和依赖CFTR的氯化物的
分泌加剧了囊肿的生长。GSH、艾地苯醍、铁死亡抑制剂-1等活性氧物质的清除剂通过抑制铁死亡降低CFTR/AN06的协同作用，从而减少囊肿的体外增殖和液体分泌。因此宜接抑制ANO6或抑制脂质过氧化可作为延缓PKD中囊肿发展的潜在方法。
2.3铁死亡与肾癌肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)起源于肾小管上皮系统，又称肾腺癌，是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一。转录调节因子TAZ是Hippo途径的效应物，在RCC中大量表达，其增殖受细胞密度依赖性调节，上皮膜蛋白1(EMP1)是TAZ的直接靶基因。研究发现除外一些遗传因素，在RCC中，细胞密度通过TAZ-EMP1-NOX4途径调节其细胞铁死亡的敏感性加］。目前认为细胞死亡的激活是癌症的理想
策略，铁死亡这种新型的调节性细胞死亡方式可能对RCC和其他能够被TAZ激活的肿瘤具有潜力。
肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)是最常见的RCC类型，研究发现，PAX2作为转录因子可直接与TBX1基因上游的转录调控区结合，正向调节TBX1基因的表达，可能参与了肾脏发育及肾脏疾病发生过程⑵]。遗传性和家族性ccRCC都与VHL基因突变密切相关，对GPX4抑制诱导的铁死亡具有内在敏感性⑸。研究发现ccRCC 细胞高度依赖GSH/GPX途径，通过抑制0氧化和线粒体ATP合成来使癌细胞中因VHL失活所诱导的铁死亡敏感性降低；同时ccRCC的小鼠模型中，GSH 合成受阻也会抑制肿瘤生长⑷)。这些研究为降低铁死亡的易患性提供了有力证据。因此HIF途径在驱动癌症的铁死亡过程中可能起到重要作用。
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)是一种罕见的遗传性癌症综合征，由编码TCA循环酶富马酸水合酶(Fumarate hydratase,FH)的基因突变导致的功能丧失而引起。HLRCC相关的肾癌具有侵袭性强、预后差、年轻化等特点，并且对目前的放射疗法、化学疗法和免疫疗法有抵抗力。Kerins等⑺]发现FH失活导致富马酸盐积累，富马酸酯修饰了GPX4的C93并抑制了GPX4的活性，使细胞对铁死亡敏感，而铁死亡诱导剂可对FH"导致的HLRCC细胞产生选择性毒性。HLRCC往往发展迅速且致命，迫切需要有效的方法。此发现可能为杀伤HL-RCC相关的肾肿瘤并保留附近健康组织提供机会，同时有助于开发靶向GPX4的化合物以解决耐药性网。
3结语与展望
铁死亡是一种铁依赖的、以胞内脂质ROS积累为特征的非程序性细胞死亡形式。目前铁死亡在肾脏疾病中的研究还处于初期阶段，进一步探索铁死亡在肾脏疾病中的调节机制以及如何有效调控铁死亡成为了我们亟待需要解决的问题。对铁死亡的深入研究将有助于在临床上靶向运用铁死亡，为预防和肾脏系统疾病提供理论依据，同时也为防治原发病及肾脏并发症赢得宝贵时间。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020-10-28)
(本文编辑：高飞)
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闭路自动氧气控制在机械通气早产儿中的随机交叉试验
目的研究闭环自动氧气控制是否缩短机械通气早产儿经皮血氧饱和度(s P o2)下降的时间、降低其严重程度及减少动脉血气和拍片数量。
方法对早产儿进行连续2d(12h/d)的研究，随机接受标准管理(标准组)或闭环自动氧气控制系统下的标准管理(自动氧气控制组)。
结果24例早产儿的胎龄中位数为25.7周(23.1-32.6周)，研究时的矫正胎龄中位数为27.4周(24.3-34.9周)。自动氧气控制期间,SpC)2持续时间>30s(P=0.032)或>60s(P= 0.002)的发生率减少，早产儿在目标SpO2范围内的时间更长(P<0.001)，人工调节吸入氧浓度的次数显著减少(0.58次vs 11.29次)(P<0.001)。两组的动脉血气(P=0.872)或胸部X 线片数量(P=0.366)无显著差异。
结论闭环自动氧气控制可以减少SpC)2下降的时间，增加早产儿在目标供氧范围内的时间。
石永言译自Acta Paediatrica2021,110,833^837.
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