四川大学学报（医学版）2021，52 (1):57-63
J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160204
氧化还原信号调控与肿瘤代谢*
王魁明慧2，左静2，田海隆\黄灿华
1.四川大学华西医院生物国家重点实验室生物协同创新中心（成都610041);
2.四川大学华西基础医学与法医学院（成都610041)
【摘要】代谢异常是肿瘤细胞的十大特征之一，肿瘤细胞能够通过代谢重编程满足其快速增殖的物质和能量需求。
肿瘤代谢重编程伴随活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生以及抗氧化体系的激活。ROS含量过高会导致氧化损伤 甚至细胞死亡，而适量水平的ROS可作为第二信使参与调控多种信号通路。近年来，随着对氧化应激研究的不断深人，发 现ROS可直接介导蛋白质发生氧化还原修饰(redox modifications)，从而造成蛋白质构象或功能的改变。然而，目前仅报 道了3-憐酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)、M2型丙酮酸激酶(PKM2)等个别代谢酶 的氧
化还原修饰，其他代谢酶是否受到氧化还原修饰调控并发挥重要功能尚不清楚，靶向代谢酶氧化还原修饰的时空特 异性和代偿适应性也是目前的重点和难点。本文将从肿瘤代谢的角度出发，综述近年来报道的有关代谢酶的氧化还原修 饰模式、调控机制及其在肿瘤发生发展中的作用，探讨和展望靶向代谢酶氧化还原修饰的肿瘤策略。
【关键词】肿瘤代谢活性氧氧化应激氧化还原修饰肿瘤
A Review of the Redox Regulation of Tumor Metabolism WANG Km '1, MING Hui2, ZUO Jing2, TIAN Hai-long\
HUANG Can-hua'2A.1. Collaborative Innovation Center f or Biotherapy, State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University^C h e n g d u610041, C h i n a;2.West China School of B asic Medical Sciences and Forensic Medicine, Sichuan University,C h e n g d u610041, C h i n a
A C o r r e s p o n d i n g au t h o r,E-m a i l:h c a n h u a@h o t m a i l.c o m
【Abstract】Metabolic aberrance is o n e o f the hallmarks o f ca n c e r.T h e metabolic patterns in cancer cells are well r e p r o g r a m m e d to provide building blocks a n d e n e r g y for their sustaine
d g r o w t h.D u r i n g t u m o r metabolic r e p r o g r a m m i n g,reactive o x y g e n species (R O S)are generated a n d the antioxidant s y s t e m s are activated.H i g h levels of R O S lead to oxidative d a m a g e a n d e v e n cell dea t h,w h e r e a s R O S at l o w levels act as s e c o n d m e s s e n g e r to regulate m a n y signaling p a t h w a y s.Recently,with the revisiting o f oxidative stress,i t has b e e n f o u n d that R O S c a n directly m e d i a t e the r e d o x modifications of proteins,resulting in protein con f o r m a t i o n a l a n d functional alterations.H o w e v e r,o n l y a very small portion of metabolic e n z y m e s,including glyceraldehyde-3-p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e(G A P D H)a n d P K M2,etc.,has
b e e n reported to u n d e r g o r e d o x modifications.W h e t h e r other metaboli
c e n z y m e s are regulate
d b y r
e d o x modifications
a n d thus exhibit critical functions r e m a i n largely u n k n o w n.M o r e o v e r,the specific spatio-temporal targeting o f r e d o x
modifications of metabolic e n z y m e s,as well as o v e r c o m i n g the existed r e d o x a n d metabolic adaptation,are k e y points to
b e solved.H e r e,w e will review the reported r e d o x modification patterns o f metaboli
c e n z y m e s,the involve
d regulatory
m e c h a n i s m s a n d their roles in tumorigenesis a n d t u m o r progress.In addition,w e will discuss the future therapeutic strategies targeting r e d o x modifications o f metabolic e n z y m e s for t u m o r t r e a tment.
【Key words】T u m o r m e t a b o l i s m Reactive o x y g e n species Oxida t i v e stress R e d o x modifications T u m o r therapy
上世纪20年代，德国生物化学家W A R B U R G发现，BP 使在有氧条件下，肿瘤细胞仍然能够大量摄取葡萄糖进 行糖酵解，这种现象被称为瓦博格效应(W a r b u r g effect，有氧糖酵解）m。肿瘤细胞通过有氧糖酵解分解葡萄糖，一方面合成A T P提供能量，另一方面为生物大分子合成 提供前体，从而满足肿瘤细胞快速生长所需的能量和物
* 国家自然科学基金(No. 81821002、No. 81790251, No. 81872277、No. 82073081)，国家重点研发计划(No. 2020YFA0509400、No. 2020YFC2002705), 广东省基础与应用基础研究重大项目（No. 2019B030302012)和四川省科技计 划项目（No. 2020YI0107)资助
A 通信作者，E-mail:*******************质需求。数十年来，国内外大量研究已证实肿瘤代谢在 肿瘤发生发展过程中发挥重要作用，针对糖酵解[2<、三羧酸循环|4_51、氨基酸代谢168|、脂代谢191(11等代谢途径的 多种关键代谢酶的小分子抑制剂正不断被开发，部分已 进人临床试验，具有很好的临床应用前景。
氧化应激是肿瘤细胞的一个重要生物学特征。与正 常细胞相比，肿瘤细胞往往具有较高的活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)水平，从而造成氧化应激。一定阈 值的氧化应激(oxidative eustress)可通过调控细胞内的多 种信号通路以促进肿瘤发生发展，而过度的氧化应激(o x i d a t i v e d i s t r e s s )则会导致氧化损伤甚至肿瘤细胞死
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亡[11-121。因此，肿瘤细胞在具有较高R O S水平的同时，也 调控机制及其在肿瘤中的作用，以期为肿瘤代谢和氧化会激活细胞内抗氧化体系缓解氧化应激压力，维持细胞 应激的研究提供新的切人点，为抗肿瘤药物研发提供新内氧化还原稳态，促进肿瘤细胞存活。已有大量研究表 的思路。
明，肿瘤细胞代谢重编程在R O S产生、抗氧化系统激活以
及维持氧化还原稳态的过程中发挥重要作用113141。
近年来，随着对氧化应激和氧化还原信号调控的再
认识，研究发现R O S可以直接介导蛋白质的氧化还原修
饰(r e d o x m o d i f i c a t i o n s,—种翻译后修饰模式)，从而改变
蛋白质的构象和功能"5%。这种氧化还原修饰主要发生
在蛋白质的活泼半胱氨酸上的巯基（R S H)侧链|171。在
R O S刺激下，半胱氨酸上的还原型巯基发生去质子化，被
氧化形成次磺酸(sulfenic a c i d s,R S O H)。随后，次磺酸可
与邻位巯基反应形成分子内或分子间二硫键(d i s u l f i d e
b o n d s,R S-S R或R S-S R')，或与谷胱甘肽(G S H)结合发生谷
胱甘肽化(S-g l u t a t h i o n y l a t i o n，R S-S G)修饰。次磺酸还可
被进一步氧化形成亚磺酸(s u l f m i c a c i d s,R S02H)或横酸
(sulfonic a c i d s,R S03H)(图1)。除横酸化修饰夕卜，蛋白质
的其它氧化还原修饰是可逆性的，硫氧还蛋白(thioredoxins,
T r x s)、谷氧还蛋白（g l u t a r e d o x i n s,G r x s)和过氧化物氧还
蛋白（p e r o x i r e d o x i n s,P r d x s)等抗氧化酶在逆转蛋白质的
氧化还原修饰中发挥重要作用118^。通过以上形式的氧
化还原修饰，蛋白质的构象或蛋白质间的相互作用发生
变化，最终导致蛋白质的功能改变。
已有研究表明，糖酵解、三羧酸循环、脂代谢、能量
代谢和氨基酸代谢等代谢过程中的一些代谢酶可受到氧
化还原修饰的调控。本文将论述代谢酶的氧化还原修饰
Protein
~一-Thiol ROS ROS 一ROS
s〇3h
Protein Sulfenic acid Sulfinic acid Sulfonic acid
图1蛋白质的氧化还原修饰翻译模式
Fig 1The redox modification patterns of protein cysteines
ROS can induce the redox modifications of thiols on the cysteines of proteins. The redox modification patterns include sulfenylation (RSOH), disulfide (RS-SR or RS-SR') formation, S-glutathionylation (RS-SG), sulfinylation (RS02H) and sulfonylation (RSO,H).l代谢酶的氧化还原修饰调控
以往研究表明，R O S可通过翻译后修饰调节代谢酶 的功能。例如，在氧化应激条件下，糖酵解途径的M2型丙酮酸激酶(p y r u v a t e ki n a s e M2,P K M2)的乙酰化水平降 低，从而抑制其被溶酶体降解，
导致肾细胞癌耐药1211。此 外，氧化应激可抑制苹果酸脱氢酶(m a l a t e d e h y d r o g e n a s e 1,M D H1)的精氨酸甲基化修饰，导致M D H1激活并产 生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（r e d u c e d
n i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e,N A D P H)缓 冲氧化应激，促进胰腺导管癌细胞存活1221。然而，R O S介 导这些代谢酶的翻译后修饰并非直接调控，而是需要相 关翻译后修饰酶的参与，至于代谢酶如何直接感知氧化 应激信号尚不清楚。
近年来研究发现，R O S可通过对代谢酶的氧化还原 修饰直接调控相关代谢酶的功能，为代谢酶如何感知氧 化应激信号提供了新思路。目前，已有大量研究证实包 括糖酵解、三羧酸循环、脂代i射、能量代谢和氨基酸代谢 等在内的多个代谢过程中的代谢酶可受到氧化还原修饰 调控。
1.1糖酵解代谢酶的氧化还原修饰调控
许多糖酵解酶含有高度保守的半胱氨酸，这些活泼 半胱氨酸在R O S刺激下易发生氧化还原修饰。例如，介 导糖酵解第一步酶促反应的己糖激酶(h e X〇k i n a s e S,H K s)可将葡萄糖磷酸化形成6-磷酸葡萄糖（g l u c o s e-6- p h o s p h a t e,G6P)。研究发现，脱氢抗坏血酸(dehydroascorbic a c i d,D H A)可与己糖激酶1(H K1)的活性半胱氨酸共价 结合，使其不可逆地失去酶活性[23—241。
鱗酸丙糖异构酶(如(《6911(^11316丨501116如6，丁？1)可 催化憐酸二轻基丙酮（d i h y d r o x y a c e
t o n e p h o s p h a t e,〇}1入？）的异构化，形成3-憐酸甘油酸(81)^^&此11>^-3- p h o s p h a t e,G：3P)。R O S可导致T P I发生氧化(可能通过分 子内二硫键形成同源二聚体)，氧化型T P I随后发生降解, 从而导致糖酵解转向磷酸戊糖途径(p e n t o s e p h o s p h a t e p a t h w a y,P P P)产生N A D P H以缓冲氧化应激压力[251。
03?是3-磷酸甘油酸脱氢酶（§1)^丨3丨£^117£^-3- p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e,G A P D H)的底物。G A P D H的 第152位半胱氨酸(C y s l52)是一个保守的活泼半胱氨酸 位点，在氧化应激条件下可被氧化发生次磺酸化或谷胱 甘肽化修饰。C y s l52的氧化还原修饰可抑制G A P D H 的
第1期王魁等：氧化还原信号调控与肿瘤代谢59
活性，使得代谢通量从糖酵解转向P P P途径，促进肿瘤细 胞在氧化应激压力下的存活|26_271。然而有趣的是，研究发 现C y s152的氧化并不是由R O S直接介导的，而是由非活 性位点的第156位半胱氨酸(C y s l56)先发生氧化，随后通 过质子接力(p r o t o n rel a y)将其转移至C y s l52|M'291。此外，在氧化应激下，G A P D H的C y s l52也可被氧化形成分子间 二硫键，导致G A P D H的聚集和细胞死亡|3°'311。
reactive oxygen species (ros)G A P D H的产物 1，3-二憐酸甘油酸(1，3-bisphosphoglyceric a c i d, 1，3_B P G)通过憐酸甘油酸激酶 1(p h o s p h o g l y c e r a t e kinase1，P G K1)转化为3-隣酸甘油酸（3-p h o s p h o g l y c e r a t e,
3P G)，然后在隣酸甘油酸变位酶l(p h o s p h o g l y c e r a t e
m u t a s e 1，P G A M1)的作用下生成2-磷酸甘油酸（2- p h o s p h o g l y c e r a t e，2P G)丨32丨。2P G可通过a-烯醇酶（a-enolase，E N O l)转化为憐酸稀醇丙酮酸(phos p h o e n o l p y r u v a t e, P E P)。研究发现，氧化应激可导致E N O l发生谷胱甘肽 化或其他氧化还原修饰而失活|331，但具体修饰位点尚不 清楚。
P E P作为P K M2的底物，可被P K M2磷酸化生成丙酮 酸。在氧化应激条件下，P K M2被报道可在第358位半胱 氨酸(C y s358)发生氧化并失活，导致糖酵解途径受阻，细 胞代谢途径转向P P P旁路合成N A D P H进行R O S解毒，促 进肺癌细胞在氧化应激压力下的存活|341。尽管有些糖酵 解代谢酶的氧化还原修饰模式尚未完全阐明，但这些研 究表明代谢酶可通过氧化还原修饰以缓冲氧化应激压 力，进而维持细胞内氧化还原稳态，促进细胞存活。
1.2三羧酸循环代谢酶的氧化还原修饰调控
糖酵解产生的丙酮酸进人线粒体后，被丙酮酸脱氢 酶（p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e,P D H)脱氢生成乙酰辅酶 A(acetyl-C o A，A c C o A)，从而参与三羧酸循环过程。P D H
的酶活受到丙酮酸脱氢酶激酶2( p y r u v a t e d e h y d r o g e n a s e k i n a s e2,P D H K2)的调控，P
D H K2可使P D H发生磷酸化 而失活。研究表明，线粒体呼吸链产生的R O S可将P D H K2 的第45和392位半胱氨酸(C y s45和C y s392)氧化，从而抑 制P D H K2活性，导致P D H去磷酸化激活，最终促进三羧 酸循环|351。在三羧酸循环过程中，A c C o A可与草酰乙酸 (o x a丨o a c e t a t e,O A A)结合生成梓檬酸。梓檬酸随后被顺 乌头酸酶(a c o n i t a s e)催化生成异梓檬酸。有报道表明，在 H20；处理下，a c o n i t a s e可发生氧化聚集、失活和降解|361，但氧化还原修饰在其中是否发挥调控作用尚不清楚。
1.3脂代谢酶的氧化还原修饰调控
三羧酸循环中生成的柠檬酸也可转化成A c C o A，进 而参与脂代谢。研究发现，脂代谢中的一些代谢酶也受到 氧化还原修饰的调控。例如，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶2(acyl-C o A:cholesterol acyltransferase2, A C A T2)可 催化游离的胆固醇棚旨肪酸转化为胆固醇酯(cholesterolester, C E)，以便将其储存在脂滴中|371。细胞内游离胆固醇和脂 肪酸含量过高会造成线粒体功能障碍和R O S积累，导致 A C A T2的第277位半胱氨酸（C y s277)发生次磺酸化修饰A C A T2的次磺酸化修饰可抑制C y s277的泛素化，从 而抑制A C A T2的降解并促进胆固醇酯的生成，降低细胞 的脂毒性1381。
脂代谢中的另一种氧化还原敏感蛋白是线粒体三功 能蛋白 P亚基（P s u b u n i t o f m i t o c h o n d r i a l t r i f u n c t i o n a l
p r o t e i n,T P(3)，它是脂肪酸氧化（fatty a c i d o x i d a t i o n, F A O)过程的一个关键限速酶。研究发现，在R O S刺激 下，T P(3第458位半胱氨酸(C y s458>发生氧化而失活。在 葡萄糖匮乏引起的氧化应激下，核受体N m77进人线粒体 被R O S氧化，以此保护T P(3的C y s458免受氧化作用，从而 导致F A O介导的N A D P H产生，缓冲细胞内氧化应激，促 进黑素瘤细胞的存活和转移|391。脂代谢中的其它代谢 酶是否受到氧化还原修饰调控还有待进一步研究。
1.4能量代谢酶的氧化还原修饰调控
此外，能量代谢过程中的一些代谢酶在氧化应激下 也可发生氧化还原修饰。腺苷酸活化蛋白激酶(5~A M P-activated p r o t e i n k i n a s e,A M P K)是维持细胞内能量稳态 的关键能量传感器，当细胞内A T P含量降低或A M P/A T P
比值增加时，A M P K被活化并促进A T P生成，使细胞能量 得以恢复。在H202处理条件下，A M P K第299和304位半 胱氨酸(C y s299和C y s304)可发生谷胱甘肽化修饰，导致 A M P K激活值得注意的是，即使在细胞内A T P水平不 降低的情况下，H202诱导的A M P K谷胱甘肽化修饰和活 化仍可发生，这可能是由于氧化还原修饰直接改变了
A M P K构象|411。有趣的是，R O S也可促使A M P K第130和 174位半胱氨酸(C y s l30与C y s l74)氧化形成分子间二硫 键，导致A M P K的活性受到抑制。在氧化应激或能量匮 乏等应激条件下，T r x l可
与A M P K结合并将分子间二硫 键还原，从而抑制A M P K的氧化和聚集|42%。从以上研究 结果可以推测，在氧化应激条件下，T r x l是决定A M P K功 能的关键分子，这一过程与A M P/A T P的比例无关。
此夕卜，肌酸激酶(c r e a t i n e k i n a s e,C K)是能量代谢的 另一个关键代谢酶。在氧化应激条件下，C K位于活性中 心的第283位半胱氨酸(C y s283)可发生谷胱甘肽化修饰，导致其酶活减弱C K的这一氧化还原修饰是否在肿瘤 发生发展中发挥作用亦有待于进一步研究。
1.5氨基酸代谢酶的氧化还原修饰调控
半胱氨酸是合成还原型G S H的重要原料，在维持细
60四川大学学报(医学版)第52卷
胞内氧化还原平衡过程中发挥重要作用。一碳单位代谢 中的S-腺苷甲硫氨酸（S-a d e n o s y l m e t h i o n i n e,S A M)循环 可产生同型半胱氨酸，其可通过转硫化途径合成胱硫醚 这一半胱氨酸前体。胱硫醚P合成酶（c y s t a t h i o n i n e b e t a-s y n t h a s e，C B S)是同型半胱氨酸转硫代谢的限速酶。
C B S包含一个C X X C基序，在R0S刺激下，该基序上的第 272和275位半胱氨酸(C y s272和C y s275)可氧化形成分子 内二硫键，导致酶活降低145]。另有研究表明，在h2o2处理 下，C B S第346位半胱氨酸(C y s346)可发生谷胱甘肽化修 饰，导致C B S酶活增强，从而促进同型半胱氨酸的转硫代 谢|461。
除代谢酶外，胱氨酸/谷氨酸反向转运系统x C T (c y s t i n e/g l u t a m a t e a n t i p o r t e r x C T)在平衡细胞内的谷氨 酸和半胱氨酸水平中也发挥着重要作用。在氧化应激条 件下，x C T轻链上的第158位半胱氨酸(C y s158)与其4F2 重链上的第10位半胱氨酸(4F2h c,C y s l09)可通过二硫 键形成二聚体，从而使其具有转运谷氨酸和胱氨酸的功 能，。
综上,R O S介导的代谢酶的直接氧化还原修饰可调 控代谢酶的功能，从而调控肿瘤代谢重编程，在肿瘤发生 发展过程中发挥重要作用（图2)。将来有望发现更多可 被氧化还原修饰调控的关键代谢酶。
2 靶向代谢酶氧化还原修饰的肿瘤新策略
肿瘤代谢酶氧化还原修饰的研究为靶向肿瘤代谢和 氧化应激的肿瘤策略提供了新的契机。鉴于此，抗 氧化剂理论上可抑制氧化应激和氧化还原修饰调控，从 而发挥良好的抗肿瘤作用。然而，多个临床试验表明，膳 食补充常用的抗氧化剂，如N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，N A C)、维生素E、(3-胡萝卜素等，在某些情 况下可抑制肝癌、胃癌等肿瘤的发生，但对肺癌、头颈肿 瘤等又无显著抑制作用，甚至可增加前列腺癌和肺癌等 肿瘤的发病风险。造成这些矛盾结果的原因可能是由于 这些抗氧化剂的抗氧化作用是非靶向的，不能在特定的
图2代谢酶的氧化还原修饰模式
Fig 2 Oxidative modifications of metabolic enzymes
In response to ROS-mediated oxidative stress, many m etabolic enzymes can undergo redox m odifications, including glycolytic enzymes (HK1, TPI, GAPDH, ENO, PKM2, and PDHK2, etc.), TCA cycle enzymes (Aconitase, PDHK2, etc.), lipid metabolism enzymes (ACAT2, TP(3, etc.), energy metabolism enzymes
(AMPK, CK, etc.), and amino acid metabolism enzymes (CBS, etc.), leading to the alteration of metabolic patterns.
第1期王魁等：氧化还原信号调控与肿瘤代谢61
器官、组织和细胞水平特异地抑制某一蛋白质的氧化还 原修饰近年来的一项研究发现，高剂量的维生素 C处理可导致G S H大量消耗和R O S积累，进而促进G A P D H第152位半胱氨酸(C y s l52)谷胱甘肽化修饰，导 致G A P D H失活，最终通过抑制糖酵解和消耗A T P杀死 K i M S和B R A F突变的结肠癌细胞1261。然而，维生素C诱导 的R O S积累是一种普遍性效应，不可避免地会导致除G A P D H以外其他蛋白质的氧化，从而可能对肿瘤抑制效 果产生协同作用、中和作用甚至造成对正常细胞的毒副 作用。
为了解决靶向蛋白质氧化还原修饰的特异性问题, C R A V A T T教授带领的研究小组开发了竞争性的同位素 串联正交蛋白水解-基于活性的蛋白质组学（i s o t o p i c t a n d e m o r t h o g o n a l p r o t e o l y s i s-a c t i v i t y-b a s e d p r o t e i n profiling,i s o T O P-A B P P)筛选技术。通过竞争性i s o T O P-A B P P筛选结合基于片段的配体发现策略(f r a g m e n t-b a s e d ligand d i s c o v e r y,F B L D),B A C K U S等|5°建立了可与半胱氣 酸共价反应的亲电小分子化合物文库。随后，这一研究 小组以经典的抗氧化核转录因子N F-E2相关因子(n u c l e a r factor e r y t h r o i d-2-related factor2, N r f2)为研究对象，通过 对这一亲电性小分子化合物文库进行筛选，发现B P K-29能与N r f2的调节蛋白N R0B1第274位半胱
氨酸(C y s274) 特异性共价结合，从而破坏N R0B1蛋白复合物，抑制 iC£A P l突变型非小细胞肺癌细胞的生长1511。这一研究证 实了特异性钯向蛋白质氧化还原修饰的可行性。此外，亲电小分子也可被设计用于将活泼游离的巯基K基化从 而抑制巯基的氧化修饰，或与巯基形成二硫键从而抑制 邻位二硫键的还原转位。除亲电小分子外，也可设计含 有巯基的亲核小分子与靶蛋白的二硫键竞争性结合，从 而导致二硫键断裂，抑制蛋白质的氧化还原修饰|521。相信随着该领域的发展，具有潜在抗肿瘤活性且能特异 靶向代谢酶氧化还原修饰的小分子化合物将会被陆续发 现和开发。
3总结和展望
鉴于代谢重编程和氧化应激在肿瘤发生发展中的重 要作用，近年来靶向代谢和氧化应激的肿瘤策略已 被广泛研究。针对糖酵解、三羧酸循环、氨基酸代谢、脂 代谢等代谢过程的小分子抑制剂的研发如火如荼，促氧 化剂和抗氧化剂的抗肿瘤研究也被广泛开展，其中部分 已进入临床试验。但目前已被批准用于临床的小分子药 物很少，一方面是由于靶向代谢或氧化应激会造成肿瘤 细胞代谢或氧化还原的适应性调节，导致肿瘤耐药或效果欠佳；另一方面是由于患者个体差异以及肿瘤微 环境导致的代谢和氧化还原状态的时空性和异质性，因此亟需开发有效的手段在前和过程中对患者体 内真实的代谢和氧化还原状态进行动态监测，从而指导 和优化措施。此外，需要更加深人地理解肿瘤代谢 和氧化应激的调控机制，从而开发特异性更强的小分子 抑制剂。
近年来，代谢酶氧化还原修饰的发现为开发抗肿瘤 药物提供了新的切人点。然而，目前仅报道了个别代谢 酶的氧化还原修饰调控，其他代谢酶是否受到氧化还原 修饰尚不清楚。V A N D E R R E E S T等1531采用基于稳定同位 素碘乙酰胺的半胱氨酸标记技术(stable i s o t o p e c y s t e i n e labelling w i t h i o d o a c e t a m i d e,S I C y L I A)结合质谱分析，针 对代谢酶和代谢相关蛋白的氧化还原修饰进行了高通量 筛选，为代谢酶的氧化还原修饰研究提供了有力的证据 及参考。后续研究将针对潜在的可受氧化还原修饰的代 谢酶进行逐一功能阐释，并明确代谢酶氧化还原修饰的 重要生物学功能和作为药物靶标的潜在应用价值。此 外，目前尽管传统的抗氧化剂可通过缓冲R O S水平而抑 制氧化还原修饰，但这种抑制效果不能特异性地针对某 一特定代谢酶，可能会导致效果不佳或造成严重的 副反应。开发可特异性靶向某一特定代谢酶的氧化还原 修饰的小分子化合物是该领域的重点和难点，其有望为 抗肿瘤药物的开发带来新的机遇。
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