!L"!ＮＬＲＰ３炎症小体激活促进肝星状细胞活化的机制
彭　憬，袁　维，银思涵，孙克伟
湖南中医药大学第一附属医院肝病科，长沙
４１０００７摘要：肝纤维化是慢性肝脏损伤的共同结果，可进展为肝硬化甚至是肝癌，目前尚无有效逆转肝纤维化的手段。在窦周隙中被激活的肝星状细胞转变为肌成纤维细胞并分泌胶原，是肝纤维化进程中的中心事件。ＮＬＲＰ３炎症小体可被各种损伤刺激激活，介导炎症反应和细胞焦亡。近年研究发现ＮＬＲＰ３炎症小体与肝星状细胞活化密切相关。介绍了在各种病理因素刺激下，ＮＬＲＰ３炎症小体在肝星状细胞内不同通路的激活，以及促进胞外炎症微环境的形成，从而介导肝星状细胞活化，在促肝纤维化中发挥重要作用。
关键词：肝硬化；肝星状细胞；ＮＬＲＰ３炎症小体；炎症微环境
基金项目：
国家自然科学基金青年基金（８１９０４１８２）；湖南省自然科学基金（Ｓ２０２０ＪＪ５４４１）ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｐｒｏｍｏｔｉｎｇｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ＰＥＮＧＪｉｎｇ，ＹＵＡＮＷｅｉ，
ＹＩＮＳｉｈａｎ，ＳＵＮＫｅｗｅｉ．
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｕｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０００７，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳＵＮＫｅｗｅｉ，Ｋｅｗｅｉｓｕｎ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－９７３４－３７１７）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｓｔｈｅｃｏｍｍｏｎｒｅｓｕｌｔｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｉｅｓａｎｄｃａｎｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｅｖｅｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌｎｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅａｎｓｔｏｒｅｖｅｒｓｅｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ（ＨＳＣ）ｉｎｐｅｒｉｓｉｎｕ
ｓｏｉｄａｌｓｐａｃｅｉｎｔｏｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｔｈｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎａｒｅａｃｅｎｔｒａｌｅｖｅｎｔｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｃａｎｂｅａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｖａｒｉ
ｏｕｓｉｎｊｕｒｙｓｔｉｍｕｌｉａｎｄｍｅｄｉａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ．ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＨＳＣａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐａｔｈｗａｙｓｉｎＨＳＣｕｎｄｅｒｖａｒｉｏｕｓｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓａｎｄｒｏｌｅｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，
ｔｈｅｒｅｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇＨＳＣａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐｌａｙｉｎｇａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ；ＨｅｐａｔｉｃＳｔｅｌｌａｔｅＣｅｌｌｓ；
ＮＬＲＰ３Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ；ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：
ＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｕｎｄｆｏｒＤｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄＹｏｕｎｇＳｃｈｏｌａｒ（
８１９０４１８２）；
ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＨｕｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ
（Ｓ２０２０ＪＪ５４４１）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１１．０３５
收稿日期：２０２２－０３－２９；录用日期：２０２２－０５－１０通信作者：孙克伟，Ｋｅｗｅｉｓｕｎ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
  肝纤维化是一系列慢性肝损伤的病理生理结果，是一个涉及实质细胞（肝细胞）、肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ，ＨＳＣ）、肝窦内皮细胞以及常驻和浸润免疫细胞之间相互作用的动态过程，细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）的过度积累则是其最突出的特征［１
］。ＨＳＣ位于肝窦内皮细胞和肝细胞之间的窦周隙，主要在胞浆的脂滴中储存类视黄醇（维生素Ａ）。激活后的ＨＳＣ失去储存类视黄醇的能力，开始增殖、收缩和分泌ＥＣＭ
主要成分胶原Ⅰ和Ⅲ［２
］。肝窦内皮细胞上的窗孔会被ＨＳＣ形成的基底膜封闭，造成肝窦毛细血管化，影响血窦与肝细胞之间物质交换［３
］。近年研究发现，ＮＯＤ样受体蛋白
３（ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３，ＮＬＲＰ３）炎症小体可在肝细胞［４
］、ＨＳＣ［５
］、
肝巨噬细胞［６
］等多种细胞内表达，除介导ＨＳＣ的激活外，还通过释放的下游炎症因子和引起细胞焦亡放大肝脏内炎症反应，形成恶性循环加重肝脏损伤和纤维化。
ＮＬＲＰ３是
三元蛋白质，包含一个氨基端吡啉结构域（ＰＹＤ），一个中央ＮＡＣＨＴ结构域（ＮＡＩＰ、
ＣＩＩＴＡ、ＨＥＴＥ和ＴＰ１）和一个羧基端富含亮氨酸重复序列（ＬＲＲ）结构域。在炎症小体复合物组装过程中，作为接头蛋白的凋亡相关斑点样蛋白（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＳＣ）Ｎ端通过
ＰＹＤ ＰＹＤ与ＮＬＲＰ３连接。ＡＳＣ的Ｃ端有一个ｃａｓｐａｓｅ募集结构域（ＣＡＲＤ），通过ＣＡＲＤ－ＣＡＲＤ相互作用与ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－１结合，促
进后者二聚化和激活。随后以ｃａｓｐａｓｅ－１依赖的方式，释放炎
性介质ＩＬ－１β和ＩＬ－１８（图１）。ＮＬＲＰ３炎症小体作为胞浆内
蛋白感受器，目前认为它的激活分两步：首先由ＬＰＳ、ＴＮＦα等启动ＮＬＲＰ３和ｐｒｏ－ＩＬ－１β表达，接着被Ｋ＋
外流、Ｃａ２＋
内流、线粒体功能紊乱、细胞内活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）等胞内损伤信号激活［７－８
］。影响ＨＳＣ活化的因素如ＩＬ－１、ＴＮＦ、ＲＯＳ等［２
］也能激活ＮＬＲＰ３炎症小体，提示后者可能参与了ＨＳＣ活化。基于ＮＬＲＰ３炎症小体激活在肝纤维化中的
重要作用，ＮＬＲＰ３有望成为临床的新靶点。１　介导ＨＳＣ内不同通路活化的ＨＳＣ是肝纤维化过程的关键细胞，研究发现ＮＬＲＰ３炎症小体可通过多条通路激活ＨＳＣ（图２），促进其α平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）和胶原等激活标志的表达，引起肝纤维化。１．１　ＴＬＲ４／ＭｙＤ８８／ＮＦ－κＢ／ＮＬＲＰ３信号通路　用ＬＰＳ刺激ＨＳＣ上
ＴＬＲ４，能活化下游ＮＦ－κＢ炎症信号通路［９
］，而ＮＦ－κＢ作
为关键转录因子，能提供启动信号，上调ＮＬＲＰ３和ｐｒｏ－ＩＬ－１β表达。棕榈酸（ＰＡ）通过刺激ＴＬＲ４／ＮＦ－κＢ信号通路，激活ＨＳＣ中的ＮＬＲＰ３炎症小体并向纤维化表型转变。另外被此信号通路激活的ＮＬＲＰ３炎症小体，加剧了高脂肪饮食喂养的
１
１６２彭憬，等．ＮＬＲＰ３炎症小体激活促进肝星状细胞活化的机制
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注：微生物组成部分和内源性损伤因子提供启动信号，导致关键转录因子ＮＦ－κＢ激活，随后上调ＮＬＲＰ３和ｐｒｏ－ＩＬ－１β表达。细胞外ＡＴＰ、Ｋ＋外流、Ｃａ２＋内流、ＲＯＳ的产生、溶酶体损伤、颗粒物质等激活ＮＬＲＰ３炎症小体。ｄｓＲＮＡ，双链ＲＮＡ；ＴＬＲ４，Ｔｏｌｌ样受体４；ＲＯＳ，活性氧；Ｏｘ－ｍｔＤＮＡ，氧化线粒体ＤＮＡ；ＴＸＮＩＰ，硫氧还蛋白互作蛋白；ＴＷＩＫ２，弱内向整流二孔Ｋ＋通道２；ＴＲＰＭ２，瞬时受体电位Ｍ２通道；Ｐ２Ｘ７Ｒ，嘌呤能离子通道型受体７；
ＭＡＶＳ，线粒体抗病毒信号蛋白；ＣＬＩＣ，胞内氯离子通道。
图１　ＮＬＲＰ３炎症小体的两步激活模型
Ｆｉｇｕｒｅ１　ＴｗｏｓｔｅｐｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｍｏｄｅｌｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ
注：ＮＦ－κＢ，核因子κＢ；ＭｙＤ８８，髓样分化因子８８；ＭＡＰＫ，丝裂原活化蛋白激酶；Ｄｅｃｔｉｎ－１，树突状细胞相关Ｃ型凝集素－１；ＥＲβ，雌激素受体β；ＡＳＫ１，凋亡信号调节激酶１；Ｓｙｋ脾酪氨酸激酶；ＳＥＡ，日本血吸虫可溶性虫卵抗原；ｐ６６Ｓｈｃ，６６ｋＤａ原癌基因Ｓｒｃ胶原同源物（Ｓｈｃ）衔接蛋白。
图２　ＮＬＲＰ３炎症小体的激活导致ＨＳＣ活化
Ｆｉｇｕｒｅ２　ＭａｔｕｒｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ
非酒精性脂肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＮＡＳＨ）大鼠向肝纤维化的转变［１０］。血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）通过ＴＬＲ４／ＭｙＤ８８／ＮＦ－κＢ通路促进ＮＬＲＰ３和ｐｒｏ－ＩＬ－１β的表达，促进
ＨＳＣ的激活。此外，ＩＬ－１β还能协助ＡｎｇⅡ增加ＴＬＲ４、ＭｙＤ８８和Ⅰ型胶原Α１（ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅⅠａｌｐｈａ１，Ｃｏｌ１ａ１）蛋白水平的表
达［１１］。ＴＬＲ４模式识别受体是固有免疫识别各种病原体的重要组成部分，能识别多种内源性和外源性配体，刺激表达在ＨＳＣ上的ＴＬＲ４使其活化，可能在多种肝脏疾病纤维化进展中发挥重要作用。１．２　嘌呤能离子通道型受体７（Ｐ２Ｘ７Ｒ）／ＮＬＲＰ３信号通路　
Ｐ２Ｘ７Ｒ能被受损细胞释放的ＡＴＰ激活，在ＮＬＲＰ３炎症小体激活的第二信号中起关键作用。在ＬＰＳ／ＡＴＰ双重信号刺激下，
ＬＸ－２细胞（人肝星形细胞系）中ＮＬＲＰ３炎症小体各组成部分显著上调，用选择性Ｐ２Ｘ７Ｒ拮抗剂Ａ４３８０７９或Ｐ２ＲＸ７ｓｉＲＮＡ
能抑制ＨＳＣ中ＮＬＲＰ３炎症小体的表达和ＥＣＭ的合成与沉积［１２］。Ｐ２Ｘ７Ｒ的过表达还降低了ＬＸ－２细胞激活的阈值［１３］。乙醇主要在肝细胞中代谢，但过量的乙醇积累能损伤肝细胞，使其释放ＡＴＰ［１４］。一项研究［１５］显示在慢性酒精性肝纤维化和
２１６２临床肝胆病杂志第３８卷第１１期２０２２年１１月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１１，Ｎｏｖ．２０２２
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急性酒精性肝损伤小鼠模型中，Ｐ２Ｘ７Ｒ及相关基因的表达均上调，ＨＳＣ内此通路的激活还可以使其自分泌ＩＬ－６、ＴＮＦα等炎症因子以及激活静止ＨＳＣ成为肌成纤维细胞的ＴＧＦβ。这显示在酒精性肝病中，肝细胞与ＨＳＣ之间的相互作用除能通过
Ｐ２Ｘ７Ｒ直接激活ＨＳＣ外，还可以介导炎症，在纤维化的发展中具有重要作用。
１．３　硫氧还蛋白互作蛋白（ＴＸＮＩＰ）／ＮＬＲＰ３信号通路　在静息状态下，ＴＸＮＩＰ与其配体结合并使其处于非活性状态。当细
胞氧化应激时，被诱导产生的ＲＯＳ触发ＴＸＮＩＰ与硫氧还原蛋白解离，结合并激活ＮＬＲＰ３炎症小体［１６］。ＴＸＮＩＰ的敲低抑制
ＨＳＣ激活，而ＴＸＮＩＰ过表达则增强ＨＳＣ激活，并且这种方式是通过ＨＳＣ内氧化应激调控的［１７］。在日本血吸虫诱导的肝脏肉
芽肿和肝纤维化小鼠模型中，肝脏组织中ＴＸＮＩＰ的表达水平增加，并与ＮＬＲＰ３炎症小体相互作用，促进ＨＳＣα－ＳＭＡ和胶原Ⅰ和Ⅲ表达增加［１８］。ＴＸＮＩＰ与ＨＳＣ内氧化应激水平密切相关，许多有害刺激都能引起细胞氧化应激，ＴＸＮＩＰ作为广泛表达的蛋白，研究其在ＨＳＣ激活中作用的文献较少，有待进一步深入。１．４　ｐ６６Ｓｈｃ／ｍｉｔｏ－ＲＯＳ／ＮＬＲＰ３信号通路　ｐ６６Ｓｈｃ（Ｓｈｃ的６６
ｋＤａ蛋白亚型）是线粒体活性氧（ｍｉｔｏ－ＲＯＳ）产生的主要调节因子，是肝细胞氧化应激的关键介质。应激刺激后，在胞浆中
激活并磷酸化的ｐ６６Ｓｈｃ转移到线粒体膜间隙，结合并氧化细胞素ｃ产生大量的ｍｉｔｏ－ＲＯＳ［１９］。ｐ６６Ｓｈｃ基因的敲低使ＨＳＣ超氧化物歧化酶表达和活性显著增加，以及Ｈ２Ｏ２、ｍｉｔｏ－
ＲＯＳ水平和线粒体细胞素ｃ释放急剧减少，维持线粒体膜正常电位，改善ＴＧＦβ１引起的氧化应激，此外ＮＬＲＰ３炎症小体复
合物组成部分表达也下调。ｐ６６Ｓｈｃ过度表达使ＨＳＣ中激活标志物如结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）、α－ＳＭＡ、Ｃｏｌ１ａ１和基质金属蛋白酶组织抑制因子（ＴＩＭＰ１）表达增加，通过ＮＬＲＰ３的敲低则会减弱这种效果［２０］。ｍｉｔｏ－ＲＯＳ占细胞内ＲＯＳ绝大部分来源，因此在氧化应激中ｐ６６Ｓｈｃ可能通过促进ｍｉｔｏ－ＲＯＳ形成介导ＨＳＣ活化。
１．５　Ｅ２／雌激素受体β（ＥＲβ）／ＭＡＰＫ／ＮＬＲＰ３信号通路　ＥＲβ激动剂二芳基（ＤＰＮ）能抑制ＨＳＣ活化，以及血小板衍生生
长因子诱导的ＨＳＣ增殖［２１］。ＴＧＦβ能减少ＥＲβ在ＨＳＣ细胞膜上的表达，并且ＥＲβ的选择性抑制剂四氯乙烯（ＴＨＣ）增强了
ＮＬＲＰ３的激活［２２］。在Ｈ２Ｏ２诱导的ＨＳＣ－Ｔ６细胞氧化应激中，三个ＭＡＰＫ蛋白（ｐ－ＥＲＫ、ｐ－ＪＮＫ和ｐ－ｐ３８）磷酸化显著
增加，雌二醇（Ｅ２）处理组能下调它们的表达，ＴＨＣ则能完全抑制Ｅ２的作用，而ＥＲα选择性抑制剂甲基吡唑（ＭＰＰ）却无此效果［２３］。综上所述，说明Ｅ２主要通过ＥＲβ发挥抑制肝纤维化的作用。这可能也解释了在绝经前，同龄的女性肝纤维化程度较轻，而绝经后这一保护作用却消失［２４］。
１．６　Ｄｅｃｔｉｎ－１／Ｓｙｋ／ＮＬＲＰ３信号通路　树突状细胞相关Ｃ型凝集素－１（ＤＣ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＣ－ｔｙｐｅｌｅｃｔｉｎ－１，Ｄｅｃｔｉｎ－１）是细
胞膜蛋白，可依赖其下游信号脾酪氨酸激酶（ｓｐｌｅｅｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉ ｎａｓｅ，Ｓｙｋ）诱导ＲＯＳ的产生，触发ＮＬＲＰ３炎症小体组装［２５］。用
Ｄｅｃｔｉｎ－１阻滞剂预处理小鼠ＨＳＣ，阻止了日本血吸虫可溶性虫卵抗原（ＳＥＡ）诱导的ｃａｓｐａｓｅ－１和ＩＬ－１β的产生。Ｓｙｋ基因
的沉默则抑制了ＮＬＲＰ３和ｃａｓｐａｓｅ－１在ＨＳＣ中的聚集［２６］，考虑到Ｓｙｋ能使ＡＳＣ第１４６和第１８７位酪氨酸残基磷酸化，这一过程能增强ＡＳＣ寡聚化并招募ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－１［２７］，推测上述实验结果可能是Ｓｙｋ可与作为接头的ＡＳＣ直接结合，促进炎症小体复合物形成有关。ＮＬＲＰ３基因的沉默显著抑制ＳＥＡ刺激小鼠ＨＳＣ向纤维化表型改变［２６］，提示Ｓｙｋ可通过ＲＯＳ的产生和直接促进炎症小体复合物的形成，在此通路中发挥关键作用。
１．７　ＡＳＫ１／ＪＮＫ／ＮＬＲＰ３信号通路　ＡＳＫ１能被ＲＯＳ、ＬＰＳ、细胞因子等各种刺激活化，随后磷酸化ＪＮＫ［２８］，而ｐ－ＪＮＫ可以使
ＮＬＲＰ３第１９４位丝氨酸磷酸化（人是１９８位），促进ＮＬＲＰ３炎症小体的自结合和激活［２９］。ＡＳＫ１／ＪＮＫ通路能促进ＨＳＣ增殖
和活化，加重大鼠肝纤维化和炎症反应［２８］。在他莫昔芬诱导激活的ＮＬＲＰ３突变体敲入（Ｎｌｒｐ３－ＫＩ）小鼠，口服ＡＳＫ１抑制剂
ＧＳ－４４４２１７能降低肝组织磷酸化ＡＳＫ１、ｃ－Ｊｕｎ的表达，抑制肝细胞的死亡和肝纤维化。Ｎｌｒｐ３－ＫＩ小鼠分离的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞
中促炎基因ＴＮＦα、ＩＬ－１β及ＨＳＣ中促纤维化基因Ｃｏｌ１ａ１、肌动蛋白α２的表达增强，而ＡＳＫ１的抑制能使上述基因的表达减弱［３０］。在一项多中心二期临床实验，ＡＳＫ１选择性抑制剂ｓｅｌ
ｏｎｓｅｒｔｉｂ能改善ＮＡＳＨ患者２期或３期肝纤维化和肝小叶炎症［３１］，显示此通路的激活与肝脏炎症反应和纤维化密切相关。
２　促进炎症微环境形成
肝脏炎症微环境由Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、浸润的巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、树突状细胞和中性粒细胞及其分泌的炎性介质构成。而其中巨噬细胞在促进ＨＳＣ活化中至关重要，激活后不仅能分泌炎症因子［３２］，作为ＣＸＣＬ２的主要来源，还能募集中性粒细胞［３３］。而ＮＬＲＰ３炎症小体的激活能促进肝脏炎症微环境的形成，进而使ＨＳＣ活化。
２．１　肝脏巨噬细胞　与ＨＳＣ中ＮＬＲＰ３炎症小体的激活会诱导其向纤维化表型转变不同，巨噬细胞中ＮＬＲＰ３炎症小体的激
活可使大量炎症因子释放到胞外，进而促进ＨＳＣ活化。在胆石酸（ＬＣＡ）＋Ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ刺激下，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞内ＲＯＳ的增加能激活
ＮＬＲＰ３炎症小体，使得Ｍ１表型标志Ｔｎｆ、ｉＮｏｓ表达增加，Ｍ２表型标志Ａｒｇ１表达下调［３４］。而应用ＮＬＲＰ３的抑制剂ＭＣＣ９５０，
使肝脏极化巨噬细胞向Ｍ２型转变［３５］，以上实验提示在巨噬细胞向促炎性表型转换中，ＮＬＲＰ３炎症小体的激活起重要作用。Ｍ１型巨噬细胞分泌的ＴＮＦα［３６］、ＩＬ－６［３７］等炎症因子可促进
ＨＳＣ的激活，而分泌的ＩＬ－１β作用于ＨＳＣ上的Ｐ２Ｘ７Ｒ，可以使其维持在激活状态［１３］。不同于前述巨噬细胞内ＮＬＲＰ３炎症小
体的激活促进ＨＳＣ活化，巨噬细胞分泌的ＣＸＣＬ２可以作用于
ＬＸ－２细胞上受体ＣＸＣＲ２，介导ＨＳＣ内ＮＬＲＰ３炎症小体激活使其活化［３８］。
２．２　中性粒细胞　ＮＬＲＰ３炎症小体在转基因小鼠体内的激活，可以上调中性粒细胞关键趋化因子ＣＸＣＬ１（２０倍）和ＣＸ
ＣＬ２（３０倍）的ｍＲＮＡ表达［３９］。ＮＬＲＰ３基因敲除的小鼠肝脏髓过氧化物酶（ＭＰＯ）＋细胞（中性粒细胞）渗入减少［３４］，表明ＮＬ
ＲＰ３炎症小体的激活可募集中性粒细胞到肝脏，加重炎症反应。ＨＳＣ可被募集到肝脏的中性粒细胞，产生的ＲＯＳ激活，并
分泌粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子和ＩＬ－１５，延长中性粒细胞的生存［４０］，提示中性粒细胞与ＨＳＣ之间存在正反馈回路，促进肝脏损伤和纤维化。
２．３　ＩＬ－１β和ＩＬ－１８　ＮＬＲＰ３炎症小体下游信号ＩＬ－１β和
ＩＬ－１８也可以介导炎症反应，但ＩＬ－１β还能与ＨＳＣ相互作用促进其激活。ＩＬ－１β介导ＴＧＦβ以自分泌方式在ＬＸ－２细胞
表达［４１］，造成ＥＣＭ沉积和ＮＬＲＰ３炎症小体活化的第二信号如
３１６２
彭憬，等．ＮＬＲＰ３炎症小体激活促进肝星状细胞活化的机制Copyright©博看网. All Rights Reserved.
Ｐ２Ｘ７Ｒ激活及Ｃａ２＋内流增加［１３］，显示存在正反馈环路促进
ＨＳＣ的激活。用ＩＬ－１β受体阻滞剂ｒＩＬ－１Ｒａ预处理ＨＳＣ－Ｔ６细胞，Ｅ．ｃｏｌｉＲＮＡ诱导产生的ＴＧＦβ１的分泌明显降低，细胞内
α－ＳＭＡ、ＣＯＬ１Ａ１和ＴＩＭＰ－１的ｍＲＮＡ表达被显著抑制［４２］。上述研究发现ＩＬ－１β能影响ＨＳＣ的ＴＧＦβ分泌和活化，其机制在于ＩＬ－１β能活化ＮＦ－κＢ亚基ｐ６５和转录激活蛋白－１（ａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ－１，ＡＰ－１）亚基ｃ－Ｊｕｎ，分别结合到ＴＧＦβ启动子κＢ３和ＡＰ－１－３位点，提高组蛋白Ｈ４和Ｈ３乙酰化水平，募集ＲＮＡ聚合酶Ⅱ启动ＴＧＦβ基因转录［４３］。此外ＩＬ－１β还能通过ＪＮＫ／ＡＰ－１通路诱导体外培养的ＨＳＣ增殖，但在小鼠体内却不明显［４４－４５］。
３　总结与展望
ＮＬＲＰ３炎症小体在多种肝脏疾病中都可表达，与疾病的严重程度相关［４，４６］，可作为肝组织炎症和损伤的检测指标。
ＮＬＲＰ３炎症小体通过ＨＳＣ内氧化应激、炎性信号等，促进由巨噬细胞、中性粒细胞、ＩＬ－１β等构成的炎症微环境的形成，从而
形成错综复杂的网络使ＨＳＣ活化。
尽管上述众多研究表明ＮＬＲＰ３与ＨＳＣ的活化相关，但研制针对肝纤维化的ＮＬＲＰ３抑制剂较少，例如ＮＴ－０１６７（ＭＣＣ９５０衍生物）应用于肝纤维化仍处于临床前研究，疗效尚不清楚［４７］。ＭＣＣ９５０能非竞争性抑制碳酸酐酶２活性，造成脱靶［４８］，这也限制了ＭＣＣ９５０及其衍生物在临床上的应用。由于
ＮＬＲＰ３炎性小体有复杂的信号级联放大效应，可以使用多种靶点来抑制ＮＬＲＰ３炎症小体。在个案报道中，用秋水仙碱常规治
疗地中海热的基础上联合ＩＬ－１β中和抗体ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ，可使进展为ＮＡＳＨ的患者转氨酶降为正常，显著改善肝纤维化［４９］，显示了积极的抗肝纤维化效果。但由于对ＮＬＲＰ３阻滞剂作用机制的理解不足，以及这些分子的潜在脱靶效应限制了它们进一步的临床应用，选择ＮＬＲＰ３分子特异结构设计药物和提高对ＨＳＣ的靶向性将是有意义的探索。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：彭憬、孙克伟参与起草和修改文章关键内容；袁维、银思涵对研究的思路有关键贡献。
：
［１］ＤＨＡＲＤ，ＢＡＧＬＩＥＲＩＪ，ＫＩＳＳＥＬＥＶＡＴ，ｅｔａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄ
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ｏｌｉｖ ｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙ ｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１９，９（５）：１５１０－１５２２．
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［２１］ＺＨＡＮＧＢ，ＺＨＡＮＧＣＧ，ＪＩＬＨ，ｅｔａｌ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒβｓｅ ｌｅｃｔｉｖｅａｇｏｎｉｓｔａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎｒａｔｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＧａｓ ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，３３（３）：７４７－７５５．ＤＯＩ：１０．１１１１／
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４１６２临床肝胆病杂志第３８卷第１１期２０２２年１１月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１１，Ｎｏｖ．２０２２
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［２２］ＬＩＮＬ，ＺＨＯＵＭ，ＱＵＥＲ，ｅｔａｌ．Ｓａｉｋｏｓａｐｏｎｉｎ－ｄｐｒｏｔｅｃ
ｔｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－β／
ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０２１，９９（５）：６６６－６７４．ＤＯＩ：１０．１１３９／ｂｃｂ－２０２０－０５６１．
［２３］ＱＵＥＲ，ＳＨＥＮＹ，ＲＥＮＪ，ｅｔａｌ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－β－ｄｅｐｅｎｄ ｅｎｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓａｉｋｏｓａｐｏｎｉｎ－ｄｏｎｔｈｅｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｒａｔｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４１（３）：１３５７－１３６４．ＤＯＩ：１０．３８９２／ｉｊｍｍ．２０１７．３３４９．［２４］ＸＩＯＮＧＭ，ＬＩＪ，ＹＡＮＧＳ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｇｅｎｄｅｒａｎｄｒｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓｏｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐ ａｔｉｔｉｓＢｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１９，１０（１０）：ｅ０００８５．ＤＯＩ：１０．１４３０９／ｃｔｇ．００００００００００００００８５．
［２５］ＬＩＭＡ－ＪＵＮＩＯＲＤＳ，ＭＩＮＥＯＴ，ＣＡＬＩＣＨＶ，ｅｔａｌ．Ｄｅｃｔｉｎ－
１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｌｅｉｓｈｍａｎｉａａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓｐｒｏｍｐｔｓＳｙｋ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏｔｒｉｇｇｅｒｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｓｓｅｍｂｌｙａｎｄｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｏｆｐａｒａｓｉｔｅｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，１９９（６）：２０５５－２０６８．ＤＯＩ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７００２５８．
［２６］ＬＵＹＱ，ＺＨＯＮＧＳ，ＭＥＮＧＮ，ｅｔａｌ．ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃ ｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｓｉｎｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｍｉｃｅｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｊａｐｏｎｉｃｕｍｉｎａＳｙｋ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１７，７（１）：８１２０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１７－０８６８９－１
［２７］ＬＩＮＹＣ，ＨＵＡＮＧＤＹ，ＷＡＮＧＪＳ，ｅｔａｌ．ＳｙｋｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎＮＬ ＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｃａｓｐａｓｅ－１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈａｄａｐｔｏｒＡＳＣｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｄｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ，２０１５，９７（５）：８２５－８３５．ＤＯＩ：１０．１１８９／ｊｌｂ．３ＨＩ０８１４－３７１ＲＲ．
［２８］ＹＯＯＮＹＣ，ＦＡＮＧＺ，ＬＥＥＪＥ，ｅｔａｌ．Ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂｉｎｈｉｂｉｔｓｌｉｖｅｒｆｉ ｂｒｏｓｉｓｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＡＳＫ１／ＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｏｌＴｈｅｒ（Ｓｅｏｕｌ），２０２０，２８（６）：５２７－５３６．ＤＯＩ：１０．４０６２／ｂｉｏｍｏｌｔｈｅｒ．２０２０．０１６．
［２９］ＳＡＮＤＡＬＬＣＦ，ＭＡＣＤＯＮＡＬＤＪＡ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｎｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ，２０１９，６７０：４３－５７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｂｂ．２０１９．０２．０２０．［３０］ＳＣＨＵＳＴＥＲ－ＧＡＵＬＳ，ＧＥＩＳＬＥＲＬＪ，ＭＣＧＥＯＵＧＨＭＤ，ｅｔａｌ．ＡＳＫ１ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎａｎＮｌｒｐ３ｍｕｔａｎｔｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔ，２０２０，５（２）．ＤＯＩ：１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．１２３２９４．
［３１］ＬＯＯＭＢＡＲ，ＬＡＷＩＴＺＥ，ＭＡＮＴＲＹＰＳ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＡＳＫ１ｉｎｈｉｂｉ ｔｏｒｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔ
ｏｌｏｇｙ，２０１８，６７（２）：５４９－５５９．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２９５１４．
［３２］ＭＣＱＵＩＴＴＹＣＥ，ＷＩＬＬＩＡＭＳＲ，ＣＨＯＫＳＨＩＳ，ｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕ ｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｗｉｔｈｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｍｉｃｒｏ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１１：５７４２７６．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．５７４２７６．
［３３］ＱＩＮＣＣ，ＬＩＵＹＮ，ＨＵＹ，ｅｔａｌ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏ ｔｅｉｎ－２ａｓｍｅｄｉａｔｏｒｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｃｕｔｅｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１７，２３（１７）：３０４３－３０５２．ＤＯＩ：１０．３７４８／ｗｊｇ．ｖ２３．ｉ１７．３０４３．
［３４］ＨＯＬＴＭＡＮＮＴＭ，ＩＮＺＡＵＧＡＲＡＴＭＥ，ＫＮＯＲＲＪ，ｅｔａｌ．ＢｉｌｅａｃｉｄｓａｃｔｉｖａｔｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｍｕｒｉｎｅｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａ ｔｉｏｎｏｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎａｃｅｌｌｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍａｎｎｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２１，１０（１０）：２６１８．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｃｅｌｌｓ１０１０２６１８．
［３５］ＹＡＮＷ，ＳＨＥＮＹ，ＨＵＡＮＧＪ，ｅｔａｌ．ＭＣＣ９５０ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓａ ｃｕｔｅｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０２１，８：７５２２２３．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０２１．７５２２２３．
［３６］ＢＥＲＩＮＧＥＲＡ，ＭＩＯＳＳＥＣＰ．ＩＬ－１７ａｎｄＴＮＦ－αｃｏ－ｏｐｅｒａｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ，２０１９，１９８（１）：１１１－１２０．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｃｅｉ．１３３１６．［３７］ＫＡＧＡＮＰ，ＳＵＬＴＡＮＭ，ＴＡＣＨＬＹＴＳＫＩＩ，ｅｔａｌ．ＢｏｔｈＭＡＰＫａｎｄＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓａｒｅｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒＩＬ－６－
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，
２０１７，１２（５）：ｅ０１７６１７３．ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．
０１７６１７３．
［３８］ＧＥＳ，ＹＡＮＧＷ，ＣＨＥＮＨ，ｅｔａｌ．ＭｙＤ８８ｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｅｎ ｈａｎｃｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎ
ＨＳＣｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２１，２２（２２）：１２４１３．ＤＯＩ：１０．
３３９０／ｉｊｍｓ２２２２１２４１３．
［３９］ＷＲＥＥＡ，ＭＣＧＥＯＵＧＨＭＤ，ＩＮＺＡＵＧＡＲＡＴＭＥ，ｅｔａｌ．ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｄｒｉｖｅｎｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＲｏｌｅｓｏｆＩＬ－１７
ａｎｄＴＮＦｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１８，６７（２）：７３６－７４９．
ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２９５２３．
［４０］ＺＨＯＵＺ，ＸＵＭＪ，ＣＡＩＹ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ－ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｐｒｏｍｏｔｅｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ
［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，５（３）：３９９－４１３．
ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｍｇｈ．２０１８．０１．００３．
［４１］ＫＡＮＧＨ，ＳＥＯＥ，ＯＨＹＳ，ｅｔａｌ．ＴＧＦ－βａｃｔｉｖａｔｅｓＮＬＲＰ３ｉｎ ｆｌａｍｍａｓｏｍｅｂｙａｎａｕｔｏｃｒｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＴＧＦ－βｉｎＬＸ－２
ｈｕｍａｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０２２，４７７
（５）：１３２９－１３３８．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１１０１０－０２２－０４３６９－５．［４２］ＷＡＮＧＨ，ＬＩＵＳ，ＷＡＮＧＹ，ｅｔａｌ．Ｎｏｄ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＲＮＡｉｎｄｕｃｅｓ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ１ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅ
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｏｓｎＪＢａｓｉｃＭｅｄＳｃｉ，２０１６，１６（２）：１２６－１３１．
ＤＯＩ：１０．１７３０５／ｂｊｂｍｓ．２０１６．６９９．
［４３］ＬＥＥＫＹ，ＩＴＯＫ，ＨＡＹＡＳＨＩＲ，ｅｔａｌ．ＮＦ－ｋａｐｐａＢａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ１ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｉｓｔｏｎｅｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎｓｉｎＩＬ－１ｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄＴＧＦ－ｂｅｔａ１ｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７６（１）：６０３－６１５．ＤＯＩ：１０．４０４９／
ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１７６．１．６０３．
［４４］ＲＥＩＴＥＲＦＰ，ＷＩＭＭＥＲＲ，ＷＯＴＴＫＥＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ａｎｄｉｔｓａｎｔａｇｏｎｉｓｍｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉ
ｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅＡｂｃｂ４（－／－）ｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＨｅｐａ
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引证本文：ＰＥＮＧＪ，ＹＵＡＮＷ，ＹＩＮＳＨ，ｅｔａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆ
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（本文编辑：刘晓红）
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彭憬，等．ＮＬＲＰ３炎症小体激活促进肝星状细胞活化的机制Copyright©博看网. All Rights Reserved.

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