毒理学基础教学大纲
预防医学专业用
四川大学华西公共卫生学院
毒理学教研室20080129
一、课程基本信息
课程名称（中、英文）：毒理学TOXICOLOGY
课程号（代码）：50406350
课程类别：专业基础课
学时：80学时
学分：5分
二、教学目的及要求
毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物体的损害作用及其机制的科学，是预防医学一门重要的专业基础课程，为预防医学和卫生检验专业学生的必修课。通过学习这门课，了解毒理学基本内容，掌握毒理学的研究方法与应用。基本要求：掌握毒理学的基本概念、基本理论和基本实验技能。了解外来化学物在体内的运转和代谢，化学物的中毒机制。基本掌握毒物的一般毒性，致畸性和致癌性的实验方法和评价。
三、教学内容
（一）、主要内容：下划双线示应掌握内容，下划单线示熟悉内容；句尾的“*”示教学难点，其它部分应有所了解。
第一章绪论
毒理学(toxicology)的定义。毒理学的三个主要研究领域：描述毒理学（descriptive toxicology）、机理学(mechanistic toxicology)和管理毒理学(regulatory toxicology)；毒理学研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。毒理学发展史及毒理学展望。
第二章毒理学基本概念
第一节毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念；毒性(toxicity)及其分级。损害作用（ad
verse effect）与非损害作用（non- adverse effect）*。
第二节毒效应谱(spectrum of toxic effects)，靶器官(target organ)，毒作用(toxic effect)及分类，选择性毒性，高危人。生物学标志（biomarker）概念，暴露生物学标志物，效应生物学标志物，易感生物学标志物，毒理学意义。
第三节剂量（dose）的概念。剂量和暴露特征，效应、反应（response）、剂量-量反应关系(graded dose-response relationship)和剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship) *；常见的剂量-反应关系曲线形式类型，S型曲线*、剂量－反应关系的应用及其毒理学意义。毒物兴奋效应（hormesis）概念。
第四节毒理学的研究方法体内试验(in vivo test)，体外试验（in vitro test），及其优缺点。
第五节毒性参数和安全限值：绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD10），最小致死剂量（minimal lethal dose，LD 01），最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD 0）、半数致死剂量（median lethal dose，LD 50）；
未观察到有害作用水平（NOAEL，最大无作用剂量）、观察到损害作用的最低水平（LOAEL，最小有作用剂量）。安全限值的概念，ADI、MAC、RfD、RfD。剂量-反应关系的比较，毒作用范围（(margin
of toxic effect，MOT)，指数（therapeutic index,TI），药物的安全范围（margin of safety），暴露范围（margin of exposure,MOE）。强度（potency）与效能(efficacy)。
第二章外源化学毒物在体内的生物转运与转化
ADME概念，生物转运（biotransprotation）、生物转化(biotransformation)、消除和毒物动力学（toxicokinetics）的概念；
第一节外源化学物在体内的生物转运生物膜的结构特点。毒物通过生物膜的方式：被动转运：简单扩散（simple diffusion）和滤过(filtration)，脂/水分配系数（lipid-water partition coefficient）*；特殊转运：主动转运(active transport)易化扩散(facilitated diffusion)和膜动转运（cytosis）。吸收（absorption）：经胃肠道和经呼吸道吸收：气溶胶和血/气分配系数（blood-gas partition coefficient）*，经皮肤和其他途径吸收。分布(distribution)：再分布(redistribution)；毒物在组织中的贮存：贮存库及意义*，体内的四种贮存库；特殊的屏障：血－脑屏障（blood-brain barriaer）和胎盘屏障。排泄（excretion）：经肾脏排出*；粪便排出：肠肝循环（enterohepatic circulation）；经肺和其他途径排泄。
第二节外源化学物在体内的生物转化意义：代谢活化（metabolic activation）和代谢解毒；主要的代谢活化形式*。化学毒物溶解度的变化。生物转化酶的基本特性*和分布。生物转化反应类型：Ⅰ相反应（phase Ⅰbiotransformation）和Ⅱ相反应（phase Ⅱbiotransformation）：Ⅰ相反应的类型及其酶细胞
素P450酶系（氧化反应及其反应类型、还原反应作用及其类型、水解反应）、Ⅱ相反应的类型（葡糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、乙酰化作用、甲基化作用、氨基酸结合）。影响化学毒物生物转化的某些因素。遗传多态性的概念及在毒理学中意义*；毒物代谢酶的诱导和阻遏：酶诱导（enzyme induction），诱导剂(inducer)。毒物代谢酶的抑制和激活：外源性化合物对代谢酶的竞争性抑制和非竞争性抑制。
第三节毒物动力学经典毒物动力学：速率类型：一级速率过程和零级速率过程。房室模型(comartment model)的定义；时量曲线。基本参数：表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）、消除速率常数（elimination constant，K e）、曲线下面积（area under curve，AUC）、半减期（t1/2）、清除率（clearance，CL）和生物利用度（bioavailability，F）等。
自学：非线性毒物动力学，生理毒物动力学模型。
第四章毒性机制
第一节毒物的ADME过程对其毒性的影响。从接触部位进入血液循环，从血液循环进入靶部位，促进与阻止毒物分布到靶部位的机制。增毒与解毒概念。终毒物(ultimate toxicant)的概念、形成和消除。自由基形成：自由基（free radicals）的定义及其特点；自由基的类型：活性氧（reactive oxygen species，ROS）的概念，自由基的解毒；机体内的自由基清除系统。
第二节终毒物与靶分子的反应类型：非共价结合，共价结合（convalent binding），去氢反应，电子转移，酶促反应。毒物对靶分子的影响。
第三节细胞调节功能障碍基因表达调节障碍；毒物引起维持功能改变：中毒性细胞死亡机制，原发性代谢紊乱及其影响，线粒体改变及其后果；细胞死亡的形式：凋亡（apoptosis），坏
死(necrosis)。
第四节损伤修复机制分子修复，细胞修复和组织修复。修复障碍及其引起的毒作用：炎症、坏死、纤维化、致癌作用。
第五章毒作用影响因素
reactive oxygen species (ros)第一节、化学物因素化学结构*：取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响*；同系物的碳原子数和结构的影响。理化性质：脂水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性。不纯物和外源化学物的稳定性。
第二节、机体因素物种、品系及个体的遗传学差异；酶的多态性*；修复能力的个体差异。宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响：健康状况；年龄；性别；营养条件。
第三节、环境因素气象条件；季节或昼夜节律；动物笼养形式；外源化学物的接触特征和媒介物：接触途径；接触持续时间；接触频率；溶剂或助溶剂。
第四节、化学物的联合作用联合作用的定义及类型*——非交互作用：相加作用（addition joint action）、独立作用(independent action)和交互作用：协同作用(synergistic effect)、加强作用(potentiation joint action)、拮抗作用(antagonistic joint action)。
第六章化学毒物的一般毒性作用
第一节毒理学实验基础毒理学实验的原则及局限性；毒理学评价实验的基本目的；实验动物质量控制（微生物控制与遗传质量），个体选择；受试物和样品的准备；实验动物染毒；毒理学试验的统计学基础：毒理学试验设计要点（体内和体外试验）*，对照组设置的意义，毒理学实验结果统计处理和分析（统计学意义、生物学意义和毒理学意义）*。优良实验研究规范GLP（Good Laboratory Practice）概念，核心组成：SOP(Standard Operating Procedure)、QAU(Quantity Assurance Utility)和SD（Study Director）的基本概念和内容。转基因动物模型：转基因动物（transgenic animal），培育原理与技术方法以及在毒理学中的应用。
第二节急性毒性（acute toxicity）的概念、试验目的、常用参数*、急性毒性试验方法要点：经典的急性毒性试验；急性毒性替代试验；毒性作用观察。LD50应用中的有关问题：LD50毒理学意义及其局限性*。
急性毒性分级与评价。
第三节局部刺激试验眼刺激试验：眼刺激性(eye irritation）和眼腐蚀性（eye corrosion）的概念和方法；皮肤原发性刺激试验：皮肤刺激（dermal irritation）和皮肤腐蚀（dermal corrosion）的概念，试验方法；皮肤致敏试验。
第四节短期、亚慢性和慢性毒性作用蓄积作用（accumulation）定义、物质蓄积（material accumulation）及功能蓄积（functional accumulation）定义。短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性(subchronic toxicity)和慢性毒性(chronic toxicity)作用的基本概念；试验目的，研究方法要点：实验动物的选择，染毒方式与染毒期限，剂量选择和分组，观察指标的选择以及长期毒性试验的注意事项。结果评价。
第七章外源化学物致突变作用
第一节基本概念：变异(variation)、突变（mutation）、致突变作用、致突变物(mutagen)、遗传毒性（genetic toxicity）、遗传毒理学（genetic toxicology）。
第二节化学物致突变的类型（三大类型）：基因突变(gene mutation)*：碱基置换—转换（transtion）和颠换（transversion）、移码突变；染体畸变(chromosome aberration)*：染单体型（chromatical-ty
pe aberration）和染体型畸变，缺失(deletion)、重复(duplication)、倒位(inversion)、易位(translocation)；染体组畸变：非整倍体(aneuploidy)和多倍体(polyploidy)。
第三节突变机制引起突变DNA变化：碱基损伤：错配、嵌入、类似物取代、化学结构改变或破坏*；DNA链受损：二聚体形成，DNA加合物形成，DNA-蛋白质交联物（DNA-protein crosslink, DPC）。引起突变的细胞分裂过程的改变。突变的不良后果：体细胞的突变致癌、发育毒性及其他后果；生殖细胞突变的后果。
第四节机体对突变作用的影响DNA损伤的修复*：直接修复，切除修复，错配修复、双链断裂修复、交联修复。遗传因素对致突变作用的影响*：代谢酶遗传多态性（genetic polymorphysm），遗传功能个体差异。
第五节观察化学毒物致突变作用的基本方法观察项目的选择，遗传学终点（genetic endpoint）——基因突变、染体畸变、染体组改变、DNA原始损伤。遗传毒理试验的组合应用*。常用致突变试验（原理、方法步骤和评价）：细菌回复突变试验(Ames test) *、微核试验(micronucleus test，MNT)、染体畸变分析(chromosome aberration analysis) *、TK基因突变试验*、妹染单体交换试验(sister-chromatid exchange，SCE)、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳(SCGE)试验即彗星试验（comet assay）。观察方法新进展：转基因小鼠突变检测系统，转基
因小鼠概念。致突变试验中的一些问题*：阴性和阳性对照的设立；体外试验的活化系统；致突变试验与致癌试验的关系；试验结果在毒理学安全性评价中的作用，阴性结果和阳性结果的判别原则*。
第八章外源化学物致癌作用
化学致癌物（chemical carcinogen）和化学致癌作用（chemical carcinogenesis）的定义。常见致癌物简介。
第一节化学致癌过程细胞癌变的多阶段过程：引发阶段（initiation），促长阶段（promotion）和进展阶段（progression）*。遗传易感性与化学致癌。
第二节化学致癌机制体细胞突变学说：几种癌基因与抑癌基因简介*；非突变致癌机制：表观遗传学（epigenetics）；表观遗传调控失常导致肿瘤发生；细胞异常增生；免疫抑制；内分泌激素失衡；过氧化酶体增殖剂激活受体。
第三节化学致癌相关的分子事件基因突变；端粒调控与细胞永生化*；细胞周期调控紊乱*；细胞凋亡与肿瘤发生。
第四节化学致癌物的分类根据对人类和动物致癌作用分类；按化学致癌物作用模式分类—遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens）和表观遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogens）。
第五节化学致癌物筛查的基本方法定量构效关系分析；遗传毒性试验；细胞恶性转化试验；哺乳动物致癌试验：动物短期致癌试验，哺乳动物长期致癌试验*。促癌剂的检测；转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用；人肿瘤流行病学研究。
第九章发育毒性与致畸作用
第一节发育毒理学（developmental toxicology）研究内容与发展史。
第二节基本概念：畸形（malformation），致畸性（teratogenicity），致畸作用(teratogenesis)，致畸物(teratogen)，变异（variation），胚胎-胎儿毒性（embryo-fetus toxicity），发育毒性（developmental toxicity），出生缺陷（birth defect）。
着床前期、器官形成期*（致畸敏感期或致畸作用危险期（critical period），靶窗（target window），胎儿期、围生期和出生后的发育期毒性作用特点。发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念*。母体毒性（materna1 toxicity）与发育毒母体因素对发育毒性的影响；母体毒性与胚胎毒性(embryotoxicity)的关系。父源性发育毒性。父源性出生缺陷（paternal birth defect）。
第三节致畸（发育毒性）作用机制*。
第四节发育毒性和致畸作用试验与评价动物发育毒性试验：三段试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）适用范围、目的、
实验设计、结果评价*；流行病学研究和人类发育毒物的确定。致畸化学物的分类。发育毒性的初筛与替代试验*。
第十章毒理基因组学与系统毒理学（自学）
技术平台；毒理基因组学内容及其应用，系统毒理学简介。
第十一章管理毒理学
第一节管理毒理学定义；管理对毒理学的影响。
第二节全球化学品统一分类和标签制度介绍
第三节安全性评价(toxicological safety evalution)，概况及意义。毒理学安全性评价程序的内容。不同阶段安全性评价的毒理学项目；安全性评价中需注意的问题*。
第四节基本概念：危险度（risk）；危险性分析（risk analysis）；危险度评价（risk assessment）；可接受的危险性(acceptable risk)，实际安全剂量（VSD）。
危险度评价内容：危害识别(hazard indentification)；危害表征（hazard characterization）*，参考剂量
（reference dose，RfD）、不确定系数(uncertainty factor，UF)、基准剂量(benchmark dose，BMD)；暴露评定(exposure assessment)*；危险度表征(risk characterization)。危险性管理（risk management）。危险性交流（risk communication）.
第五节毒理学网络信息资源（自学）
第十三章免疫毒理学
免疫毒理学（immunotoxicology）的定义。
第一节免疫系统知识复习。
第二节免疫毒性的分类和特点*。免疫抑制（immunosuppression）、自身免疫(autoimmunity)、超敏反应(hypersensitivity)。
第三节免疫毒性的检测方案：动物免疫毒性检测方案*；人免疫毒性检测方案；美国FDA/CDER的新药免疫毒理学评价规范。检测方法与评价。
第十七章肝脏毒理学
第一节肝脏作为靶器官的原因；常见的肝毒物(hapatotoxicant)，体质依赖性肝毒物和真性肝毒物）
第二节肝对外源化学物的毒性反应与机制* 肝细胞死亡、脂肪变性等。

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