•2936 •中华中医药杂志(原中国医药学报)2021年5月第36卷第5期CJTCMR May 2021，Vol.36, No.5
•研究报告.
基于N O X/R O S信号通路探讨益气化瘀解毒方
慢性萎缩性胃炎的机制
刘怀智，周海销，陈刚，李枝锦
(海口市中医医院，海口571536)
摘要：B的：探讨益气化疲解毒方对慢性萎缩性胃炎（C A G)的作用机制。方法：采用去氧胆酸钠水溶液配合 乙醇溶液灌服诱导大鼠C A G模型，造模成功后将大鼠随机分为模型组，益气化疲解毒方低、中、高剂量组，灌胃给
药30d后，测童大鼠胃液分泌量、胃蛋白酶活性及血清中肿瘤坏死因子-o t(T N F-a)、白细胞介素-6(I L-6)、白
细胞介素-I P(I L-1P)水平；H E染观察胃组织病理学变化；酶联免疫吸附法检测血清胃蛋H酶原I (P G I)、
胃蛋白酶原丨丨（P G n)及胃泌素（G A S)水平；免疫荧光染检测胃组织内活性氧（R O S)含f i;W e s t e r n h o t和R T-
P(:R检测胃组织N0X/N A D P H信号通路的蛋白和基因表达水平。结果：与对照组比较，模型组大鼠胃黏膜层有明显
的炎症反应，黏膜腺体萎缩，黏膜下层可见水肿及瘀血，可见肌层增生；胃液分泌量以及胃蛋白酶活性显著降低
(P<0.01)；血清T N F- o t、I L-1 P、I L-6含量显著上升（P<0.01)，P G I /P G n和G A S含量显著降低（P<0.01)；胃
组织内R0S含量显著升高（P<0.01),N0X1、N0X2、N0X4的m R N A、蛋白表达显著增加（P<0.01)。与模型组比
较，益气化愤解毒方中、高剂量组大鼠胃黏膜炎症细胞浸润明显减少，胃腺体数量基本恢复正常，无明显肠上皮化
生，黏膜下层无明显瘀血水肿；胃液分泌量及胃蛋白酶活性显著升高（Z M X01)；血清T N F-a、I L-i p、I L-6含量
显著降低（P<0.01),P G I/P G I I和G A S含量显著升高（P<0.01)；胃组织内R O S含童显著降低（P<0.01)，N0X1、
N O X2、N()X4的m R N A、蛋白表达M著降低（P<0.01)。结论：益气化瘀解毒方可增加C A G大鼠胃液分泌量和胃蛋白
酶活性，抑制炎症因子水平及R O S生成，其可能是通过调控N O X途径来实现的:
关键词：益气化愤解毒方；慢性萎缩性胃炎；N O X；活性氧；作用机制
基金资助：海南省自然科学基金面上项目（N o.817387 )
Mechanism of Yiqi Huayu Jiedu Decoction on chronic atrophic gastritis based on
NOX/ROS signaling pathway
LIU Huai-zhi,ZHOU Hai-juan,CHEN Gang,LI Zhi-jin
(Haikou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Haikou 571536, China )
Abstract: Objective: T o investigate the mechanism of Yiqi H u a y u Jiedu Decoction on chronic atrophi
c gastritis (CAG).
Methods: C A G model w a s established by deoxycholic acid sodium plus ethanol, rats were randomly divided into the model group,
Yiqi H u a y u Jiedu Decoction low-dose, medium-dose and high-dose groups after the model was successfully replicated, medication
for 30 days. Gastric juice secretion, pepsin activity and serum T N F-a, IL-1 p, IL-6 were measured. Gastric histopathological
changes were observed by H E staining; the serum P G I , P G I I and G A S levels were detected by e n z y m e linked immunosorbent
assay; R O S content in gastric tissues was detected by immunofluorescence staining; the protein and m R N A expression levels of
N O X1, N O X2, N O X4 in gastric tissues were detected by Western bot and R T-P C R. Results: C o m p a r e d with the control group,
in the model group, the gastric m u c o s a s h o w e d obvious inflammation, mucosal gland atrophy, e d e m a and congestion in the
submucosa, and muscular hyperplasia. Gastric juice secretion and pepsin activity were significantly decreased (P<0.01). S e r u m
T N F-a. IL-1 p. IL-6 levels were significantly increased (P<0.01), P G I /P G I I and G A S content were significantly decreased
(P<0.01); The R O S content in gastric tissues was significantly increased (P<0.01), and the m R N A and protein expressions of
N O X1• N O X2 and N O X4 were significantly increased (P<0.01). C o m p a r e d with the model group, in the Yiqi H u a y u Jiedu
Decoction middle and high dose groups, the infiltration of gastric mucositis cells w a s significantly reduced, the n u m b e r of gastric
通信作者：李枝锦.海南省海「1市坡巷路2号海口市中医医院，邮编：571536,E-ma i l:zh i j i n05@163.r o m
中华中医药杂志(原中国医药学报)2021年5月第36卷第5期CJTCMR May2021，Vol.36, No.5•2937 •
glands w a s basically restored to normal, without obvious intestinal metaplasia, and without obvious blood stasis and e d e m a in the
submucosa. Gastric juice secretion and pepsin activity were significantly increased (P<0.01); T h e serum T N F-a, IL-1 p, IL-6
levels were significantly decreased (f^O.Ol). P G丨 /P G I I and G A S content significantly increased (P<0.01). T h e R O S content
in gastric tissue was significantly reduced (P<0.01), and the m R N A and protein expressions of N O X1, N O X2 and N O X4 were
significantly decreased (^O.Ol). Conclusion: Yiqi H u a y u Jiedu Decoction can increase the gastric juice secretion and pepsin
activity of C A G rats, inhibit the level of inflammatory factors and the generation of reactive oxygen species, which m a y be realized
by regulating N O X pathway.
K e y W o r d s： Yiqi H u a y u Jiedu Decoction; Chronic atrophic gastritis; N O X; R O S; M e c h a n i s m
Funding：General Program of Natural Science Foundation of Hainan Province (No.817387)
慢性萎缩性胃炎（rhronir atrophic gastritis, C A G)是一■种由多
种原因引起的、以胃黏膜萎缩为主要病理表现的胃黏膜慢性炎症
性病变，发病率占全部慢性胃炎的10%〜20%，研究表明C A G具有
2.55%〜7.46%的癌变率11中医药在C A G方面有着独特的优
势。益气化疲解毒方由党参、白苟、蒲公英、白花蛇舌草、莪术、
当归、鸡骨草、砂仁、甘草组成，具有健脾益气、活血通络、消积
解毒之功效，有研究表明益气化疲解毒法对于C A G具有较好的改
善作用，但其机制目前尚未明确|3]。本研究以C A G大鼠为模型，探
索益气化瘀解毒方对C A G的作用，并探讨其作用机制。
材料与方法
1.动物S P F级S D大鼠80只，雌雄各半，8周龄，体质量180〜200g，由广东省医学实验动物中心提供，许可证号：S C X K (粤）2008-0002。
2.药物与试剂益气化瘀解毒方（药物组成：党参10g，白芍15g，蒲公英10g，白花蛇舌草20g，莪术15g，当归15g，鸡骨
草10g，砂仁10g，甘草10g)中药颗粒由首创药业提供（批号：190523)；牛胆汁提取去氧胆酸钠（批号：0613)，美国A m r e s c o
公司；胃蛋白酶试剂盒（批号：20170321)，南京建成生物丁程
研究所；肿瘤坏死因子-a (t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-a，T N F-o t)、
白细胞介素-6 (i n t e r l e u k i n-6)、白细胞介素-i p(i n t e r l e u k i n-
i p)试剂盒（批号分别为20161024、 20160622、 20160721)，南
京凯基生物科技有限公司；大鼠胃蛋白酶原I ( p e p s i n o g e n I ,
P G I )、胃蛋白酶原II (p e p s i n o g e n l l，P G I I )、胃泌素（g a s t r i n，
G A S)试剂盒（批号分别为171128、170513、1720818)，上海
仁捷生物科技有限公司；N O X1、N O X2、N O X4、G A P D H抗
体（批号分别为23252-1-A P、10484-1-A P、55126-1-A P、20517-1-A P)，美国P r o t e i n t e c h公司；B C A蛋白试剂盒（批号: 888001100)，美国T h e r m o公司。
3.仪器F A2004B型电子分析天平（上海精密科学仪器公司），F C D216S H T型超低温冰箱（德国西门子），T G L-20型离心
机（上海安亭科学仪器厂），C K X W-A12P H P型荧光倒置显微
镜（日本O L Y M P U S公司），I Q5型荧光定量P C R仪（美国A B I公 司），I m a g e L a b T M图像采集和分析软件（灰度分析软件），美国
B i o-R a d公司。
4.模型制备大鼠适应性词养7d后，随机将其分为对照组(10只）和模塑组（40只）。模型组大鼠灌服20m m〇l/L去氧胆酸钠溶液30d，每10天灌服2m L 60%乙醇溶液；第30天起自由饮用
10m m〇l/L去氧胆酸钠溶液和30%乙醇溶液，于第80、100天随机抽
取模型组大鼠进行胃组织病理学检测，判定C A G模型制备情况
5.分组及给药造模成功40只模型组大鼠随机分为模型
组，益气化撥解毒方低、中、高剂量组，与对照组同时纳人实验，
每组10只。高剂量为2倍临床等效剂量：每次给予益心解毒方生
药18.67g.k g_1 •#；中剂量为临床等效剂量：每次n O g.k g ^d'
低剂量为1/2临床等效剂量：每次l.l O g A f1给药体积为
10m L/k g大鼠体质量，水溶经口灌胃给药。对照组及模型组给予
同等体积的0.9%氯化钠溶液，连续给药30r丨
6.检测指标
6.1胃液分泌量及胃蛋白酶活性测定末次给药结束后，
大鼠仰位固定，10%水合氯醛腹腔注射麻醉，垫高头部使其
位置高于胃部，幽门下〇.3r m处结扎，5h后剪开结扎处，收集
胃液，离心半径16c m，4 O O O r/m i n离心15m i n，取上清液测量体
积，取2.0m L l：清液置于E p管，离心半径8r m,12 000r/m i n离心
l O m i r i，取上清液，按照试剂盒说明书测定胃蛋白酶活性。
6.2取材
reactive oxygen species (ros)6.2.1取血：大鼠麻醉后腹主动脉采血，3500r/m i n离心
15m i n，取上层血清，-80保存
6.2.2取胃组织：收集胃液后，摘出全胃，沿胃大弯剪开胃
腔，0.9%氯化钠溶液冲洗干净，取幽门与前胃与腺胃交界线连
线的2/5部分，放入冻存管，液氮条件下保存，用于W e s t e r n hint
及R T-P C R实验。胃窦部横向条状取材，用于H E染及免疫荧
光染。
6.3血清中T N F-a、丨L-l p、I L-6、P G I、P(;I I及G A S含量测 定免疫发光法检测血清T N F-a、丨L-丨p、I L-6含量；酶联免疫
吸附法（e n z y m e l i n k e d i m m u n o s o r丨_>ent as s a y,E:L I S A)检测大鼠
血液中P G丨、p e n及G A S水平，并计算P G I/p r,n比值。
6.4胃黏膜组织病理学检查取胃组织，10%多聚屮醛固
定，石蜡包埋，氺m切片，H E染后光镜下观察。
6.5免疫荧光染检测胃组织内R O S含量取50m g胃
组织，加人I m L匀浆缓冲液，用玻璃匀浆器充分匀浆。在4丈1
000x g离心l O m i n，弃沉淀，取上清液。在96孔板中加人19〇m<L
匀浆上清液、l〇^L D H E探针，用移液器吹打，使之充分混匀。
在37T避光孵育30m i n。置于荧光酶标仪中，后于激发波长为
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488~535n m、发射波长610n m检测荧光强度:，以荧光强度/毫克蛋 白表示组织R O S含量。
6.6R T-P C R检测胃组织N O X1、N O X2、N()X4m R N A 表达取胃组织，提取组织总i<n a，照逆转录试剂盒说明书进行逆转录反应。反应条件：95T, 45s, 95T；15S, 601: 40s，进 行45个循环每组进行3次测定，取平均值，图像分析仪扫描凝胶密度，采用法进行数据的相对定量分析。引物序列见表U
表1R T-P C R引物序列表
引物引物序列（5’to 3’）
N O X1F：T T C C T C A C T G G C T G G G A T A G
R： A T T G T C C C A C A T T G G T C T C C
N O X2F： G A T C T T C T T C A T C G G C C T T G
R：T T C C C C A T T C T T C G A T T T T G
N O X4F： C T T G G T G A A T G C C C T C A A C T
H：T C A G A C C A G G A A T G G T T G T G
G A F D H F： G G T T G T C T C C T G C G A C T T C A
R：T G G T C C A G G G T T T C T T A G T C C
2.血清中T N F-a、I L-i p、I L-6含量见表3。与对照组比较，模型组大鼠血清T N F-a、IL-I p、I L-6含量显著上升(P<0.01)；与模型组比较，益气化瘀解毒方低、中、高剂量组大鼠血清T N F-c t、IL-1 p、IL-67JC平显著降低（P<0.01)。
表3各组大鼠血亨中丁呢-〇(、比-1^及1丨,-6含童比较
(A： ±5,w= 10, pg/mL)
组别TNF-ct IL-lp IL-6
对照组218.37±7.44
模型组563.18 ±11.43“
益气化疲解毒方
低剂量组
495.21 ±11.78az
益气化疲解毒方
中剂量组
376.74 ±8.72a a
益气化麵毒方
高剂量组
258.83 ±8.79^
48.15±2.1553.68 ±1.73
80.47 ±3.27”88.35 ±3.44_
71.10±3.66以79.55 ±2.92‘
62.84±2.61a a67.05 ±2.05’
51.77±2.35a^55.94 ±1.94z
3.血清中P G I/P G I I及G A S水平见表4。与对照组比较，模塑组大鼠血清P G I/P G I I、G A S含量显著降低（P<0.01)；与 模型组比较，益气化瘀解毒方低、中、高剂量组大鼠血清P G I / p(;n、G A S含量显著升高（/V0.01)。
6.7 W e s t e r n hlot检测胃组织N O X1、N O X2、N O X4蛋白 表达取大鼠胃组织，加入R I P A裂解液，在低温环境下进行研磨、充分裂解，离心半径8r m，4T：12 O O O r/m i n离心15m i n，取上 清液。用B C A法进行蛋白定量，通过电泳、转膜、脱脂、封闭、剪膜，加入一抗N O X1、N O X2、N O X4、G A P D H，4T孵育过夜，T B S T洗漆，加人二抗，室温孵育2h，T B S T洗漆，用E C L化学发 光试剂砹后，化学发光仪成像。
7.统计学方法数据统计分析使用S P S S17.0数据包，计数资料采用/检验，计量资料采用表示，两组间比较采用/检验，多组间差异比较采用单因素方差分析w吵J7V O以）。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.胃液分泌量及胃蛋白酶活性见表2。与对照组比较，模 型组大鼠胃液分泌量以及胃蛋A酶活性显著降低（P<〇.〇l)；与 模塯组比较，益气化瘀解毒方低、中、高剂t t组大鼠胃液分泌量 及胃蛋A酶活性显著升高（P<〇.〇l)。
表2各组大鼠胃液分泌量及胃蛋H酶活性比较
(J±5, /7=10)
组别胃液分泌量（m L)胃蛋白酶活性
对照组0.58 ±0.0320.08 ±1.61
模型组0.21 ±0.02“8.10 ±0.64"
益气化瘀解毒方低剂量组0.29±0.02a a11.01±0.92a a 益气化瘀解毒方中剂量组0.37±0.02a a15.38±1.02a a 益气化疲解毒方高剂量组0.52±0.03a a19.28±1.01a a
注：与对照组比较，><0.01；与模型组比较，A A P<0.01。下表同。表4各组大鼠血清中P G I/P G I I及G A S水平比较«=10)组别P G I/P G I I G A S(n g/L)
对照组 6.28 ±0.4289.45 ±3.62
模型组 4.36 ±0.33”68.38 ±2.84“
益气化疲解毒方低剂量组 4.83±0.35a a73.84 ±2.75a a
益气化瘀解毒方中剂量组 5.29 ±0.31AA80.37±3.13a a
益气化瘀解毒方高剂量组 6.15±0.38a a86.48 ±2.87a a
4.胃组织内R O S含量见表5。与对照组比较，模型组大鼠胃组织内R O S含量显著升高（P<0.01)；与模型组比较，益气 化瘀解毒方低、中、高剂量组大鼠胃组织内R O S含量显著降低(尸<0.01)〇
表5各组大鼠胃组织内R O S含量比较
荧光强度/毫克蛋白）
组别R O S
对照组 5.83 ±0.32
模型组45.51 ±1.98"
益气化嵌解毒方低剂量组37.97±1.84a a
益气化疲解毒方中剂量组28.14±1.45a a
益气化疲解毒方高剂量组8.53±0.52a a
5.胃黏膜组织病理学见图1对照组胃黏膜腺体结构清晰，腺体数量正常，黏膜肌层完整模型组大鼠胃黏膜层有明显的炎症反应，上皮细胞不连续，黏膜腺体萎缩，黏膜下层可见水肿及瘀血，可见肌层增生。益气化瘀解毒方低剂量组大鼠
A
B A
B
C
D
mmm
rntm
mm
i192kD»
图3
各组大鼠N ()X 12 N 0X 2、N 0X 4蛋白表达的比较
(x ±s , n =\0)
B
C
D
E
图2
各组大鼠N 0X l 、jN 0X 2、N 0X 4 mKNA 表达的比较
(x ±s , «=10)
注：与对照组比较.><0.01；与模型组比较，A A P <0.0h ，下图同
胃黏膜层有炎症反应，上皮细胞不连续，有部分腺体萎缩。益 气化瘀解毒方中剂量组炎症细胞浸润减少，腺体数f i 明显恢 复，胃黏膜层厚度明显增加，无明显肠上皮化生；益气化疲解毒 方高剂量组无明显炎症细胞浸润.腺体数最及胃黏膜层厚度基 本恢复正常。
1*11各组大鼠胃黏膜组织病理学观察（x 100)
注：A .对照组；B .模型组；C .益气化疲解毒方低剂量组；D .益 气化疲解毒方中剂量组；E ：.益气化瘀解毒方高剂量组下图同：
6.
胃组织NOX 1、NOX 2、NOX 4 mRNA 表达见图2〇与对
照组比较，模型组大鼠胃组织NOX 1、NOX 2、NOX 4 mKNA 表达
S 著增加（P <0.01)；与模型组比较，益气化瘀解毒方低、中、高 剂f t 组大鼠胃组织NOX 1、NOX 2、NOX 4 mRNA 表达著降低
(P <0.01)〇
7. 胃组织NOX 1、NOX 2、NOX 4蛋白表达见图3。与对 照组比较，模型组大鼠胃组织NOX 1、NOX 2、NOX 4蛋(4表达 ®著增加（P <0.01)；与模型组比较，益气化瘀解毒方低、中、 高剂量组大鼠胃组织NOX 1、NOX 2、NOX 4蛋白表达显著降低(尸<0.01)〇
讨论
世界卫生组织将CAG 伴肠上皮化生及异形增生定义为胃 癌前病变。CAG 癌变率较高，因此早期CAG 对降低胃癌的
发生率具有重要意义|4|:.现代药理研究|5_61证实，益气化瘀解毒 法可降低C A C ；伴异型增生大鼠胃黏膜凋亡指数及增殖细胞核 抗原表达，阻止胃癌前病变发展。
C A (；患者由于胃黏膜腺体的萎缩，其胃液分泌量明显减
少，并影响胃蛋内酶活性|71，本研究中益气化瘀解毒方低、中、 高剂f t 可增加CAG 大鼠胃液分泌M 和胃蛋白酶活性，促进胃黏 膜的修复：促炎因子TNF -a 、IL-ip , IL -6参与多种炎性疾病的 发生。CAG 大鼠血清TNF -a 、IL -i p 、IL -1P 明显增加，过量的
TNF -a 会增强微血管壁通透性，破坏细胞使得溶酶体漏出，释 放炎性递质IL -1 (3可刺激多种免疫、炎症细胞释放炎症因
子，增强炎症反应' 此外，II .-1P 的高表达还会抑制胃酸的分 泌，进-步促进胃黏膜的萎缩。丨L -6可以诱导中性粒细胞等炎 症细胞的聚集，诱导组织炎症，同时这些活化的炎症细胞又能 分泌IL -1 p ' 1L -6炎症因子，形成恶性循环|9_m|。本研究中益气
化瘀解毒方低、中、高剂量可明显降低CAG 大鼠血清TNF -a 、
IL -i p 、IL -6的含量，改善胃黏膜的炎症反应。胃蛋白酶原是胃 黏膜消化腺分泌的一种消化酶前体，分为PG I 和PGII 两个亚
，有研究发现CAG 发生时P C ; 丨/PG II 的比值会下降；GAS 是由 胃以及十二指肠G 细胞分泌的多肽类激素，可促进胃酸分泌，保 护和营养胃肠道黏膜，在CAG 发生时，由于胃分泌功能的下降，
GAS 分泌减少，使胃黏膜失去了激素的营养作用，因此，PG 1/ PGII 比值、GAS 含量也可以反映胃黏膜萎缩的情况本研究
中益气化瘀解毒方低、中、高剂量可明显增加PG 丨/PG n 比值和
GAS 含量，改善胃黏膜的萎缩情况.
ROS 水平的病理性升高与细胞凋亡密切相关，ROS 诱导的 细胞凋亡成为了很多疾病的基础|14_151。目前报道的ROS 的来源 主要包括线粒体途径、内质网氧化应激及NOX 氧化酶近 年来，NOX 氧化酶介导的ROS 生成受到广泛关注，细胞通过
NADPH 依赖的单电子还原系统将体内氧分子还原成超氧阴离
子，另外NOX 还可以直接产生ROS 111^01，有研究发现NOX 氧化 酶介导的R 0S 生成与神经系统、心血管系统等功能调节密切相
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关[21_221。正常情况下，N O X家族氧化酶产生的R O S能维持细胞
的正常生理功能，但当机体受到炎症介质、细胞因子等外界刺
激时，会诱导N O X家族氧化酶过表达，并产生大量R0S，高浓
度的R O S则会造成炎性损伤以及细胞的凋亡、坏死等1231，本研
究中C A G大鼠胃黏膜组织中R O S含量及N O X1、N O X2、N O X4表
达均明M增加，说明N O X家族氧化酶处于激活状态并产生大量
R O S，给予益气化瘀解毒方干预后，胃黏膜组织中R0S含量及
_X1、N0X2、N O X4表达均明显降低，提示益气化瘀解毒方可
通过调节N0X氧化酶表达降低胃黏膜R O S含量，缓解C A G大鼠
胃黏膜损伤。
综上所述，益气化瘀解毒方可增加C A G大鼠胃液分泌f i和
胃蛋白酶活性，抑制炎症因子水平及R O S生成，其可能是通过
调控N O X途径来实现的，
参考文献
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(收稿H期：2020^4月20日）
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