细菌对抗菌化合物的交叉与共耐药研究
赵凝秋    刘聪    薛云新    王岱    赵西林*
(厦门大学公共卫生学院分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室，厦门 361102)
摘要：目前细菌对抗菌药物的耐药形势日渐严峻。广泛应用于医疗、农业和食品等方面的非系统药用抗菌化合物(消毒剂、防腐剂和杀虫剂等)，在提供消毒保健的同时却可促使细菌产生对各类抗菌化合物的交叉或共耐药。为此，本文重点综述了细菌对抗菌药物与消毒剂、抗菌肽和重金属类化合物的交叉及共耐药，并探讨了活性氧簇(ROS)与细菌交叉或共耐药间潜在的联系，以期增进我们对细菌如何产生对抗菌药物与非药物抗菌化合物的广泛、交叉及共耐药的理解，为制定更好的抗感染策略提供参考。
关键词：细菌；抗菌化合物；抗菌药物；交叉耐药；共耐药中图分类号：R978，Q939.1        文献标志码：A
Cross-and co-resistance to antibacterial compounds
Zhao Ning-qiu, Liu Cong, Xue Yun-xin, Wang Dai and Zhao Xi-lin
(State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics, School of Public Health, Xiamen University, Xiamen 361102)
reactive oxygen species (ros)
Abstract    The trend of bacterial resistance to antibacterial drugs is becoming more and more serious. Non-drug antibacterial compounds (e.g., disinfectants, preservatives, and insecticides) used in health care, agricultural, food, and other fields not only can help achieve disinfection , preservation, and hygiene, but they can also promote the development of cross-resistance and/or co-resistance to various antibacterial compounds. In the present review, we focus on the bacterial cross-resistance and co-resistance to antibacterial drugs, disinfectants, antimicrobial peptides, and heavy metal compounds, as well as on the potential connection of reactive oxygen species (ROS) with bacterial cross-resistance or co-resistance. Such information will help better understand bacterial resistance to diverse antibacterial compounds and develop new anti-infective treatment strategies.
Key words    Bacteria; Antibacterial compounds; Antibacterial drugs; Cross-resistance; Co-resistance
收稿日期：2020-02-04
基金项目：国家自然基金(No. 81971905)；福建省教育厅中青年教师教育科研项目(No. JT180009)；福建省海洋经济发展补助资金项目(NO.FJHJF-L-2019-4)；“十三五”厦门市国家海洋经济创新发展示范项目(No. 16PZY002SF18)；分子疫苗学与分子诊断学国家重点实验室开放研究项目(No. SKLVD2018KF005)
作者简介：赵凝秋，女，生于1994年，在读硕士研究生，主要研究方向细菌对消毒剂耐受及耐药机制研究，E-mail:***************
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通讯作者，E-mail:**************
文章编号：1001-8689(2021)01-0011-09
抗菌药物等抗菌化合物的过度使用乃至滥用导致的耐药菌泛滥不仅影响人们的生命与健康，还会波及医疗卫生、畜牧兽医、食品与农业等很多领域，使其成为人类目前面临的巨大挑战之一。近年来，临床、农场动物饲养甚至水产养殖中抗菌药物
的大量使用导致许多多重耐药(multidrug resistance, MDR)、广泛耐药(extensively drug resistant, XDR)和泛耐药(pan-drug resistant, PDR)细菌的出现[1-2]，如耐甲氧西林金黄葡萄球菌(methicillin resistant  Staphylococcus Aureus , MRSA)、多重耐药鲍曼不动
综 述
杆菌(MDR Acinetobacter baumannii, MDR-Ab)、产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactama
ses, ESBLs)的大肠埃希菌、广泛耐药肺炎克雷伯菌(XDR Klebsiella pneumoniae, XDR-Kp)和结核分枝杆菌(XDR Mycobacterium tuberculosis, XDR-Tb)等。
耐药细菌广泛存在于人类、动物、食物和环境中，并可以在人和动物之间传播。感染控制不良，卫生条件不足以及食物处理不当等都会加剧细菌耐药性的传播。新抗菌药物应用于临床后几年内就可以检测到细菌耐药性的产生，而且在过去的几十年中，新型抗菌药物的开发异常缓慢[3]。所有这些都为临床上有效预防、细菌感染带来越来越严峻的挑战。各类抗菌化合物的大量使用会促使细菌逐步从单一耐药发展成多重耐药、广泛耐药甚至是泛耐药。近些年，关于细菌对各类抗菌化合物的交叉或共耐药相关报道也日渐增多，了解这种交叉或共耐药的分子机制对抑制、减少多重耐药细菌的产生与蔓延至关重要[4]。本文中的抗菌药物(antibacterial drugs)主要包括天然的或合成的用于临床患者的抗菌药物(如β-类酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类等)。非系统药用抗菌化合物主要包括不能用于口服、输液、注射等系统给药的非药用抗菌化合物(如消毒剂、杀菌剂及仅可用于外敷的抗菌化合物等)。消毒剂(disinfectants)主要包括醇类、酚类、过氧化物类、醛类、双胍类、卤素类和季铵盐类等。抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs)是一类具有广谱抗菌活性的短肽，主要从动植物或人体等中分离[5-6]。本文重点综述了细菌对抗菌药物与消毒剂、抗菌肽和重金属类化合物的交叉与共耐药相关研究和机制，并探讨了活性氧簇(ROS)与交叉或共耐药的潜在联系，以便更好地了解细菌产生耐药的机制，为制定相关控制策略、开发新型抗菌药物或新的手段提供指导，以减少耐药菌的传播及进化。
1    细菌的交叉耐药与共耐药
细菌对各类抗菌化合物之间耐药的关系主要包括交叉耐药(cross-resistance)和共耐药(co-resistance)。交叉耐药：是指不同种类的抗菌化合物可能由于其对细菌具有某些相同的作用靶标而启动共同的作用途径，或共享一个共同的途径获得各自的药物浓度降低或者靶点亲和力降低而赋予细菌的耐药。共耐药：是指当同一可移动遗传元件(MGEs)如质粒、整合子或转座子等携带对不同种类抗菌化合物的耐药基因，且这些遗传元件在细菌间传播而赋予细菌的耐多药表型[7-8]。不同种类的抗菌化合物可能具有共享的耐药机制，如外排泵过表达、细菌细胞膜通透性的改变、抗菌化合物的失活和作用靶标的修饰等[9-12]，而这些相似的耐药机制可能会导致细菌对抗菌药物和其它抗菌化合物之间的交叉或共耐药。
外排泵是交叉耐药常见的机制。细菌中常见的外排泵主要包括5个家族，分别为：多药和毒性化合物外排家族(MATE)、小多重耐药家族(SMR)、主要易化子超家族(MFS)、ATP结合盒家族(ABC)和耐药结节化细胞分化家族(RND)[13-14]。外排泵介导细菌对抗菌药物的耐药主要包括对抗菌药物的天然固有耐药和编码外排泵的基因发生突变而使外排泵过表达产生的获得性耐药[15](文中统称为耐药)，当该外排泵也排出其它种类的抗菌化合物时，容易使细菌对各类抗菌化合物之间产生交叉耐药。这种编码外排泵的基因可以位于染体上也可以由耐药质粒携带。抗菌药物修饰酶也可以赋予细菌交叉耐药，例如乙酰基转移酶本来是氨基糖苷类抗菌药物灭活耐药的一种方式，但Hooper实验室发现一种突变后的乙酰基转移酶[AAC(6')-Ib-cr]能够同时对氨基糖苷类以及一些喹诺酮类抗菌药物进行乙酰化灭活[16]。
当编码一种抗菌化合物外排泵的基因与其它种类抗菌化合物的耐药基因共存于同一个耐药质粒并在细菌间接合转移时易产生共耐药，这种耐药质粒也称为R质粒。R质粒可以包含许多不同种类抗菌化合物的耐药基因，它们被稳定地保存在宿主菌株中，并且能非常有效地转移到邻近的药物敏感细菌中而产生共耐药。当1950年研究者首次在日本发现R质粒时，许多R质粒已经含有氨基糖苷类、四环素类、氯霉素和磺酰胺类抗菌药物的耐药基因，在早期R质粒的序列中，耐药基因多位于转座子中，如四环素耐药基因tetA位于转座子Tn10中、氯霉素乙酰转移酶基因cat位于转座子Tn9中及汞耐药基因位于转座子Tn21中等[17]。另外一种比较重要的共耐药机制是由整合子(integrons)介导的。整合子是一种本身带有整合酶基因及重组位点的耐多药遗传元件，有可移动元件及染体元件两种形式。该元件可以利用其编码的整合酶把多种耐药基因插入到其所携带的重组位点，形成对多种抗菌化合物的共耐药。整合子可以由质粒携带或嵌入转座子中以促进接合转移并赋予细菌的共耐药，常见的是整合子介导的细菌对抗菌药物和季铵盐类消毒剂的共耐药[18]。
2    细菌对抗菌药物与消毒剂的交叉耐药与共耐药
消毒剂广泛应用于医疗保健设备、食品加工、农业，甚至出现在化妆品和医药产品中，其对于预防医疗保健相关感染(healthcare associated infection, HAI)，防止感染性病原体从受细菌污染的表面和医疗设备传播给患者至关重要。消毒剂的大量使用会促使细菌对消毒剂耐药、以及消毒剂与抗菌药物之间的交叉与共耐药的迅速发展[19-20]。
研究者常通过体外诱导实验来探究细菌对抗菌药物与消毒剂的交叉耐药机制，发现抗菌药物与消毒剂可能因为具有某些相同的作用机制，从而导致交叉耐药[21-22]。在含亚抑制浓度苯扎氯铵的培养基中连续培养铜绿假单胞菌会诱导其突变对苯扎氯铵产生耐药，突变菌株也表现出对环丙沙星的耐药(MIC增加256倍)，分析显示突变菌株中的Mex外排系统调节基因nfxB发生突变，进而诱导外排泵MexCD-OprJ过表达使铜绿假单胞菌对环丙沙星与苯扎氯铵产生交叉耐药[23]。nfxB突变后诱导外排泵MexCD-OprJ的过表达也可促进铜绿假单胞菌对环丙沙星与三氯生的交叉耐药[24]。有研究者对介导金黄葡萄球菌耐药的外排泵基因进行流行病学分析，发现这些耐药菌多涉及染体基因编码的MFS家族外排泵NorA和NorB的过表达，且也有研究表明NorA和NorB可以外排喹诺酮类抗菌药物及苯扎氯铵、洗必泰等消毒剂[25-27]。此外，鲍曼不动杆菌中常见的RND家族外排泵AdeABC不仅可以介导对抗菌药物的耐药，还可以介导对氯己定的耐药[28-29]。Srinivasan等[30]在肺炎克雷伯菌中发现SMR家族外排泵KpnEF，且头孢他啶、链霉素、苯扎氯胺和氯己定等均可作为KpnEF的外排底物。这些可以同时外排抗菌药物和消毒剂的外排泵可能会促进潜在交叉耐药的发生。
细菌对季铵盐类和双胍类消毒剂的耐药主要通过携带含耐药基因qac的质粒介导。qac主要编码属于MFS家族(如QacA和QacB)、SMR家族(Smr、QacE，QacEΔ1，QacJ和QacG)等的Qac外排蛋白[31]。研究者分析了150株金黄葡萄球菌临床分离株中季铵盐类消毒剂耐药基因qac的流行情况及其对季铵盐类消毒剂和抗菌药物的敏感性，发现对头孢西丁、环丙沙星和四环素等耐药的分离株中，qac(qacA、qacB
、qacJ、smr和qacG等)普遍存在。这些耐药基因的存在与抗菌药物耐药之间存在关联可能归因于qac与抗菌药物耐药基因位于同一个质粒上共同表达而产生细菌的共耐药[32]。Earls等[33]在MRSA分离株中鉴定出质粒p140355同时带有莫匹罗星耐药基因(ileS2和acqA)和qacA。编码外排泵OqxAB的耐药基因oqxAB常位于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的染体或质粒
上，可介导细菌对喹噁啉类、喹诺酮类和呋喃妥因等药物与苯扎氯铵、三氯生等消毒剂的交叉耐药。同时它也可以与其它抗菌药物耐药基因(bla
CTX-M
，rmtB和aac(6')-Ib等)、毒力基因和重金属耐药基因(pco和sil 操纵子)位于同一个质粒共同传播[34]。目前存在的整合子(主要是1型整合子)常位于质粒上以促进接合转移，且已经发现整合子可以介导几乎对所有抗菌药物以及季铵盐类消毒剂的耐药。1型整合子常携带多
种抗菌药物和季铵盐类消毒剂的耐药基因(bla
NDM-1
、sul1和qacEΔ1等)，可使鲍曼不动杆菌等临床分离株对抗菌药物和消毒剂产生共耐药[18,35-36]。此外，Hossain等[37]从斑马鱼分离得到的气单胞菌分离株中观察到四环素耐药基因、质粒携带的喹诺酮耐
药基因和1型整合子基因盒(qacG-aadA6-qacG和drfA1)的流行，这些耐药基因赋予了气单胞菌对多种抗菌药物和消毒剂的耐药。
3    细菌对抗菌药物与抗菌肽的交叉耐药与共耐药
天蚕素(cecropins)是第一个被发现的动物抗菌肽，于1980年Boman从天蚕蛹的血淋巴中分离得到，到目前为止已有3000多个抗菌肽被分离出来，主要来自于不同的两栖动物、节肢动物和哺乳动物等[38-39]。大多数抗菌肽具有正电荷，能与细菌外膜带负电荷的组分(如脂多糖和磷脂等)相互作用，也会干扰细胞的结构以及生理过程[11,40]。随着抗菌肽的广泛应用，细菌对抗菌肽已经出现适应性变化并进化出多种耐药机制[11,41]。细菌对抗菌肽耐药的现状令人担忧抗菌药物与抗菌肽之间是否会产生交叉耐药或共耐药。
从多种感染综合征的临床患者血液中得到的MRSA分离株对达托霉素产生耐药性后表现出对凝血酶诱导的血小板抗微生物蛋白(TPMPs)和人中性粒细胞防御素-1(HNP-1)的交叉耐药。这种交叉耐药表型所涉及的机制虽然尚未完全阐明，但是可能与细菌外膜流动性的增加和细胞壁的增厚有关[42]。mprF 在MRSA临床分离株对达托霉素和抗菌肽产生交叉耐药机制中起重要作用，其主要通过磷脂酰甘油(PG)的赖氨酰化参与金黄葡萄球菌表面相对正电荷的维持。在对耐达托霉素的MRSA分离株的mprF
中发现两个突变位点(L341S或L826F)，该位置突变后可以促进mprF的转录表达，进而增加细菌表面相
对正电荷，通过电荷排斥机制降低细菌对阳离子达托霉素及抗菌肽分子的亲和力，阻碍阳离子抗菌肽分子向细菌内的转运[43-44]。抗菌药物多黏菌素通过与细菌细胞膜上脂多糖的脂质A相互作用进而增强细菌细胞膜的通透性，这类似于抗菌肽的杀菌作用机制。研究发现，鲍曼不动杆菌临床分离株对多黏菌素、抗菌肽cathelicidinLL-37以及溶菌酶的耐药存在相关性。用多黏菌素对临床鲍曼不动杆菌感染患者进行不仅会诱导鲍曼不动杆菌对多黏菌素的耐药，而且还可以促进其对阳离子抗菌肽的耐药，这可能与pmrB结构域发生非同义突变有关[45]，之前有研究报道pmrB结构域内的点突变可通过对脂质A进行修饰形成带负电荷较少的脂质A进而降低细菌对多黏菌素的亲和力而赋予鲍曼不动杆菌对多黏菌素的耐药[46]。外排泵也可以介导细菌对抗菌肽的耐药，淋病奈瑟菌中的RND 家族外排泵MtrCDE可以选择抗菌肽、抗菌药物和胆汁盐等作为其底物，不仅有助于淋病奈瑟菌抵抗人类嗜中性粒细胞释放的抗菌肽cathelicidin LL-37的杀伤作用，还可能引起抗菌肽与抗菌药物的交叉耐药[47]。Yang等[48]在肺炎链球菌中发现假定的ABC家族外排泵(Spr0693和Spr0694-0695)，并表明该外排泵可能涉及了肺炎链球菌对抗菌肽和抗菌药物的交叉耐药。然而目前国内外关于抗菌药物与抗菌肽的交叉或共耐药相关研究仍十分有限。而且有研究者认为抗菌肽和抗菌药物的组合产生细菌交叉耐药的可能性较低，抗菌肽有望与现有的抗菌药物结合用作佐剂，以控制细菌对抗菌药物的耐药[49]。我们建议对这种做法应持慎重态度。
4    细菌对抗菌药物与重金属类化合物的交叉耐药与共耐药
重金属类化合物不仅天然存在于自然界中，还可以被添加于一些产品中在临床广泛应用，如牙科填充物
中的汞齐[50]、宫内节育器中的铜[51]及重金属纳米材料[52]等。已有研究表明[53-55]水体和土壤环境中重金属的长期存在会诱导细菌对重金属产生耐药，并且发现一些重金属污染的区域含有较高水平的抗菌药物耐药性，重金属与抗菌药物的复合污染可以增强相关耐药基因的传播，而这些会增加细菌对抗菌药物和重金属之间产生交叉耐药或共耐药的潜力。
单核细胞增生李斯特菌L028中的染体基因mdrL与MFS家族的多药外排转运蛋白高度相似，可以排出重金属(如锌、钴和镉等)以及抗菌药物(如红霉素和克林霉素等)[56]，这可能会赋予细菌对重金属和抗菌药物的交叉耐药性。Teixeira等[57]分析了铜绿假单胞菌环境分离株E67对抗菌药物和金属的耐药性，发现与多药外排泵相关的交叉耐药占主导地位。外排泵MexGHI-OpmD的反式运输机制促进了铜绿假单胞菌对金属钒和抗菌药物替卡西林的耐药[58]。此外，铜绿假单胞菌中双组份系统CzcR-CzcS的调节可导致重金属化合物Zn(II)和碳青霉烯类抗菌药物之间的交叉耐药。组氨酸激酶CzcS感应到Zn(II)的刺激后会在其保守的组氨酸残基上自动磷酸化，随后将磷酸基团传递至反应调节剂CzcR受体结构域中保守的天冬氨酸残基。而磷酸化的CzcR会上调重金属外排泵CzcCBA的表达，同时还会抑制膜孔蛋白OprD的表达，进而使铜绿假单胞菌产生对重金属和碳青霉烯类抗菌药物的耐药[59-60]。
一些对从环境、动物或人中得到的的分离株的研究揭示了重金属耐药基因与抗菌药物耐药基因共存于可移动遗传元件(MGEs)的普遍性。细菌内的铜稳态主要由转运蛋白CPx-ATPases介导，该蛋白由位于染体上的Cop操纵子编码[61]。Hasman等[62]从猪的粪便分离出的屎肠球菌中发现位于质粒上且可转移
的铜耐药基因tcrB，其编码属于CPx-ATPase 的假定蛋白。tcrB可以与大环内酯类抗菌药物的耐药基因ermB和肽类抗菌药物耐药基因vanA共存于屎肠球菌中的质粒中[63-65]。随后，Hasman又从MRSA CC398分离株的葡萄球菌染体mec基因盒中鉴定出对镉和锌具有耐药性的基因czrC[66]，且近些年也在其它MRSA分离株中发现锌耐药基因czrC[67-68]。肺炎克雷伯菌临床分离株中存在携带具有多种抗菌药物耐药基因(catA2、strA和dfrA19等)和多个重金属耐药基因簇(merRTCADE和pbrBCAR等)的多重耐药质粒pH11[69]。pSTM6-275，一种肠炎沙门菌接合型IncHI2质粒，可在不断变化的生理条件下赋予抗菌药物和重金属的耐药[70]。此外，在其它临床分离株如非脱羧勒克菌[71]、鲍氏志贺菌[72]中，也报道了同时带有多种抗菌药物与重金属耐药基因的质粒。
5    ROS与细菌交叉或共耐药的潜在联系
活性氧簇(ROS)，主要包括超氧化物、过氧化物和羟基自由基等，大量ROS的积累是抗菌药物导致细菌死亡的共享机制，可引起氨基酸羰基化、脂质
过氧化及DNA损伤等进而导致细菌死亡[73-75]。然而ROS不仅有致死作用，还有保护作用。用亚抑制浓度的白花丹素或百草枯(用于诱导超氧化物的生成)对大肠埃希菌进行预处理后，表现出对喹诺酮类，β-内酰胺类和氨基糖苷类抗菌药物的保护作用，表明超氧化物的适度增加触发了针对致命性应激的保护性途径[76]。ROS的保护作用与细菌对抗菌药物和其它抗菌化合物的交叉与共耐药具有潜在联系。
低浓度的诺氟沙星、氨苄西林和卡那霉素处理后，可以提高大肠埃希菌MG16 55的突变率，与过氧化氢(可诱导羟基自由基的形成)处理后观察到的突变率增加相似，而添加硫脲(羟基自由基清除剂)可将突变率降至对照组的水平。低浓度抗菌药物诱导细菌产生的ROS可以介导DNA损伤，这可能诱导更广泛的基因突变并产生对多种抗菌药物耐药的细菌，这种诱变涉及SOS反应的协同作用[77]。SOS反应是一种多种酶参与的调节机制，主要由LexA阻遏物和RecA蛋白调节。在引起DNA损伤的应激过程中，RecA蛋白被激活成蛋白酶并水解LexA，导致参与SOS反应的基因(recA、umuC、sulA和uvrA等)表达而启动多种修复机制，这些DNA损伤修复机制与正常DNA复制相比更倾向于出现碱基突变，可以诱导细菌发生适应性突变产生耐药。而且SOS反应的诱导也可能会促进抗菌药物耐药基因的水平转移[78-80]。
季铵盐类消毒剂通过刺激细菌产生ROS并改变细菌细胞膜的通透性，这些ROS不仅可以可以提高耐药质粒RP
4
在大肠埃希菌中接合转移的效率，促进质粒介导的抗菌药物耐药基因的水平转移，还可以促进DNA损伤、干扰SOS反应或引起多种药物外排泵基因的突变，从而导致细菌对季铵盐类消毒剂和抗菌药物间产生交叉或共耐药性[81]。细菌暴露于环境相关浓度的三氯生可以明显刺激同一种属内和不同种属间细菌的由质粒编码的多耐药基因的接合转移。暴露于三氯生后细菌应激产生ROS并破坏了细菌细胞膜，同时
导致供体菌中SOS反应调节基因umuC、dinB和dinD 的表达增加，且调节能量代谢相关基因的转录水平也得到提高，而促进了质粒的接合转移[82]。在饮用水消毒过程中，消毒剂与水中有机物反应产生的一系列副产物如溴乙酰胺(BacAm)也可以诱导细菌突变而对多种抗菌药物耐药，在这些突变菌株中存在编码外排泵MexAB-OprM和MexCD-OprJ的基因突变，导致外排泵的过表达进而介导细菌对多种抗菌药物的耐药[83]。大肠埃希菌用纳米氧化锌处理后表现出对环丙沙星和氯霉素耐药突变率的显著增加，纳米氧化锌会促进细菌内ROS的产生，进而触发氧化应激和SOS反应，表现出氧化应激相关基因(soxS、soxR、oxyR和ahpC)和SOS反应调节基因(recX、sbmC、ssb和ada)的表达明显上调，及复制转录翻译相关基因(cysE、gyrA和gyrB等)、膜结构和转运相关基因(rcsC和acrR)的突变，这些突变与多种抗菌药物(如环丙沙星和利福平等)的耐药有关[84]，而且一些转录调节因子如MarA、SoxS、RamA和Rob等可以在受到ROS刺激后上调大肠埃希菌中RND家族外排泵AcrAB-TolC的表达[85]。纳米氧化铝和环境中以亚抑制浓度存在的重金属化合物等可以促进细菌之间的抗菌药物耐药基因水平转移，且与氧化应激、细菌细胞膜通透性变化、SOS反应以及接合转移相关基因的表达有关[86-87]。
此外，抗菌肽也可刺激细菌产生大量ROS。在有氧环境下，抗菌肽CM15刺激大肠埃希菌应激产生与积累ROS来诱导氧化应激[88]。抗菌肽cathelicidins 可以通过对细菌细胞膜的干扰和ROS的诱导而使细菌生长减慢和死亡[89]。然而也有研究表明在有氧及铁离子存在时，用抗菌肽处理后，金黄葡萄球菌中的ROS含量明显上升，并引起细菌对利福平突变率的增加[90]。因此，各类抗菌化合物刺激细菌产生的
ROS会通过一系列反应诱发细菌突变产生耐药(图1)，而这种诱变是非特异性的，不仅会涉及多种基因的突变(如膜相关基因和编码外排泵的基因等)还可以促进耐药基因的水平转移，进而赋予细菌对各类抗菌化合物的交叉与共耐药。
6    总结与展望
综上所述，无论是临床分离株还是环境分离株
图1    ROS与细菌耐药的关系
Fig. 1
Relationship between ROS and bacterial resistance

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