山　东　化　工
  收稿日期：２０２０－０５－０３
作者简介：毕雪源（１９９２—），女，黑龙江齐齐哈尔人，从事小分子荧光探针研究；通信作者：查晓明（１９８０—），江苏常熟人，中国药科大学副研究员，博士生导师，主要从事药物合成及抗肿瘤药物研究。
基于硼酸及硼酸酯的细胞器靶向过氧化氢荧光探针的研究进展
毕雪源 ，查晓明
（中国药科大学工学院，江苏南京　２１１１９８）
摘要：过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）是活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的重要组成部分，是氧代谢的重要产物，与许多生物过程有关。但是，Ｈ２Ｏ２的异常产生与许多疾病密
切相关，例如细胞损伤、炎症疾病和癌症。为了更好地了解Ｈ２Ｏ２在亚细胞水平上的作用，科研工作者已经开发了许多Ｈ２Ｏ２荧光探针，用于在不同细胞器中对Ｈ２Ｏ２进行成像。硼酸盐由于对Ｈ２Ｏ２的高选择性和敏感性而被用作Ｈ２Ｏ２的识别基团。综述中重点介绍基于硼酸盐与线粒体、内质网、溶酶体、高尔基体和细胞核靶向能力的Ｈ２Ｏ２荧光探针的代表性实例。包含其分子结构、细胞器靶向设计策略、荧光行为及其生物学应用。
关键词：过氧化氢；荧光探针；线粒体靶向；内质网靶向；溶酶体靶向；高尔基体靶向；细胞核靶向
中图分类号：Ｒ９１４；Ｏ６５７．３    　文献标识码：Ａ    文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１４－００６４－０６
ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｏｆＯｒｇａｎｅｌｌｅＴａｒｇｅｔａｂｌｅＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＰｒｏｂｅｓ
ＢａｓｅｄｏｎＢｏｒｉｃＡｃｉｄ／ｂｏｒｏｎａｔｅｆｏｒｔｈｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＨｙｄｒｏｇｅｎＰｅｒｏｘｉｄｅ
ＢｉＸｕｅｙｕａｎ ，ＺｈａＸｉａｏｍｉｎｇ
（ＳｃｈｏｏｌｏｆＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１１１９８，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ（Ｈ２Ｏ２
），ａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｍｅｍｂｅｒｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ（ＲＯＳ），ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｒｏｄｕｃｔｏｆｏｘｙｇｅｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍａｎｙｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｂｎｏｒｍａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＨ２Ｏ２
ｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｃｅｌｌｄａｍａｇｅ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｃａｎｃｅｒ．ＴｏｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆＨ２Ｏ２ａｔｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｅｖｅｌｓ，ｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｓｏｆＨ２Ｏ２ｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒｉｍａｇｉｎｇｏｆＨ２Ｏ２ｉ
ｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ．Ｂｏｒｉｃａｃｉｄ／ｂｏｒｏｎａｔｅｉｓｕｓｅｄａｓａｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｇｒｏｕｐｆｏｒＨ２Ｏ２ｄｕｅｔｏｔｈｅｉｒｈｉｇｈｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏＨ２Ｏ２
．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｈｉｇｈｌｉｇｈｔｔｈｅｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｃａｓｅｓｏｆＨ２Ｏ２ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｓｂａｓｅｄｏｎｂｏｒｉｃａｃｉｄ／ｂｏｒｏｎａｔｅｗｉｔｈｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ＥＲ（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ），ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ，Ｇｏｌｇｉａｎｄｎｕｃｌｅｉ－ｔａｒｇｅｔａｂｌｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｔｈｅｒｅｖｉｅｗｃｏｎｔａｉｎｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｏｒｇａｎｅｌｌｅｔａｒｇｅｔｄｅｓｉｇｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｓｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅ；ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｒｏｂｅｓ；ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｔａｒｇｅｔ；ＥＲｔａｒｇｅｔ；ｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔａｒｇｅｔ；ｇｏｌｇｉｔａｒｇｅｔ；ｎｕｃｌｅｉｔａｒｇｅｔ  在含氧代谢过程中，需氧生物产生各种活性氧（ＲＯＳ，
ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ）。活性氧包括超氧化物（Ｏ２·－
）
、臭氧（Ｏ３）、脂质过氧自由基（ＲＯＯ·）、单线态氧（１Ｏ２
）、次溴酸／次溴酸盐（
ＨＯＢｒ／ＢｒＯ－）、次氯酸／次氯酸盐（ＨＯＣｌ／ＣｌＯ－）、一氧化氮（ＮＯ）、羟基自由基（·ＯＨ），过氧亚硝酸盐（ＯＮＯＯ－
）、
过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）等［１－３］
。Ｈ２Ｏ２是最重要的活性氧家族之一，对许多生理和病理过程具有重要的调节作用，包括细胞信号传导，调节细胞增殖，免疫防御机制，细胞凋亡，迁移和分化等过程［４－１２］
。在细胞中，Ｈ２Ｏ２主要是通过激活烟酰胺腺嘌呤二核
苷酸磷酸（
ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ）氧化酶复合物在线粒体中产生的，但也源自内质网（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）和各种氧化酶［１３－１６］
。重要的是，细胞内不同浓度的Ｈ２Ｏ２会极大地影响其生物学功能。通常情况下，
健康细胞中Ｈ２Ｏ２的生理浓度范围为１到１０５ｎＭ［１７］。Ｈ２Ｏ２的过量积累可能对身体有害，从而导致一系列疾病，例如癌症，炎症和细
胞损伤［１８－２０］
。低生理浓度的Ｈ２Ｏ２可以触发细胞凋亡并促进氧化应激。Ｈ２Ｏ２在生物系统中起着不可或缺的作用
［２１］
。因此，有必要开发有效的方法来灵敏地检测各种条件下Ｈ２Ｏ２的
浓度和分布。
最近，已经报道了许多检测Ｈ２Ｏ２的方法，包括荧光标记法、电化学传感器、分光光度法、化学发光法、滴定法、谱法、
光检测法［
２２－２８］
。
其中，荧光标记法具有更多的优点，包括优异的选择性、良好的灵敏度、方便的应用、低成本、实时和可视化的特点。因此，研究人员将注意力集中在开发用于对人类健康和临床前诊断进行Ｈ２Ｏ２成像的荧光探针上。近来，
许多基于芳基硼酸酯或苯基硼酸氧化反应的荧光探针已被设计用来监测活细胞和组织中的Ｈ２Ｏ２，因为它们对Ｈ２Ｏ２的选择性性高于其他ＲＯＳ。早在１９５７年，就在水溶液中研究了Ｈ２Ｏ２对芳基硼酸的传感机制（图１）。亲核的Ｈ２Ｏ２进攻亲电的芳基硼酸酯形成不稳定的中间体，该中间体水解后可定量生成苯酚和硼酸［２９］
。由于Ｈ２Ｏ２的功能在很大程度上取决于亚细胞区室。
考虑到这些需求，设计并合成了一些具有细胞器靶向能力的Ｈ２Ｏ２
荧光探针。
图１　基于芳基硼酸酯官能团的荧光探针对Ｈ２Ｏ２的识别机理
·
４６·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ            ２０２０年第４９卷
　第１４期２　具有细胞器靶向的荧光探针研究进展
  线粒体是重要的细胞器，被认为是活细胞中Ｈ２Ｏ２的主要
来源［３０－３１］
。因此，开发了线粒体靶向的Ｈ２Ｏ２探针，用于Ｈ２Ｏ２
的定量分析。由于线粒体膜的电势通常为－１８０ｍＶ，带有阳离
子的染料可以很容易地穿透线粒体膜，然后在其内部积累［３２］
。
带正电的基团，例如三苯基磷基团（
ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ，ＴＰＰ）（图２），氮正离子和氧 离子（图３）表现出优异的线粒体靶向特征。２００８年，Ｃｈａｎｇ等人以带正电的作为靶向基团，设计了第
一个线粒体定向的Ｈ２Ｏ２荧光探针１
［３３］
。１能够对各种哺乳动物细胞线粒体中Ｈ２Ｏ２的水平变化进行成像，
以及监测到帕金森氏病的氧化应激模型引起的Ｈ２Ｏ２水平升高。
Ｗｏｎｇ等人设计并合成了一种基于咔唑荧光团和ＴＰＰ的新
型双光子（ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏ，ＴＰ）荧光“开启”探针２［３４］
，用于线粒体Ｈ２Ｏ２检测。它不仅表现出在１５分钟内的快速响应和１．９６ｎＭ的低检测限（ｌｉｍｉｔｏｆｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ＬＯＤ），而且还具有比其他ＲＯＳ更高的选择性。共定位实验表明，２在ＨｅＬａ细胞中选择性定位于
线粒体，
Ｐｅａｒｓｏｎ共定位系数为０．９２５。２可以检测深度为１０５ｍｍ的细胞和组织中的Ｈ２Ｏ２
，
具有出的成像能力。图２　基于三苯基磷的线粒体定位Ｈ２Ｏ２探针
  在２０１９年，基于分子内电荷转移（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒｇｅｔｒａｎｓｆｅｒ，ＩＣＴ）的荧光探针３被报道［３５］
，用于检测线粒体Ｈ２Ｏ２
，其荧光强度变化为１２０倍，斯托克斯位移（９３ｎｍ）。细胞实验证明探针３具有极好的线粒体靶向和检测内源性Ｈ２Ｏ２的能
力，还可以监测（ｍ－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ，ＣＣＣＰ）在线粒体定
向凋亡过程中Ｈ２Ｏ２水平的变化。ＴＰＰ的毒性是生物学应用关注的问题，因此，相继开发并应
用了其他具有氮正离子或氧 离子的靶向部分。Ｓ
ｈａｏ和他的同事提出了一种新颖的“打开”荧光探针４［３６］，该探针引入了咔
唑基团作为荧光团，对－频哪醇硼苄基部分作为对Ｈ２Ｏ２的识别位点以及具有氮正离子的季铵化的喹啉单元，既是线粒体靶
向载体，又是水溶性基团。探针４表现出良好的水溶性，
合适的灵敏度（ＬＯＤ＝４０ｎＭ），高选择性和在５分钟内对Ｈ２Ｏ２的快速响应。探针４在细胞成像中具有线粒体靶向，可以成功地监测ＨｅＬａ细胞中外源性和内源性Ｈ２Ｏ２的水平变化。Ｌｉｎ课题组开发了一种新颖的“关闭”荧光探针５［３７］
，该探针具有较大的斯托克斯位移（１７０ｎｍ）。它实现了对Ｈ２Ｏ２的高度选择性检测。探针５显示出优异的线粒体靶向特性，并且可
以在活的ＲＡＷ２６４．７细胞中感知外源性和内源性Ｈ２Ｏ２
。
Ｚｈａｎｇ等人构建了一种新型的线粒体靶向比例型荧光探针６［３８］，该探针由香豆素作为荧光团和硼酸酯部分作为反应位点组成。当加入Ｈ２Ｏ２时，
化合物６的发射比率（Ｉ５３５／Ｉ６４０）表现出良好的线性。化合物６显示出合适的灵敏度（
ＬＯＤ＝１０ｎＭ）
，高选择性。此外，该探针具有良好的线粒体靶向能力，可通过比例荧光成像用于监测ＮＲＫ细胞中的Ｈ２Ｏ２
。２０１８年，Ｓｏｎｇ课题组利用ＩＣＴ和激发态分子内质子转移（Ｅｘｃｉｔｅｄ－ＳｔａｔｅＩｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｔｏｎＴｒａｎｓｆｅｒ，ＥＳＩＰＴ）机制的结
合，设计并合成了一种用于Ｈ２Ｏ２的新型比例荧光探针７
［３９］
。加入Ｈ２Ｏ２后，探针７表现出显著的比例荧光变化（Ｉ５９４ｎｍ／
Ｉ６６６ｎｍ）
，
并且显示出较大的斯托克斯位移变化（１５２ｎｍ）。此外，该探针显示出优异的线粒体靶向特性（
Ｐｅａｒｓｏｎ共定位系数＝０．９４），并且可以检测活ＨｅＬａ细胞中的外源性和内源性Ｈ２Ｏ２
。Ｔａｎｇ等人在２０１８年开发了一种基于ＥＳＩＰＴ机理的线粒体
靶向的近红外（ｎｅａｒ－ｉｎｆｒａｒｅｄ，ＮＩＲ）发射荧光探针８［４０］，用于比例检测Ｈ２Ｏ２
。该探针具有大的斯托克斯位移（３５７ｎｍ），对Ｈ２Ｏ２具有高选择性和敏感性。在没有Ｈ２Ｏ２的情况下，该探针在５３９ｎｍ处显示出弱发射带。加入Ｈ２Ｏ２会导致５３９ｎｍ处的发射消失，而新的发射带以６６９ｎｍ为中心增加。探针８的强度比（Ｆ６６９／Ｆ５３９）与Ｈ２Ｏ２的浓度表现出良好的线性相关性（Ｒ２
＝０．９９４１）。探针８是线粒体靶向的，已应用于活Ａ５４９细胞中
外源性和内源性Ｈ２Ｏ２的成像。在２０２０年，Ｈｕａｎｇ及其同事提出了一种新型的比例荧光探
针９，该探针可选择性检测活细胞中的线粒体Ｈ２Ｏ２
［４１］
。将硼酸芳基酯直接与荧光团通过简单的合成结合，即可构建探针９。
ＩＣＴ机制被芳基硼酸酯与荧光团直接偶联所抑制。在加入
reactive oxygen species (ros)
Ｈ２Ｏ２之前，在３９５ｎｍ激发时，９的发射波长为４９３ｎｍ。然而，在Ｈ２Ｏ２存在下，９在４９３ｎｍ处的荧光发射红移到５６２ｎｍ，从而实现了比率检测。９对Ｈ２Ｏ２
表现出高度的选择性和敏感性
（ＬＯＤ＝０．３３μ
Ｍ），并且可以通过共聚焦显微镜对ＣＨＯ－Ｋ１细胞中的线粒体Ｈ２Ｏ２进行双通道荧光成像。
Ｚｈｏｕ小组构建了一个双光子（ｔｗｏ－ｐｈｏｔｏ，ＴＰ）ＮＩＲ荧光探
针（１０），可通过ＴＰ可视化细胞和组织中的线粒体Ｈ２Ｏ２［４２］
。１０使用苯硼酸作为Ｈ２Ｏ２反应部分，
并使用氧 离子作为线粒体靶向单元。该探针可以高选择性检测Ｈ２Ｏ２，并且在６６５ｎｍ处荧光强度增强１０５倍。１０在ＴＰ激发（８００ｎｍ）下的活细胞线粒体Ｈ２Ｏ２和小鼠肝脏组织（
深度５０～１７０μｍ）进行成像。Ｈ２Ｏ２是最重要的ＲＯＳ之一，在碱性环境中对蛋白质，ＤＮＡ，ＲＮＡ和酶等生物分子具有更强的攻击活性，并导致一系
列疾病。Ｌ
ｉｎ组报告了第一个基于硼酸的比率型ＮＩＲ荧光探针１１，用于在碱性条件下检测Ｈ２Ｏ２和在体内对Ｈ２Ｏ２成像［４３］
。１１在碱性缓冲液中具有比例荧光成像性能（Ｉ７２０ｎｍ／Ｉ６６０ｎｍ）和对Ｈ２Ｏ２的高选择性。细胞实验表明，１１可以成功地成像ＨｅＬａ细胞中的外源Ｈ２Ｏ２，并且可以对ＰＭＡ刺激的巨噬细胞或ＥＧＦ刺激的Ａ４３１细胞中内源性生成的Ｈ２Ｏ２成像。在体内成
像实验中，１１可以对活体动物中的Ｈ２Ｏ２进行成像。
·
５６·毕雪源，等：基于硼酸及硼酸酯的细胞器靶向过氧化氢荧光探针的研究进展
山　东　化　
工
图３　基于氮正离子或氧 离子的线粒体定位Ｈ２Ｏ２探针
  越来越多的证据表明Ｈ２Ｏ２与细胞凋亡密切相关，尤其是在线粒体中。然而，在凋亡过程中，很少探索不同隔室中Ｈ２Ｏ２水平的协同变化，尤其是在两个重要的细胞器：线粒体和内质网（Ｃｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）。为了解决这个问题，Ｔａｎｇ研究小组开发了两种新型的细胞器特异性荧光探针，分别为１２（图３）和１３（图４），可以分别检测线粒体和ＥＲ中的Ｈ２Ｏ２［４４］。１２和１３可以成功地对细胞凋亡过程中线粒体和ＥＲ中的内源性或内源性Ｈ２Ｏ２成像。通过１２和１３的双重成像，线粒体Ｈ２Ｏ２的水平首先持续增加，而线粒体定向凋亡的ＥＲＨ２Ｏ２的水平延迟上升。然而，在ＥＲ导向的细胞凋亡过程中，ＥＲ是Ｈ２Ｏ２过量产生的主要部位，并且在线粒体中发现了Ｈ２Ｏ２水平的延迟升高。Ｌｅｅ课题组开发了另一种ＥＲ靶向的近红外探针１４［４５］
。探针１４（图４）基于苯乙烯基萘二甲酰亚胺硼酸酯作为Ｈ２Ｏ２识
别位点来检测细胞内Ｈ２Ｏ２。加入Ｈ２Ｏ２后，探针１４的荧光强度在５３５处降低，并在６４０ｎｍ处荧光增加。１４与Ｈ２Ｏ２的荧光反应可在１０分钟内完成，溶液中的检测极限为０．３０μＭ。此外，还发现在ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ（一种ＥＲ应激诱导物）的存在时，探针１４优先积累在Ｈｅｌａ细胞的ＥＲ中，表明内质网中的Ｈ２Ｏ２水平
升高。
图４　内质网靶向的Ｈ２Ｏ２探针
  由于过氧化脂质在脑细胞溶酶体中的积累可导致阿尔茨海默氏病，通过与溶酶体亚铁的主要相互作用，过氧化氢的内
源性或外源性异常产生可能导致细胞损伤［
４６］
。因此，有效监测和检测溶酶体中的过氧化氢对生理学和细胞凋亡具有重要意义，因此一系列溶酶体靶向荧光探针被报道（图５）。Ｌｉｎ等人
开发了靶向溶酶体且快速响应（６０ｓ）的Ｈ２Ｏ２荧光探针１
５［４７］
，其荧光增强了８０倍。该探针具有较高的溶酶体共定位系数（０．９６）同时可以对活细胞中外源性和内源性Ｈ２Ｏ２进行成像，并通过ＴＰ显微镜可以观察到深度组织中Ｈ２Ｏ２的水平。
溶酶体是结合在膜上的酸性囊泡（ｐＨ４～６），因此，酸性
ｐＨ可激活的荧光探针可以更好地检测和可视化溶酶体中的
Ｈ２Ｏ２
，而不会受其他可能的荧光信号干扰［４８－５１］
。２０１６年，Ｚｈａｏ等人开发了一种ｐＨ触发的Ｈ２Ｏ２响应的荧光探针１６［５２］
，该探针可以在溶酶体ｐＨ下对细胞内Ｈ２Ｏ２进行响应。荧光探针由硼酸酯部分作为Ｈ２Ｏ２响应基团和螺苯并吡喃荧光团作为ｐＨ可转换位点组成。对于细胞内Ｈ２Ｏ２检测，只能明显地检测到来自溶酶体区室的荧光发射，而其他区域的荧光发射则是不可见的，这是由于探针的特定ｐ
Ｈ触发特性引起的。在２０１７年，Ｚｈａｏ和他的同事还开发了另外一个溶酶体定位和酸性ｐＨ可触发的荧光探针１７，用于检测和可视化溶酶体中的Ｈ２Ｏ２［５３］。该探针由Ｈ２Ｏ２响应基团硼酸酯单元，
ｐＨ值可激活的苯丙氨酸荧光团和溶酶体定位的吗啉基团组成。值得注意的是，该探针无需外部刺激即可对ＨｅＬａ细胞中内源性溶
酶体Ｈ２Ｏ２进行荧光监测，
而来自其他细胞内细胞器的信号干
扰则可以忽略不计。图５　溶酶体靶向的Ｈ２Ｏ２探针
高尔基体的氧化应激与大量ＲＯＳ的产生和高血压的进展显着相关。值得注意的是，Ｈ２Ｏ２
，作为氧化应激的指标，对其进行定量检测对于揭示高尔基氧化应激的机制至关重要。Ｔ
ａｎｇ和他的同事开发了一种ＴＰ荧光探针１８［５４］
（图６），基于靶向高尔基体的新型苯磺酰胺基团在活细胞和肾脏组织中可以对Ｈ２Ｏ２比例成像。值得注意的是，与不存在Ｈ２Ｏ２时相比，存在Ｈ２Ｏ２时Ｆ５６０ｎｍ／Ｆ４７０ｎｍ的比率增加了１
３０倍。１８成功检测到高血·
６６·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ            ２０２０年第４９卷
　第１４期压小鼠肾脏中Ｈ２Ｏ２的水平增加。这项工作为揭示高尔基体氧化应激与高血压之间的关系以及将来高血压的新药物靶
标提供了理想的工具。
图６　高尔基体靶向的Ｈ２Ｏ２探针
细胞核不仅是活细胞中最关键的细胞器，而且还包含绝大
多数的Ｄ
ＮＡ［５５］。异常的ＲＯＳ可以攻击细胞核中的ＤＮＡ，并诱导ＤＮＡ碱基的氧化修饰，这与衰老，阿尔茨海默氏病和癌症有关［
５６－５８］
。因此，ＲＯＳ的核定位探针非常重要（图７）。２０１４年，Ｙｉ等人构建了一种新型的核定位的比率型Ｈ２Ｏ２荧光探针１９，该探针将ＮＰ１连接到核定位信号（ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌ，
ＮＬＳ）肽（ＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰ－ＮＨ２）上［５９］
。ＮＬＳ肽已经被用作有效的核传递载体。探针１９可用作ＨｅＬａ细胞中核Ｈ２Ｏ２的比例检测。
  在２０１９年，Ｙｉｎ及其同事开发了一种新的Ｈ２Ｏ２细胞核可视化探针２０，该探针由Ｈ２Ｏ２荧光传感器（
ＮＰ１）和扩展的ＮＬＳ肽（ｐｅｐ６，ＣＧＧＧＧＧＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰ）组成［６０］。重要的是，由ＮＰ１和ｐｅｐ６组成的探针系统用于对ＨｅｐＧ２细胞中刺激后的细胞核Ｈ２Ｏ２水平进行成像。这种设计策略可能成为开发核定位荧光
探针的未来设计方法。
图７　ＲＯＳ的核定位探针
３　总结与展望
我们总结了线粒体、内质网、溶酶体以及细胞核靶向的基
于硼酸盐识别的Ｈ２Ｏ２荧光探针，
同时讨论了它们的靶向策略、荧光行为及其在生物成像中的应用。总之，基于硼酸盐的Ｈ２Ｏ２
局部检测的探针已经取得了很大的进步。但是，靶向细胞器的
Ｈ２Ｏ２荧光探针也有很大的优化空间：（１）大多数报道的基于硼酸盐的靶向细胞器的Ｈ２Ｏ２荧光探针的发射波长通常分布在可见光区域，进一步开发具有近红外发射的靶向细胞器的Ｈ２Ｏ２荧光探针，这样更有助于生物学研究中的应用。（２）由于探针进入特定细胞器所引起的生理状态变化可能会导致这些探针从细胞器中逸出。因此，能够结合特定细胞结构（包括但不限
于蛋白质、脂质体和ＤＮＡ）的荧光探针的开发将提供准确的定
位和更精细的研究。我们深信，这些Ｈ２Ｏ２荧光探针将成为化
学家、生物学家和医学科学家进行疾病诊断和病理生理机制研
究的强大工具。
参考文献［１］ＬｏｕＺ，ＬｉＰ，ＨａｎＫ，ｅｔａｌ．Ｒｅｄｏｘ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｅｓｉｇｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ［Ｊ］．ＡｃｃｏｕｎｔｓｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，４８（５）：１３５８－１３６８．［２］ＮａｔｈａｎＣ，ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍｂｕｓｓｅｌＡ．Ｂｅｙｏｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ：ａｎｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ＇ｓｇｕｉｄｅｔｏｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３（５）：３４９－３６１．［３］ＤｉｘｏｎＳＪ，ＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｒｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｉｎｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１４，１０（１）：９－１７．［４］ＦｉｎｋｅｌＴ．Ｏｘｉｄａｎｔｓｉｇｎａｌｓａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，２００３，１５（２）：２４７－２５４．
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ｌｉｎｇ
ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ：Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｅｕｓｔｒｅｓｓ
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ｄｒｉｖｅｓｃａｒｄｉａｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ＲｏｌｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃａｒｄｉａｃｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｎｄＭＡＰｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＣｅｌｌ，２００６，１７（９）：３９７８－３９８８．［８］ＵｓｈｉｏｆｕｋａｉＭ．Ｒｅｄｏｘｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ＲｏｌｅｏｆＮＡＤＰＨ
ｏｘｉｄａｓｅ
［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２００６，７１（２）：２２６－２３５．
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ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｆｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ
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ｏｆｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅｐｒｅｓｅｎｔｏｒｒｅｌｅａｓｅｄｉｎｔｅｅｔｈｂｌｅａｃｈｉｎｇｋｉｔｓａｎｄｈａｉｒｃｏｓｍｅｔｉｃｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄ
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ａｂｌｅＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＰｒｏｂｅｆｏｒ
ＩｍａｇｉｎｇＨｙｄｒｏｇｅｎＰｅｒｏｘｉｄｅｉｎｔｈｅＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｏｆＬｉｖｉｎｇＣｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，２００８，１３０（３０）：９６３８－９６３９．［３４］ＺｈａｎｇＫ，ＷｕＷ，ＬｉＹ，ｅｔａｌ．Ｃａｒｂａｚｏｌｅ－ｂａｓｅｄｔｗｏ－ｐｈｏｔｏｎ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｍａｇｉｎｇｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅｉｎｌｉｖｉｎｇｃｅｌｌｓａｎｄｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．ＲＳＣＡｄｖａｎｃｅｓ，２０１６，６（１１６）：１１５２９８－１１５３０２．［３５］ＬｉａｎｇＸ，ＺｈａｎｇＬ，ＸｕＸ，ｅｔａｌ．ＡｎＩＣＴ－ＢａｓｅｄＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ
－ＴａｒｇｅｔｅｄＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＰｒｏｂｅｆｏｒＨｙｄｒｏｇｅｎＰｅｒｏｘｉｄｅｗｉｔｈａＬａｒｇｅＴｕｒｎ－ＯｎＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅＳｉｇｎａｌ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｅｌｅｃｔ，２０１９，４（４）：１３３０－１３３６．［３６］ＸｕＪ，ＺｈａｎｇＹ，ＹｕＨ，ｅｔａｌ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－Ｔａｒｇｅｔｅｄ
ＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＰｒｏｂｅｆｏｒＩｍａｇｉｎｇＨｙｄｒｏｇｅｎＰｅｒｏｘｉｄｅｉｎＬ
ｉｖｉｎｇＣｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，８８（２）：１４５５－１４６１．［３７］ＬｉｕＹ，ＮｉｕＪ，ＮｉｅＪ，ｅｔａｌ．Ａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｗｉｔｈａｌａｒｇｅＳｔｏｋｅｓｓｈｉｆｔｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅｉｎａｑｕｅｏｕｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｉｎｇｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＮｅｗＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，４１（９）：３３２０－３３２５．［３８］ＳｈｅｎＹ，ＺｈａｎｇＸ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｔａｒｇｅｔｅｄ
ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃａｎｄｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｆｏｒｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅｗｉｔｈａｌａｒｇｅｅｍｉｓｓｉｏｎｓｈｉｆｔａｎｄｂｉｏ－ｉｍａｇｉｎｇｉｎｌｉｖｉｎｇｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｅｎｓｏｒｓａｎｄＡｃｔｕａｔｏｒｓＢ－ｃｈｅｍｉｃａｌ，２０１８，２５５：４２－４８．［３９］ＨｅＬ，ＬｉｕＸ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｆｏｒｉｍａｇｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅｗｉｔｈｌｏｎｇ－ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈｅｍｉｓｓｉｏｎａｎｄｌａｒｇｅＳｔｏｋｅｓｓｈｉｆｔ［Ｊ］．
ＳｅｎｓｏｒｓａｎｄＡｃｔｕａｔｏｒｓＢ－ｃｈｅｍｉｃａｌ
，２０１８，２７６：２４７－２５３．［４０］ＴａｎｇＬ，ＴｉａｎＭ，ＣｈｅｎＨ，ｅｔａｌ．ＡｎＥＳＩＰＴ－ｂａｓｅｄ
ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｔａｒｇｅｔｅｄｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃａｎｄＮＩＲ－ｅｍｉｔｔｉｎｇｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｆｏｒｈｙｄｒｏｇｅｎｐｅｒｏｘｉｄｅａｎｄｉｔｓｂｉｏｉｍａｇｉｎｇｉｎｌｉｖｉｎｇｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＤｙｅｓａｎｄＰｉｇｍｅｎｔｓ，２０１７，１５８：４８２－４８９．
［４１］ＷａｎｇＣ，ＷａｎｇＹ，ＷａｎｇＧ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－
ｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｆｏｒｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＨ２Ｏ２ｉｎｌｉｖｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｎａｌｙｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，２０２０，１０９７：２３０－２３７．［４２］ＺｈｏｕＬ，ＤｉｎｇＨ，ＺｈａｏＷ，ｅｔａｌ．Ａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｔａｒｇｅｔａｂｌｅｔｗｏ
－ｐｈｏｔｏｎｅｘｃｉｔｅｄｎｅａｒ－ｉｎｆｒａｒｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｒｏｂｅｆｏｒｉｍａｇｉｎｇ
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８６·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ            ２０２０年第４９卷

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