依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓超早期急性
脑梗死的疗效及对预后的影响
聂亚蒙，张小强△，冯鹏展，丁雅倩
摘要：目的观察依达拉奉右莰醇联合重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA ）静脉溶栓超早期急性脑梗死
（ACI ）的疗效及对预后的影响。方法选取163例超早期ACI 患者，采用投掷法分为联合用药组（依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓）78例和对照组（rt-PA 静脉溶栓）85例。观察2组疗效，前后超氧化物歧化酶（SOD ）、活性氧簇（ROS ）、丙二醛（MDA ）、神经元特异性烯醇化酶（NSE ）、基质金属蛋白酶（MMP ）-9、MMP-12、中枢神经特异性蛋白β（S100β）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）、总胆固醇（TC ）、肌酸激酶（CK ）、肌酸激酶同工酶（CK-MB ）、D-二聚体（D-D ）、C 反应蛋白（CRP ）水平和美国国立卫生院卒中量表（NIHSS ）、改良Rankin 量表（mRS ）、日常生活活动能力（ADL ）评分变化；比较2组病死率和不良反应发生率。结果联合用药组总有效率、SOD 水平和ADL 评分高于对照组，ROS 、MDA 、NSE 、MMP-9、MMP-12、S100β蛋白水平及NIHSS 、mRS 评分低于对照组（P ＜0.05）；2组后3个月内病死率和不良反应发生率比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。结论依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓超早期ACI 可提高患者临床疗效，并有效改善患者预后。
关键词：脑梗死；药物疗法，联合；预后；依达拉奉右莰醇；重组组织型纤溶酶原激活剂中图分类号：R743.33文献标志码：A DOI ：10.11958/20221607
Effects of edaravone dexborneol combined with rt-PA intravenous thrombolysis therapy on
efficacy and prognosis of ultra-early acute cerebral infarction
NIE Yameng,ZHANG Xiaoqiang △,FENG Pengzhan,DING Yaqian
Department of Neurology,Mengcheng NO.1People's Hospital,Bozhou 233500,China
△
Corresponding Author E-mail:Abstract:Objective To observe the efficacy and prognosis of edaravone dexborneol combined with intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA)in the treatment of ultra-early acute cerebral infarction (ACI).Methods A total of 163patients with ultra-early ACI were randomly divided into the combination group (treated with edaravone dexborneol combined with intravenous thrombolysis with rt-PA,n =78)and the control group (treated with intravenous thrombolysis with rt-PA,n =85).Therapeutic effects and changes of superoxide dismutase (SOD),reactive oxygen species (ROS),malondialdehyde (MDA),neuron-specific enolase (NSE),matrix
metalloproteinase-9(MMP-9),matrix metalloproteinase-12(MMP-12),central nervous system-specific protein β(S100β),low density lipoprotein cholesterol (LDL-C),total cholesterol (TC),creatine kinase (CK),creatine kinase isoenzyme (CK-MB),D-dimer (D-D),C-reactive protein (CRP),the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)scores,Modified Rankin Scale (mRS)scores and activity of daily living (ADL)scores were observed before and after treatment in the 2groups.The fatality rate and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results After treatment,the total effective rate,SOD level and ADL score were higher in the combination group than those in the control group.Levels of ROS,MDA,NSE,MMP-9and S100β,NIHSS score and mRS score were lower in the combination group than those in the control group (P ＜0.05).There were no significant differences in fatality rate and incidence of adverse reactions between the two groups (P ＞0.05).Conclusion Edaravone dexborneol combined with intravenous thrombolysis with rt-PA can improve the clinical effect in the treatment of patients with ultra-early ACI,and improve the prognosis.
Key words ：brain infarction;drug therapy,combination;prognosis;edaravone and camphor;recombinant tissue plasminogen activator
作者单位：安徽省蒙城县第一人民医院神经内科（邮编233500）
作者简介：聂亚蒙（1986），女，主治医师，主要从事脑血管病方面研究。E-mail ：△
通信作者E-mail ：急性脑梗死（acute cerebral infarction ，ACI ）致残率和病死率高，好发于中老年人，近年来其发病
率升高并有年轻化趋势，病理机制与动脉粥样硬
化、血栓形成等所致脑供血、供氧不足而造成脑组
临床研究
织坏死有关［1］。研究显示，ACI 后约有65%患者伴有严重神经系统功能损伤，对患者生存质量造成严重影响，早期救治十分重要［2］。早期溶栓是ACI 的有效方案，利于患者脑组织血流灌注的恢复，对改善脑组织损伤有明显作用。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator ，rt-PA ）为临床常用溶栓剂，但其会增加脑出血风险，临床应用有一定局限性［3］。依达拉奉右莰醇属于一种新型神经保护剂，其中右莰醇是一种从传统中药天然冰片中提取的小分子物质，有明显的抗炎和神经保护等功效［4］。邹娜等［5］研究显示在ACI 中，依达拉奉右莰醇有较好的远期疗效和安全性。本研究旨在进一步探究依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓超早期（发病至就诊时间≤4.5h ）ACI 的疗效及预后，为ACI 患者有效救治提供更多参考。
1对象与方法
1.1
研究对象
选取2020年11月—2021年11月蒙城县第一人民医院收治的163例ACI 患者为研究对象。纳入标准：经头颅CT/MRI 检查符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》中有关ACI 诊断标准；年龄≥18岁；有溶栓适应证，发病至就诊时间≤4.5h ；无非缺血性病因，脑CT/MRI 检查示无脑出血；无溶栓禁忌证。排除标准：既往脑出血病史；入组前3个月有脑卒中或严重颅脑外伤、颅脑手术史；近期有活动性内脏出血；凝血功能异常；合并心、肝、肾等重要脏器功能损害；溶栓后曾行桥接者；同时参与其他临床研究；服药依从性不高；研究期间出现药物不良反应而终止实验者；期间死亡。采用随机投掷法分为联合用药组（依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓）78例和对照组（rt-PA 静脉溶栓）85例。2组性别、年龄、体质量指数（BMI ）、发病至就诊时间和脑梗死部位比较差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。本研究通过本院医学伦理委员会批准（伦理批号：LL202010005）。1.2
方法
入组患者均给予他汀类药物，同时对患者水电解质
平衡、血压等进行纠正，溶栓24h 后头颅CT 示无出血，
给予抗血小板聚集和活血化瘀药物。对照组：静脉滴注rt-PA （国药准字SJ20160055，勃林格殷格翰药业有限公司，50mg/支）0.9mg/kg ，最大剂量90mg ，1min 内静脉注射10%阿替普酶，其余持续静脉滴注1h 。联合用药组：依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓，rt-PA 静脉溶栓方法同对照组，溶栓结束后给予依达拉奉右莰醇注射用浓溶液［国药准字H20200007，先声药业有限公司；5mL/支；依达拉奉10mg ，右崁醇2.5mg ］30mg 加入100mL 生理盐水，静脉滴注，2次/d ，持续2周。1.3观察指标1.3.1疗效评估
美国国立卫生院卒中量表（national institute of health stroke scale ，NIHSS ）评估患者神经功能缺损情况，计算疗效
指数［6］
。疗效指数=前后NIHSS 得分差值/前NIHSS 得分×100%。疗效指数90%～100%为痊愈，50%～89%为显效，15%～49%为有效，＜15%为无效。总有效=痊愈+显效+有效。
1.3.2氧化应激指标水平
前1d 及结束后次日早上8：00，抽取2组患者外周静脉血5mL ，3000r/min 离心15min ，分离血清，比法测定血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase ，SOD ）、活性氧（reactive oxygen s
pecies ，ROS ）水平，试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司；化学扩增法测定丙二醛（malondialdehyde ，MDA ）水平，试剂盒购自天津市灏洋生物制品科技有限责任公司。1.3.3神经损伤因子水平
采用双抗体夹心试剂盒（上海研域生物科技有限公司）检测血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase ，NSE ）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase ，MMP ）-9、MMP-12、中枢神经特异性蛋白β（S100β）水平。1.3.4生化指标检测
前后2组患者均进行常规检查，包含低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C ）、总胆固醇（total cholesterol ，TC ）、肌酸激酶（creatine kinase ，CK ）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme ，CK-MB ）、D-二聚体（D-dimer ，D-D ）、C 反应蛋白（C-reactive protein ，CRP ）。1.3.5预后评估
于前和结束后采用NIHSS 评分评估患者神经功能缺损情况，得分0~42分，分数越高表示神经功能缺损越
严重。采用改良Rankin 量表（modified rankin scale ，mRS ）［7］
评估患者病情转归情况，得分0~6分，分数越高表示病情越严重。采用日常生活活动能力（activities of daily living ，ADL ）
评分［8］
评估患者日常生活活动能力，包含10个项目，满分100分，分数越高表示患者生活能力越强。1.3.6病死率及不良反应
结束后通过复诊或电话形式随访。统计2组后3个月内死亡情况及皮肤瘙痒、胃肠不适、血小板减少、发热、皮疹等药物不良反应发生情况。1.4统计学方法
采用SPSS 24.0软件进行数据分析。计数资料用例（%）表示，组间比较行χ2检验。组间疗效分级比较采用Wilcoxon
组别对照组联合用药组
χ2
n 8578
性别/（男/女）51/3449/290.136
脑梗死部位脑叶2117
1.000
基底节3936
侧脑室2321
其他24
Tab.1
Comparison of general data between the two
groups
表12组一般资料比较
均P ＞0.05；数据采用例或x ±s 表示。
组别对照组联合用药组t
年龄/岁61.09±11.5562.69±11.160.897
发病至就诊时间/h
3.21±1.063.09±0.910.800
BMI/（kg/m 2）22.83±1.5522.57±1.421.117
秩和检验。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验，前后比较用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.12组疗效比较
联合用药组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。
2.22组前后氧化应激指标水平变化
后，2组SOD较前升高且联合用药组高于对照组（P＜0.01）；2组ROS、MDA较前降低且联合用药组低于对照组（P＜0.01），见表3。
2.32组前后神经损伤因子指标变化
后，2组NSE、MMP-9、MMP-12、S100β较前降低，联合用药组低于对照组（P＜0.01），见表4。
2.42组前后生化指标变化
后，2组LDL-C、TC、CK、CK-MB、D-D、CRP 较前降低，联合用药组各项指标低于对照组（P＜0.01），见表5。
2.52组前后NIHSS、mRS、ADL评分比较
后，2组NIHSS、mRS评分较前降低，联合用药组低于对照组（P＜0.01），2组ADL评分较前升高，联合用药组高于对照组（P＜0.01），见表6。
2.62组病死率和不良反应比较
后3个月内，2组病死率和不良反应反生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表7。
3讨论
ACI发病机制与脑缺血再灌注损伤、氧自由基损伤、炎性因子损害、血脑屏障功能通透性增加等有关［9
］。研究表明，静脉溶栓是ACI患者的有效方式，可取得良好的临床效果［10］。常用溶栓药物rt-PA已被证实可明显改善ACI患者临床疗效，但其在改善机体氧自由基损伤及炎性因子损害方面的效果并不明显［11］。王倩倩等［12］研究证实，依达拉奉右莰醇ACI的疗效明显，有较高安全性。姜飞等［13］研究显示，相较于单纯尿激酶溶栓，依达拉奉右莰醇联合尿激酶静脉溶栓ACI（发病至就诊时间＜6h）可明显改善患者机体氧化应激反应和脑部血流及颈动脉超声指标。本研究结果显示，治
组别
对照组
联合用药组Z或χ2n
85
78
痊愈
18
23
2.130＊
显效
36
38
有效
13
10
无效
18
7
总有效率/%
67（78.82）
71（91.03）
4.664＊
Tab.2Comparison of curative effect between the two
groups
表22组患者的疗效比较
＊P＜0.05。
组别
对照组
联合用药组t n
85
78
SOD/（U/mL）
前
35.45±3.65
34.23±4.85
1.799
后
52.51±4.57
64.21±6.38
13.347＊＊
t
25.671＊＊
34.045＊＊
Tab.3Changes of oxidative stress indicators before and after treatment in the two groups
表32组前后氧化应激指标水平变化＊＊P＜0.01。（x±s）
组别
对照组
联合用药组t
ROS/（µmol/L）
前
640.17±65.15
632.14±78.61
0.707
后
518.47±53.68
432.72±45.27
10.974＊＊
t
13.364＊＊
18.359＊＊
组别
对照组
联合用药组t
MDA/（µmol/L）
前
4.08±0.97
4.07±1.04
0.029
后
3.31±1.06
1.29±0.78
13.893＊＊
t
4.920＊＊
19.530＊＊
组别
对照组
联合用药组
t
n
85
78
NSE/（µg/L）
前
26.12±2.82
26.80±2.44
1.643
后
12.73±1.07
10.61±1.01
13.047＊＊
t
43.176＊＊
55.973＊＊
组别
对照组
联合用药组
t
MMP-12/（µmol/L）
前
19.88±3.54
20.31±3.37
0.796
后
15.74±1.55
12.54±1.53
13.222＊＊
t
10.345＊＊
19.642＊＊
Tab.4Changes of inflammatory factors before and after
treatment in the two groups
表42组前后炎症因子指标变化（x±s）
＊＊P＜0.01。
组别
对照组
联合用药组
t
MMP-9/（µg/L）
前
217.08±25.86
219.67±21.59
0.691
后
135.64±13.80
107.91±10.94
14.134＊＊
t
25.060＊＊
41.240＊＊
组别
对照组
联合用药组
t
S100β/（µg/L）
前
1.87±0.18
1.92±0.20
1.740
后
1.21±0.12
1.01±0.12
11.012＊＊
t
25.574＊＊
33.451＊＊
疗后联合用药组总有效率较对照组明显升高，提示
依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓可明显提高超早期ACI 患者的临床疗效。Qureshi 等［14］也证实了此点。考虑原因为，依达拉奉右莰醇作为一种脑保护剂，有脂溶性与水溶性，可透过血脑屏障，清除脑部组织的氧自由基，与rt-PA 静脉溶栓联合应用于超早期ACI 患者可发挥良好的协同作用，有效提高患者的临床效果。
ACI 发病后，局部脑组织缺血损伤将引发一系列炎症反应及细胞凋亡反应，机体释放大量氧自由基、促炎因子等，导致脑组织损伤，影响患者预后［15-16］。本研究发现，后联合用药组SOD 高于
对照组，而MDA 、ROS 、NSE 、MMP-9、MMP-12、
S100β蛋白低于对照组，证实联合用药可有效抑制超早期ACI 患者机体氧化应激反应，并发挥明显的脑神经保护作用。与姜飞等［13］报道不同的是，本研究对象为超早期（发病至就诊时间≤4.5h ）ACI 患者，同时本研究还证实依达拉奉右莰醇联合rt-PA 提高超早期ACI 患者疗效的另一机制是抑制炎性细胞损害。依达拉奉作为一种强效羟自由基清除剂及抗氧化剂，被证实可抑制细胞膜脂质过氧化，保护血脑屏障的完整性，利于患者脑神经功能的修复［17-18］。近期报道发现，依达拉奉右莰醇可有效抑制脑缺血再灌注所致的炎症反应，其优势在于可快速高效到达靶组织，血脑屏障穿透率高，可更有效地抑制炎性细胞因子表达，阻止氧自由基与炎性细胞因子的相互作用，从而达到保护脑细胞的作用［19］。
研究表明，依达拉奉右莰醇在脑缺血损伤的多个阶段均发挥明显的脑神经保护作用［20］。动物模型实验证实，右莰醇可抑制炎性因子白细胞介素（IL ）-1β、环加氧酶-2等相关蛋白表达，预防脑组织损伤［21］。本研究亦发现，后联合用药组LDL-C 、TC 、CK 、CK-MB 、D-D 、CRP 、NIHSS 评分、mRS 评分较对照组降低，ADL 评分升高，初步证实两药联合还可有效调节患者血脂水平、减轻心肌损害和降低炎性因子水平，利于患者病情恢复。依达拉奉右莰醇联合rt-PA 静脉溶栓超早期ACI 患者改善预后与其明显降低氧化应激损伤、炎症反应和脑神经保
组别对照组联合用药组t n 8578
LDL-C/（mmol/L ）
前
3.84±0.79
4.07±1.061.511
后2.35±0.591.84±0.505.901＊＊t
13.235＊＊16.819＊＊
TC/（mmol/L ）前4.25±0.544.33±0.470.964
后3.63±0.483.02±0.378.870＊＊
t 7.451＊＊
17.998＊＊CK/（U/L ）前201.70±21.42196.54±20.59
1.565
后
183.77±19.57164.56±18.766.389＊＊
t 5.485＊＊
10.105＊＊组别对照组联合用药组t
CK-MB/（U/L ）前15.78±2.0416.23±1.671.551
后
11.50±1.299.33±0.91
12.507＊＊
t 16.977＊＊32.862＊＊
reactive oxygen species (ros)D-D/（mg/L ）前0.82±0.160.81±0.150.698
后0.61±0.120.42±0.0911.010＊＊
t
10.485＊＊18.187＊＊
CRP/（mg/L ）前10.47±1.4410.43±1.350.178
后6.01±1.044.35±1.0410.163＊＊t 21.548＊＊33.844＊＊
Tab.5
Changes of biochemical indicators before and after treatment in the two groups
表52组前后生化指标变化
（x ±s ）
＊＊
P ＜0.01。
组别对照组联合用药组t
n 8578
NIHSS 前13.08±1.2112.77±1.141.700
后
9.31±1.116.59±0.9616.619＊＊
t 20.397＊＊36.151＊＊
mRS
前3.68±1.313.71±0.870.132
后2.98±0.742.18±0.627.425＊＊t 4.286＊＊
12.791＊＊ADL
前35.89±4.0135.78±3.670.186
后47.69±4.5653.46±5.157.584＊＊t 16.797＊＊25.019＊＊
Tab.6
Comparison of NIHSS scores,mRS scores and ADL scores before and after treatment between the two groups
表62组前后NIHSS 、mRS 、ADL 评分比较
（分，x ±s ）＊＊
P ＜0.01。
Tab.7
Comparison of case fatality rate and adverse
reactions between the two groups 表72组病死率和不良反应比较
均P ＞0.05；表中数据以例或例（%）表示。
组别对照组联合用药组χ2n 8578
病死率3（3.53）0（0.00）1.191
不良反应
皮肤瘙痒
24胃肠不适
35
组别对照组联合用药组χ2
不良反应血小板减少
12
发热11
皮疹31
合计10（11.76）13（16.67）0.806
护作用密不可分。本研究结果显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明依达拉奉右莰醇联合rt-PA静脉溶栓超早期ACI患者安全性较好，考虑原因为通常超早期ACI患者的病死率不会太高，而由于本研究的样本量有限，因而2组的病死率也无明显差异。
综上所述，本研究初步证实依达拉奉右莰醇联合rt-PA静脉溶栓超早期ACI患者临床疗效明确，可抑制机体氧化应激损伤和炎症反应，利于患者脑神经功能的恢复和预后的改善，安全性高，值得临床应用推广，但本研究尚未明确该方案对患者远期预后的影响，后期还需进一步完善研究。
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